膝關(guān)節(jié)周圍骨巨細(xì)胞瘤的外科治療進(jìn)展

虎鑫，文陽，閔理，屠重棋

骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone,GCTB）是一種具有局部侵襲和溶骨特性的交界性原發(fā)骨腫瘤，在西方國家約占全部原發(fā)骨腫瘤的5%[1]，而在亞洲國家則更高，約為20%[2]。常見于20～40歲人群，女性發(fā)病率略高于男性[1]。GCTB 可見于全身骨骼，好發(fā)于長骨骨端，近半數(shù)發(fā)生于膝關(guān)節(jié)周圍[3]?；颊叨嘁蕴弁?、腫脹及患肢難以負(fù)重為主要癥狀。組織學(xué)表現(xiàn)為以增殖的梭形基質(zhì)細(xì)胞為主體，伴有大量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞和單核細(xì)胞。

手術(shù)仍然是膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 最有效的治療方式。如何平衡術(shù)后局部復(fù)發(fā)與保留膝關(guān)節(jié)功能的關(guān)系是臨床醫(yī)師關(guān)注的重難點(diǎn)。一般認(rèn)為病灶內(nèi)刮除雖然有利于保留膝關(guān)節(jié)功能，但復(fù)發(fā)風(fēng)險較高，術(shù)中利用各種輔助滅活手段，可有效降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[4]。廣泛切除雖然明顯降低了術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，但術(shù)后膝關(guān)節(jié)功能差，并發(fā)癥多。根據(jù)術(shù)前臨床評估、病理確診、影像學(xué)檢查，制定合適的手術(shù)方式對患者預(yù)后至關(guān)重要，但目前手術(shù)及瘤腔重建方式的選擇存在較多爭議。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，不斷有新的重建方法出現(xiàn)，全身性藥物雙膦酸鹽及地舒單抗的應(yīng)用也為其治療打開了新的局面。本文就膝關(guān)節(jié)周圍GCTB的外科治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)治療

股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端是GCTB 最常見的發(fā)生部位，初期患者多以膝周局部疼痛、腫脹、難以負(fù)重為主訴就診，10%～15%的患者就診時有外傷或病理性骨折病史[5]。由于GCTB 的侵襲特性，部分患者存在肺轉(zhuǎn)移病灶，除局部影像學(xué)檢查外有必要完善胸部X線或CT檢查[6]。在盡可能保留患者膝關(guān)節(jié)功能的同時，使局部復(fù)發(fā)率降到最低是其基本治療原則。主要的手術(shù)方式包括病灶內(nèi)刮除與廣泛切除。手術(shù)方式常依據(jù)Campanacci分級來選擇，Ⅰ、Ⅱ級患者常選擇病灶內(nèi)刮除術(shù)；Ⅲ級患者多選擇廣泛切除術(shù)[3,7]。另外，根據(jù)楊迪生等[8]報(bào)道，當(dāng)病骨最大破壞橫截面達(dá)到50%～80%或者受累關(guān)節(jié)面的破壞達(dá)到25%～50%時發(fā)生病理性骨折風(fēng)險較高，應(yīng)當(dāng)加用內(nèi)固定。術(shù)后的瘤性骨缺損可借助不同的填充材料或假體修復(fù)，重建方式多樣，近年來取得明顯進(jìn)展。

1.1 病灶內(nèi)刮除術(shù)

病灶內(nèi)刮除術(shù)為最常見的手術(shù)方式，在清除病灶內(nèi)腫瘤組織的同時，可以最大限度地保留患者膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能。但該術(shù)式局部復(fù)發(fā)率較高，一些研究報(bào)道，單純病灶內(nèi)刮除術(shù)的術(shù)后復(fù)發(fā)率為27%～54%[9,10]。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，高速磨鉆可對病灶進(jìn)行擴(kuò)大刮除，并通過如苯酚、液氮、氯化鋅、過氧化氫等物理化學(xué)的輔助手段處理，可將局部復(fù)發(fā)率降低至6%～23%[11,12]。該手術(shù)絕大多數(shù)在直視下進(jìn)行，為避免開窗不夠，甚至需術(shù)中擴(kuò)大切口。Futani等[13]對5 例腓骨近端GCTB 進(jìn)行了微創(chuàng)骨鏡下刮除病灶聯(lián)合氬等離子體凝固滅活，并予以骨水泥填充瘤腔治療，保留腓骨近端的同時加速患者早期康復(fù)，在58個月的平均隨訪期內(nèi)患者神經(jīng)功能良好且未見局部復(fù)發(fā)。但微創(chuàng)技術(shù)的報(bào)道較少，其臨床意義及應(yīng)用前景有待進(jìn)一步觀察。

