脊柱術后急性肺栓塞溶栓治療1例報道及文獻復習

唐時林，丘述興，黃海濱

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）是骨科手術比較常見的并發(fā)癥，包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis,DVT）與肺栓塞（pulmonary embolism,PE），其中急性肺動脈血栓栓塞癥（acute pulmonary thromboembolism,APTE）預見性差、誤診率高，是患者圍手術期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預期死亡的重要原因。目前，廣大學者已經(jīng)對骨科大手術應給予的規(guī)范化VTE預防措施達成了共識，并按照循證醫(yī)學依據(jù)制定了相關指南，即中華醫(yī)學會骨科分會于2009年制定的《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》，并在2016年對指南進行了再版，就骨科大手術術后VTE給出規(guī)范化的預防措施。

尿激酶是目前臨床常用的溶栓藥物，可有效治療PE，但因會導致出血性并發(fā)癥而不能用于近期有嚴重外傷及手術史的患者。本文回顧1例興安界首骨傷醫(yī)院釘棒內(nèi)固定術后APTE患者應用尿激酶搶救成功的診治經(jīng)驗并對有關術后溶栓的文獻進行學習，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 病歷資料

患者，女，59 歲，以“反復腰痛4 年余，加重伴右下肢脹痛10 天”入院，查體：腰椎生理曲度變直，腰部肌肉緊張，觸及脊柱棘突無明顯壓痛，無叩擊痛，右側(cè)臀部放射痛，右臀部、右大腿外側(cè)、小腿外側(cè)及右足跟部皮膚感覺稍遲鈍，腰部自主活動明顯受限；雙下肢肌力正常，肌張力正常，右下肢直腿抬高50°陽性，加強試驗陽性。術前輔助檢查：MRI 示L4/L5 椎間盤膨出并突出，L4/L5 椎小關節(jié)肥大內(nèi)聚及兩側(cè)黃韌帶肥厚伴相應椎管中度狹窄；數(shù)字X線攝影術（digital radiography,DR）示腰椎退變伴L4 椎體輕度失穩(wěn)（圖1）；電解質(zhì)、血糖、血脂、肝腎功能、血常規(guī)、D-二聚體、凝血功能均未見異常；心電圖示竇性心律，T 波改變；心臟超聲檢查示三尖瓣輕度反流；腹部、泌尿系超聲檢查均未見異常；骨密度檢查顯示骨量正常；婦科超聲檢查示子宮萎縮；未進行下肢血管超聲檢查。

圖1 術前腰椎MRI、DR

2016 年3 月21 日在氣管插管全身麻醉下行經(jīng)通道L4/L5椎間盤突出癥后路切開釘棒內(nèi)固定術。手術過程順利，無心悸氣促、呼吸困難等不適。手術時間155 min，出血量約100 ml。術后予絕對臥床、預防感染、抗炎、脫水等對癥治療?？紤]常規(guī)手術，術后并未使用止血與抗凝藥物。術后5 d，3 月26 日復查腰椎DR、CT（圖2）并開始下地活動，每次活動約10 min。

圖2 術后5 d復查CT、DR

3月28日02:45，患者上完廁所后出現(xiàn)暈厥、煩躁、抽搐、冒冷汗等癥狀；03:05患者煩躁，訴腹脹，欲排大便，準備給予灌腸處理時患者出現(xiàn)神志模糊，不能配合灌腸；03:25，患者神志模糊，雙側(cè)瞳孔擴大，雙眼向后仰視，對光反應遲鈍，肢冷、汗多、血氧下降至30%，血壓不能測出，呼之不應，脈搏微弱。查體：血壓為90/66 mmHg；呼吸為30次/分；體溫不升；實驗室檢查提示凝血未見異常，胸部增強CT 提示左肺動脈及右下肺動脈干栓塞，多系血栓。診斷為APTE。初始予心電監(jiān)護、吸氧、測隨機血糖、建立靜脈通道、靜泵多巴胺160 mg+間羥胺80 mg 等處理?；颊卟∏榧又兀D(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房，持續(xù)予以低分子肝素鈉抗凝治療。胸部增強CT提示：①左肺動脈及右下肺動脈干栓塞，多系血栓；②左肺上葉、下葉少許膨脹不全，雙側(cè)胸腔微量積液（圖3）。凝血四項未見異常?；颊叻蝿用}栓塞明確?？紤]到患者腰椎手術后1 周內(nèi)，且手術切口尚未完全愈合，為防止溶栓后術口出血暫未進行溶栓治療。繼續(xù)予低分子肝素鈉抗凝治療。