1.1.1 病灶內(nèi)刮除術(shù)后瘤腔滅活的輔助方式

目前尚未有臨床隨機(jī)對照研究證實(shí)各種輔助手段的有效性[14]，何種輔助手段最為有效未在學(xué)界達(dá)成共識。部分學(xué)者認(rèn)為病灶內(nèi)刮除術(shù)后通過輔助手段滅活瘤腔可以降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，但也有學(xué)者持不同看法。Faur 等[12]報(bào)道了3 例不同部位的GCTB（脛骨近端、橈骨遠(yuǎn)端及骶骨），患者接受病灶內(nèi)刮除聯(lián)合液氮冷凍滅活瘤腔處理，為期2年隨訪中未見復(fù)發(fā)。Gillani 等[15]對40 例接受病灶內(nèi)刮除聯(lián)合高溫灼燒、苯酚滅活瘤腔處理的GCTB 患者進(jìn)行回顧性研究，術(shù)后第24個月時復(fù)發(fā)率為7.5%。Errani等[4]在一項(xiàng)納入349例GCTB患者的單中心隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，對于術(shù)后復(fù)發(fā)率，單純病灶內(nèi)刮除組與病灶內(nèi)刮除聯(lián)合輔助滅活組之間的差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.1.2 病灶內(nèi)刮除術(shù)后骨缺損的傳統(tǒng)重建方式

膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 病灶內(nèi)刮除術(shù)后遺留不同程度的骨缺損，如何對骨缺損進(jìn)行有效重建將直接影響到患者預(yù)后。盡管各種生物性或非生物性填充材料可以作為重建骨缺損的選擇，但刮除術(shù)后骨缺損的重建方案并未達(dá)成共識[15]。主要的重建材料包括：自體骨、異體骨、人工骨、骨水泥等。近年來隨計(jì)算機(jī)科技及增材技術(shù)的發(fā)展，設(shè)計(jì)個性化假體適配瘤性缺損，并利用增材技術(shù)在假體表面生成多孔仿骨小梁結(jié)構(gòu)，通過計(jì)算機(jī)術(shù)前模擬手術(shù)過程，可實(shí)現(xiàn)瘤性骨缺損的精確、生物化重建。諸多學(xué)者報(bào)道了借助3D打印假體對瘤性骨缺損重建的成功病例。

自體骨或異體骨具有較好的生物相容性及與宿主骨融合的潛能，從長遠(yuǎn)來看，一旦植骨后與宿主骨愈合則能達(dá)到永久性重建的效果。但其弊端仍然明顯，包括骨獲取困難、植骨吸收、異體骨排斥反應(yīng)、難以識別復(fù)發(fā)及無法提供有效的力學(xué)支撐等。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)顯示，通過單純松質(zhì)骨對軟骨下骨區(qū)的缺損進(jìn)行填充，其力學(xué)效能僅略高于空腔[16]。此外，通過自體骨或異體骨重建的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，為27%～65%[17]。故臨床上單純使用自體骨或同種異體骨植骨重建的病例較少，常作為其他重建方式的輔助。

單純骨水泥填充于1979 年首次應(yīng)用于四肢GCTB患者，其優(yōu)勢主要有：①具有任意塑形性，能較好填充瘤性骨缺損；②硬化過程中釋放高熱，有一定腫瘤滅活作用；③機(jī)械強(qiáng)度高、易識別復(fù)發(fā)。故成為目前瘤腔填充的首選方案[18,19]。骨水泥的弊端仍然明顯：①釋放高熱可造成軟骨下骨醫(yī)源性損傷[20,21]；②缺乏骨誘導(dǎo)性和傳導(dǎo)性，彈性模量差異易造成宿主骨損傷；③與宿主骨存在間隙，兩者無法生物融合。此外，由于骨水泥無法與宿主骨形成生物愈合，骨水泥硬化邊的形成將骨水泥界面與軟骨下骨界面分割開，從而增加兩者之間的微動，進(jìn)一步增加了軟骨下骨區(qū)的損害[19]。

1.1.3 病灶內(nèi)刮除術(shù)后骨缺損的新型重建方式

隨著對植骨及骨水泥填充的認(rèn)識不斷加深，關(guān)節(jié)軟骨下自體骨植骨聯(lián)合骨水泥填充逐漸成為當(dāng)前治療首選，自體骨植骨為生物重建患者軟骨下骨創(chuàng)造條件，還可阻擋骨水泥對軟骨的熱損傷，骨水泥填充強(qiáng)度高且兼具部分抗腫瘤作用[22]。Teng等[19]對104例接受病灶內(nèi)刮除聯(lián)合骨水泥填充及自體骨植骨術(shù)的膝關(guān)節(jié)周圍GCTB患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)骨水泥填充聯(lián)合自體骨植骨可以降低術(shù)后膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生風(fēng)險，尤其是在股骨遠(yuǎn)端。單純采用骨水泥填充的患者其發(fā)生膝骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險是聯(lián)合植骨的4倍。但上述骨水泥的諸多弊端仍然存在，熱毒效應(yīng)明顯，移植骨與骨水泥界面之間存在間隙，骨水泥重建后如何實(shí)現(xiàn)生物愈合的問題仍未解決。

近年來，為解決這一難題，眾多臨床醫(yī)師對新的重建方法進(jìn)行了探索，主要包括兩方面：①更新重建所需的填充材料，Araki 等[23]采用具有足夠力學(xué)強(qiáng)度且低熱毒性的磷酸鈣骨水泥（calcium phosphate cement,CPC）對19 例膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 患者進(jìn)行了病灶內(nèi)刮除后重建，以CPC 作為傳統(tǒng)骨水泥的替代材料，對其進(jìn)行了瘤性骨缺損的重建，在長期隨訪中（平均隨訪時間131 個月）發(fā)現(xiàn)術(shù)后患肢骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率較低，且臨床療效良好。Sakamoto等[24-26]采用具有多孔結(jié)構(gòu)的β-三磷酸鈣（硬化型及普通型）對8例膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 患者病灶內(nèi)刮除術(shù)后的瘤腔進(jìn)行填充，孔隙率71%～79%且抗壓強(qiáng)度較低的普通型植入關(guān)節(jié)面軟骨下骨區(qū)，而孔隙率65%～70%且抗壓強(qiáng)度更高的硬化型以塊狀在普通型之上進(jìn)行填充支持，術(shù)后觀察到較好的骨整合，臨床療效佳。②設(shè)計(jì)制作3D打印個性化假體重建：本中心設(shè)計(jì)制作3D打印多孔結(jié)構(gòu)金屬支撐假體，將其應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)周圍GCTB的瘤性骨缺損的生物性重建，避免了骨水泥的熱毒損傷及無法與宿主骨及植入骨生物融合的缺陷，取得了較好的臨床療效[27-29]。本研究組對1 例復(fù)發(fā)髕骨GCTB接受病灶切除后3D打印髕骨假體重建的病例進(jìn)行了報(bào)道，通過鏡像健側(cè)髕骨設(shè)計(jì)假體原型，有效恢復(fù)了患肢膝關(guān)節(jié)功能[30]。甘鋒平等[31]對9例膝關(guān)節(jié)周圍GCTB患者進(jìn)行了病灶內(nèi)刮除后3D打印假體聯(lián)合軟骨下植骨手術(shù)，同樣取得了較好的臨床療效。此外，個性化設(shè)計(jì)的假體作為新型重建材料，除了在刮除術(shù)后一期重建中得到應(yīng)用，對于接受病灶內(nèi)刮除聯(lián)合骨水泥填充術(shù)后并發(fā)骨關(guān)節(jié)炎的患者，在其二期手術(shù)重建中也得到了發(fā)展。Conti 等[32]報(bào)道股骨遠(yuǎn)端GCTB 病灶內(nèi)刮除聯(lián)合骨水泥填充接骨板螺釘內(nèi)固定術(shù)后4年出現(xiàn)髕股關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，通過二期手術(shù)取出骨水泥及接骨板螺釘，予以個性化設(shè)計(jì)的圓錐狀金屬鈦假體植入聯(lián)合同種異體骨及骨水泥填補(bǔ)殘腔，重建了髕股關(guān)節(jié)面，避免了傳統(tǒng)膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后2.5 年隨訪中臨床療效較好。Ji 等[33]設(shè)計(jì)制作3D打印假體對GCTB股骨遠(yuǎn)端單髁瘤性缺損進(jìn)行刮除后重建，該假體通過鏡像健側(cè)生成的原理，重建了單髁關(guān)節(jié)面，并將股骨外側(cè)固定接骨板與關(guān)節(jié)面假體設(shè)計(jì)為一體。隨訪結(jié)果顯示3D打印組術(shù)后膝關(guān)節(jié)活動及功能評分顯著優(yōu)于關(guān)節(jié)置換組。