圖3 3月28日肺部增強CT

3 月29 日全院會診后，考慮患者目前無血流動力學改變，且患者溶栓有相對禁忌證：心肺復蘇后及14 d內(nèi)大手術治療后。目前暫不進行溶栓治療，時間予以延遲，繼續(xù)抗凝治療。復查雙下肢動靜脈血管彩色超聲檢查，未見異常。繼續(xù)注意觀察呼吸、血氧情況，監(jiān)測呼吸、血氣分析、D-二聚體、凝血四項。3月30日查頭部CT未見異常。肺部CT掃描+增強檢查提示肺部動脈栓塞的面積無明顯增大（圖4）。凝血四項未見異常。

圖4 3月31日肺部增強CT

3月31日患者仍有咳嗽，無明顯氣促，咳甚時感胸痛，胸前區(qū)有壓榨感，無心悸、畏寒、發(fā)熱。血壓需小劑量升壓藥物維持，心率波動在45～50次/分。經(jīng)討論決定溶栓。3月31日決定予尿激酶溶栓，3月31日13:00予0.9%氯化鈉10 ml+尿激酶24萬U，10 min泵入。繼續(xù)以0.9%氯化鈉60 ml+尿激酶145 萬U，5 ml/h，12 h內(nèi)泵入。并持續(xù)予以抗凝治療。3 月31 日13:00 至4月2日09:00患者有咳嗽，無明顯氣促，咳嗽時感胸痛，無心悸、畏寒、發(fā)熱。血壓需小劑量升壓藥物維持，心率波動在50次/分左右，指脈氧98%～100%。無牙齦出血、皮下出血等其他出血傾向。無過敏反應、胃腸道反應、頭痛、肌痛、發(fā)熱等。雙下肢活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。4月2日16:00，患者偶有咳嗽，無心悸、氣促、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱等不適。血壓仍需小劑量升壓藥物維持，心率波動在55～63次/分，指脈氧98%～100%。血糖水平波動正常。右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm、4 cm×2 cm 的皮膚青紫。4月3 日16:00 患者訴咳嗽、胸痛癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，無心悸、氣促、惡心嘔吐、畏寒、發(fā)熱等不適。血壓仍需小劑量升壓藥物維持，心率波動在58～67 次/分，指脈氧99%。右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm、4 cm×2 cm的皮膚青紫。無皮膚新出血點。雙下肢活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。4 月3 日肺部增強CT 示左右肺動脈血栓基本溶解（圖5）。頭顱及腰椎術區(qū)部CT未見異常。4月7日查房，患者偶有咳嗽，無咳血、心悸、氣促、胸悶、胸痛等不適。停升壓藥物后，血壓波動在80～95/50～65 mmHg，血壓偶有偏低，血壓偏低時無不適反應。心率50～60 次/分，血糖波動正常。查體：體溫36.6℃，脈搏60次/分，呼吸18次/分，血壓87/52 mmHg，指脈氧97%；神清，精神可；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；胸骨處稍壓痛，心音有力，律齊，未聞及明顯雜音；腹部（-）；雙下肢無脹痛，活動可，皮膚感覺良好，肢端溫暖，末梢血運可。后腰背部術口愈合好，右腰背部、臀部分別可見4 cm×3 cm，4 cm×2 cm的皮膚青紫。無皮膚新出血點。