1.2 廣泛切除

當(dāng)GCTB侵襲范圍較廣，達(dá)到Campanacci Ⅲ級，或者刮除術(shù)后出現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)病灶，此時廣泛切除可作為治療方案。但近年來有文獻(xiàn)顯示，病灶內(nèi)刮除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率與廣泛切除術(shù)后并無明顯差異[34]。此外，發(fā)生于腓骨近端、橈骨和尺骨遠(yuǎn)端等部位的GCTB，作為非承重骨，可選擇廣泛切除以達(dá)到術(shù)后較好的局部控制[35]；對于惡性GCTB，廣泛切除也可作為治療選擇[10]。

一般認(rèn)為廣泛切除可以顯著降低局部復(fù)發(fā)，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率為0～16%[7]，然而廣泛切除犧牲了受累的膝關(guān)節(jié)面，術(shù)后需要進(jìn)行重建，常導(dǎo)致較差的術(shù)后功能及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。由于股骨遠(yuǎn)端GCTB 廣泛切除涉及膝關(guān)節(jié)，常用的重建方案包括膝關(guān)節(jié)融合、腫瘤人工關(guān)節(jié)置換、異體半關(guān)節(jié)或異體骨移植術(shù)等[3]，其中以腫瘤人工關(guān)節(jié)置換術(shù)最為常見。不同于刮除術(shù)后的重建，廣泛切除所遺留的瘤性骨缺損范圍更大，軟組織移除更多，所以對重建的要求也更嚴(yán)格，近年來定制化假體也在該術(shù)式中得到了應(yīng)用。Jamshidi 等[36]通過對42 例Campanacci Ⅲ級膝關(guān)節(jié)周圍GCTB患者進(jìn)行刮除術(shù)與切除術(shù)的對比隨訪研究，分析了術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，認(rèn)為滿足適應(yīng)證要求時應(yīng)盡可能選擇刮除術(shù)，刮除術(shù)并非伴有病理性骨折患者的禁忌證，且局部復(fù)發(fā)病例亦可再次行刮除術(shù)治療。Liu 等[37]在對22 例膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 復(fù)發(fā)病例的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過約70 個月的隨訪觀察，即使出現(xiàn)復(fù)發(fā)再次接受刮除術(shù)治療亦與切除術(shù)治療后的局部復(fù)發(fā)情況類似，但刮除術(shù)明顯具有更好的膝關(guān)節(jié)功能。Rigollino 等[38]對9 例CampanacciⅢ期膝關(guān)節(jié)周圍GCTB患者進(jìn)行隨訪研究，其中7例接受了病灶內(nèi)刮除骨水泥填充術(shù)，2例接受了擴(kuò)大切除腫瘤膝關(guān)節(jié)假體重建術(shù)，發(fā)現(xiàn)接受病灶內(nèi)刮除術(shù)的患者中4例在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)，筆者認(rèn)為從腫瘤學(xué)的角度，Campanacci Ⅲ級膝關(guān)節(jié)周圍GCTB 的治療應(yīng)以擴(kuò)大切除聯(lián)合腫瘤假體重建作為主要方式。

目前3D打印及定制化假體在切除術(shù)后重建中也得到了發(fā)展。Luo等[39]對4例患者脛骨近端GCTB擴(kuò)大切除后進(jìn)行了個體化設(shè)計(jì)脛骨段多孔結(jié)構(gòu)3D打印假體植入重建治療，亦觀察到較好臨床療效。Macwan等[40]報(bào)道了1例股骨遠(yuǎn)端GCTB進(jìn)行了擴(kuò)大切除后取自體腓骨干修復(fù)骨缺損及定制長柄髓內(nèi)釘膝關(guān)節(jié)融合治療的病例，通過定制長柄髓內(nèi)釘對在股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端形成固定，以此作為腫瘤膝關(guān)節(jié)置換的替代方案。Ippolito等[41]對3例股骨遠(yuǎn)端原發(fā)性腫瘤（骨肉瘤、軟骨肉瘤及GCTB）進(jìn)行了瘤段切除，利用定制化股骨單髁假體半膝關(guān)節(jié)置換，盡可能的保留了腫瘤非侵犯組織的骨組織及肌腱等結(jié)構(gòu)，避免了腫瘤膝關(guān)節(jié)置換，術(shù)后平均隨訪45 個月，所有患者無復(fù)發(fā)，均獲得較好的功能恢復(fù)。

2 地舒單抗在外科領(lǐng)域的應(yīng)用

地舒單抗（denosumab）是RANKL 的全人源化IgG2單克隆抗體，通過與RANKL結(jié)合可抑制該通路誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化、激活及增殖等病理過程，從而抑制GCTB 的進(jìn)展[42]。地舒單抗被證實(shí)能有效治療GCTB[43]。美國食品及藥物管理局及歐洲藥品管理局分別于2013 年和2014 年批準(zhǔn)該藥物用于成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年發(fā)生GCTB 且有手術(shù)禁忌證時的臨床治療[44]。目前該藥物主要應(yīng)用于發(fā)生在中軸骨（脊柱和骶尾部）手術(shù)難以切除或手術(shù)切除可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥（大出血、神經(jīng)損傷、感染或死亡）及復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、難治性患者中。

地舒單抗在四肢GCTB 治療中的應(yīng)用主要包括兩方面：①當(dāng)腫瘤不可切除時地舒單抗可長期使用，以緩解或消除癥狀，控制病情進(jìn)展。Martin-Broto等[45]在Ⅱ期臨床研究中將271 例無法手術(shù)的GCTB患者分為不可切除組（170 例）與切除后將引起嚴(yán)重并發(fā)癥組（101 例），藥物治療1 周后兩組疼痛緩解率分別為29%和35%，超過半數(shù)患者持續(xù)用藥2～30 個月。該研究中大多數(shù)患者可避免使用鎮(zhèn)痛藥物。Chawla 等[46]開展的大宗Ⅱ期臨床研究報(bào)道276 例不可切除GCTB 患者，其中位用藥時間為44.4 個月，病情進(jìn)展得到了有效控制。Ueda等[47]進(jìn)行多中心Ⅱ期前瞻性研究，地舒單抗平均治療時間為13.1 個月，82%的患者疼痛緩解，病情得到控制。②部分患者可將地舒單抗作為新輔助化療藥物，以達(dá)到腫瘤降期作用，從而獲得刮除或切除手術(shù)的機(jī)會。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，刮除術(shù)前應(yīng)用地舒單抗進(jìn)行新輔助化療將增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)率[48]。這一現(xiàn)象可以解釋為應(yīng)用地舒單抗后瘤腔邊界硬化導(dǎo)致殘留于其中的腫瘤組織難以被刮除。此外，地舒單抗可縮小腫瘤體積，減少腫瘤血供，在部分軟組織受侵部位形成硬化邊緣，從而有利于切除術(shù)的進(jìn)行。

然而長期應(yīng)用地舒單抗可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，包括頜骨壞死及非典型股骨骨折，其發(fā)生率隨用藥時間延長而增加[46]。如何平衡最佳用藥周期與藥物累積毒性之間的關(guān)系是目前臨床所面臨的困境。Chawla 等[46]報(bào)道的大宗Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者接受了長達(dá)13 個月的藥物治療，期間未出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應(yīng)。應(yīng)用地舒單抗治療過程中，除了對患者癥狀緩解、腫瘤進(jìn)展、影像學(xué)變化等療效進(jìn)行動態(tài)評估外，還需要嚴(yán)密關(guān)注患者可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)，此外，由于地舒單抗的成骨硬化特性，術(shù)前用藥時間過長可能增加術(shù)中刮除病灶的難度，目前術(shù)前用藥的最佳時長仍需要進(jìn)一步研究[49]。

3 結(jié)論

對于膝關(guān)節(jié)周圍GCTB，目前手術(shù)治療仍然是主要治療手段。在最大限度保留膝關(guān)節(jié)功能的同時盡可能降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)是外科治療的基本原則和目標(biāo)。根據(jù)術(shù)前臨床、影像及病理評估合理制定手術(shù)方式對患者預(yù)后至關(guān)重要。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步，各種新的治療策略不斷涌現(xiàn)，如軟骨下骨區(qū)植骨聯(lián)合骨水泥填充技術(shù)的應(yīng)用、新型填充材料對傳統(tǒng)骨水泥的替代、設(shè)計(jì)個體化定制假體重建瘤性骨缺損等。術(shù)前應(yīng)用地舒單抗使不可手術(shù)的嚴(yán)重患者達(dá)到手術(shù)要求，擴(kuò)寬了外科治療的范圍。這些新技術(shù)、新理念在更多的病例及更長的隨訪周期中不斷得到驗(yàn)證，從而更為確切地顯示外科治療手段與膝關(guān)節(jié)周圍GCTB的臨床聯(lián)系。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突