圖5 4月3日肺部增強CT

經(jīng)綜合治療后患者病情逐漸穩(wěn)定，癥狀及體征消失，痊愈出院。后續(xù)隨訪未見遺留胸悶咳嗽，腰腿痛明顯好轉(zhuǎn)。

凝血功能監(jiān)測數(shù)據(jù)詳見表1。

表1 凝血功能監(jiān)測數(shù)值變化

2 討論

目前國際上對術后VTE 并發(fā)癥的發(fā)生率尚未達成共識，為1.0%～2.2%[1]。脊柱外科手術后DVT 發(fā)生率為0.3%～31.0%，經(jīng)過數(shù)據(jù)匯總后DVT 發(fā)生率達2.1%[2]。接受脊柱外科手術在使用了物理預防或藥物預防的前提下，術后APTE 的發(fā)生率仍可達2.2%[3]。因此，對術后APTE 患者的治療仍然是骨科醫(yī)師必須面對的問題。

本病例血栓來源明確為下肢血栓脫落，但術前凝血未見異常、未進行下肢靜脈超聲檢查，術后臥床期間仍然可以活動下肢。故下肢血栓何時、因何形成無法確定。只能考慮患者自身血管質(zhì)量較差及長期臥床有關。因此，最值得記住的教訓仍然是預防檢查的不到位，術前沒有完善雙下肢靜脈超聲檢查等相關檢查。本病例患者術前常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)有血栓高危因素，相關指標均在正常范圍，根據(jù)醫(yī)保相關要求，為避免過度檢查，未達到相關檢查標準而未進一步檢查，導致此事件發(fā)生，值得廣大術者警惕。此事件后，我院對高危脊柱手術患者術前均進行雙下肢靜脈血栓篩查，以防再次發(fā)生類似情況。

APTE的抗栓治療在目前共識中主要包括抗凝治療、溶栓治療、經(jīng)皮導管介入治療及外科血栓清除術。2019 年中國急性血栓性疾病抗栓治療共識[4]指出：對于臨床確診PE 的患者中，高?；颊咴u估若無禁忌證可行溶栓治療，有溶栓禁忌證可選用經(jīng)皮導管介入治療及外科血栓清除術，中高?；颊弑匾獣r予補救性溶栓治療。2019 版急性肺栓塞診治指南[5]中建議APTE 高?；颊呤走x溶栓治療；對于存在溶栓禁忌或溶栓失敗者，可以行外科肺動脈血栓清除術，也可以行經(jīng)導管近端肺動脈血栓清除術或碎栓術。此外，對于不能手術者，也可行肺動脈球囊擴張術等[6]。

本例患者PE 嚴重指數(shù)（pulmonary embolism severity index,PESI）評分169 分，Ⅴ級高危組；預估的大出血風險為中危，含1 個高危因素（近期手術史），3月28日02:45上完廁所后出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神志改變，有明顯血流動力學改變，溶栓指征明確。但考慮術后僅7 d，存在相對禁忌證，搶救時未進行溶栓治療，經(jīng)搶救后患者神志清楚、呼吸、生命征尚平穩(wěn)，心肺腦復蘇成功。我院全院會診討論后認為患者雖存在溶栓指征，但目前血壓、呼吸尚控制穩(wěn)定，且近期曾進行心肺復蘇，2周有大手術等兩點相對禁忌證，并非溶栓最佳時機，因此暫不予溶栓治療。

依照最新版共識中的要求，該患者當時最合適的辦法是采取外科肺動脈血栓清除術或經(jīng)導管近端肺動脈血栓清除術或碎栓術，但當時我院相關技術并不成熟，且患者拒絕轉(zhuǎn)上級醫(yī)院行外科手術治療，只能考慮溶栓治療。3 月31 日，在外院專家會診意見指導下，考慮患者術后10 d，雖術口未愈合，但術口小，約為5 cm 切口，手術操作均在硬膜外完成，若溶栓出現(xiàn)出血，可二期手術處理，溶栓引起術口出血引起的并發(fā)癥不致命，溶栓時可不考慮手術影響，需警惕的主要是顱內(nèi)出血，若腦出血需緊急停止溶栓，并予脫水、止血處理。其次，若不予溶栓治療，極有可能影響患者日后生活質(zhì)量，遺留勞力性氣促、呼吸困難等癥狀[7]，且有再次栓塞加重可能，危及生命。有研究表明，溶栓治療可能改善患者由于長期持續(xù)性呼吸困難或運動不耐受而惡化的生活質(zhì)量[8]。綜合考慮后認為溶栓獲益高于出血風險，經(jīng)家屬同意后最終決定予尿激酶溶栓治療。

術后并發(fā)PE是否應該溶栓，有學者認為對臨床診斷明確的高危PE 患者，即便存在溶栓禁忌證，也應強調(diào)以降低肺動脈壓和改善右心室功能為急診治療的核心，結(jié)合臨床情況對患者進行綜合評價，選擇以溶栓為首要治療措施的積極治療方案[9]。術后溶栓的臨床案例報道中，有學者通過查閱相關文獻，結(jié)合阿替普酶的藥代動力學特點，提出了小劑量的阿替普酶（20 mg）延時5 h 靜脈滴注的溶栓治療的新方法，在1例支氣管囊腫切除術后伴高危PE 患者的溶栓治療取得了良好療效[10]。亦有臨床報道指出，溶栓治療APTE效果優(yōu)于抗凝治療，且保持較高生活質(zhì)量[11]。肺動脈置管溶栓可有效緩解中危APTE 患者臨床癥狀，臨床療效確切[12]。上述臨床證據(jù)均表明，溶栓治療的獲益高于風險，其中劑量的把控是關鍵。結(jié)合本例患者，24萬U尿激酶10 min泵入并繼續(xù)145萬U尿激酶持續(xù)12 h 內(nèi)泵入的小劑量使用同樣取得了滿意的療效，同樣支持術后患者并發(fā)PE 時小劑量使用尿激酶并不明顯增加出血風險。此外，新的溶栓藥物如重組型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator,rt-PA）包括阿替普酶（二代）、瑞替普酶（三代）和替奈普酶等。相較尿激酶及鏈激酶無選擇特異性，用于溶栓治療存在出血較高的風險，rt-PA 對纖維蛋白有選擇性，因此出血風險更低。最新的第三代溶栓藥物如瑞替普酶、替奈普酶，特異性、半衰期、溶栓效果等較第二代溶栓藥物又有明顯改進和提高，不需要因體重而調(diào)整劑量，此外通過優(yōu)化溶栓方案和劑量，有可能實現(xiàn)溶栓與出血的平衡[13,14]。如導管引導下肺栓塞與急性肺栓塞的溶栓治療全因死亡率似乎低于抗凝治療,且風險較低[15]。2011 年美國心臟協(xié)會發(fā)表關于大面積PE和次大面積PE、髂股DVT、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的處理方法的科學聲明[16]，必要時可行手術取出血栓。但手術風險大，因此，若能保守溶栓治療，可避免較多風險。

此外，術后VTE的發(fā)生受到年齡、手術方法、手術時間、術后D-二聚體水平、術后臥床時間、應用預防性抗凝藥物等多因素影響，有學者認為術前應用預防性抗凝藥物也應引起重視[17]。理論上抗凝啟動時間越早，患者發(fā)生DVT 形成的風險越低，但發(fā)生出血并發(fā)癥的風險也會越高。術后預防上，有研究認為，機械性鍛煉在錐孔鏡術后的深靜脈血栓形成預防治療中已足夠，不需要藥物預防[18]。但是，也有研究者認為對脊柱術后VTE進行危險分層，根據(jù)分層進行個體化預防或許更為安全[19]。

3 總結(jié)

綜上所述，筆者認為術后2 周內(nèi)并發(fā)APTE 并非溶栓治療的絕對禁忌證?；仡櫛纠敖Y(jié)合現(xiàn)有報道，小劑量尿激酶溶栓的收益大于風險。另外，隨著溶栓藥物的更新?lián)Q代，特異性、安全性也不斷提高，在基層醫(yī)院不能開展外科取栓的情況下，溶栓亦可作為治療選擇之一。由于APTE 病例較少，溶栓的具體獲益率仍缺乏大數(shù)據(jù)支撐，有待學者進一步探討。此外，外科手術取栓同樣存在一定風險，且經(jīng)濟壓力亦較溶栓治療大，若能進一步通過增加溶栓藥物特異性等方法降低出血風險，無疑更為安全有效，且值得基層醫(yī)院進一步推廣，挽救患者生命。

【利益沖突】所有作者均聲明不存在利益沖突