β- 腎上腺素能受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用

馮丁丁，秦愛(ài)萍，吉 磊

（1.江蘇衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院藥學(xué)院；2.江蘇衛(wèi)生健康職業(yè)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 211800）

腫瘤是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物，包括良性腫瘤與惡性腫瘤兩大類，前者生長(zhǎng)緩慢，與周圍組織界限清楚，不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)人體健康危害不大；而后者生長(zhǎng)迅速，可轉(zhuǎn)移到身體其他部位，還會(huì)產(chǎn)生有害物質(zhì)，破壞正常器官結(jié)構(gòu)，使機(jī)體功能失調(diào)，威脅生命安全。蔡訓(xùn)升等[1]研究表明，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存率相比以往有了很大的提高，但有部分腫瘤患者仍會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，其中心理因素是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要原因，腫瘤患者更容易產(chǎn)生不良情緒，進(jìn)而會(huì)使兒茶酚胺激素分泌紊亂，影響患者預(yù)后。張飄等[2]研究表明，兒茶酚胺類激素通過(guò)對(duì)細(xì)胞代謝的關(guān)鍵因子（p53基因、沉默信息調(diào)節(jié)因子1等）進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，結(jié)果表明，規(guī)范化使用β- 腎上腺素能受體阻滯劑可顯著降低腫瘤患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，也可有效減少腫瘤患者不良事件的發(fā)生。相關(guān)研究表明，通過(guò)對(duì)β- 腎上腺素能受體表達(dá)進(jìn)行阻斷，可使腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移情況減少，提高無(wú)復(fù)發(fā)生存率，改善腫瘤患者預(yù)后，則進(jìn)一步提示β- 腎上腺素能受體與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]?，F(xiàn)就β- 腎上腺素能受體在腫瘤發(fā)生中的作用進(jìn)行綜述，旨在為臨床提供相關(guān)理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 β- 腎上腺素能受體及其在腫瘤細(xì)胞中的作用

β- 腎上腺素能受體基因位于染色體5的長(zhǎng)臂上，編碼約1 200個(gè)堿基對(duì)，其可分為β1、β2、β33個(gè)亞型，具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的內(nèi)含子基因產(chǎn)物，且是G蛋白偶聯(lián)受體超家族成員，主要分布在交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的心肌細(xì)胞（β1、β3受體，激動(dòng)后可對(duì)心肌產(chǎn)生正性作用，導(dǎo)致心肌興奮產(chǎn)生一系列反應(yīng)）、血管和支氣管平滑肌細(xì)胞（β2受體，該受體激動(dòng)后可引起平滑肌舒張）膜上[4]。β- 腎上腺素能受體分布在多個(gè)區(qū)域（肝、腎、肺、腦、腎上腺、乳腺、淋巴組織及血管系統(tǒng)等）腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的部位，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也可調(diào)節(jié)多種類型腫瘤相關(guān)細(xì)胞的生物活性，特別是淋巴細(xì)胞和免疫細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、周細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等。β- 腎上腺素能受體被兒茶酚胺激活，介導(dǎo)下游生物效應(yīng)。在應(yīng)激反應(yīng)中，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）產(chǎn)生興奮，從局部交感神經(jīng)纖維中釋放腎上腺素（AD）和去甲腎上腺素（NE），并通過(guò)血液循環(huán)將上述激素輸送到腫瘤微環(huán)境中；同時(shí)AD與NE兩種兒茶酚胺類物質(zhì)主要通過(guò)與β- 腎上腺素能受體的結(jié)合，激活G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶，從而將三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)3'-5'腺苷酸單磷酸。

2 腫瘤中β- 腎上腺素能受體的表達(dá)

β- 腎上腺素能受體在正常的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中均有表達(dá)，β- 腎上腺素能受體在人腫瘤細(xì)胞系VHB-1、T47-D、MDA-MB-231、MCF-7中表達(dá)明顯高于正常細(xì)胞，而在惡性腫瘤程度最高的三陰性腫瘤細(xì)胞系MDA-MB-231中表達(dá)最高；同時(shí)β- 腎上腺素能受體在其他腫瘤細(xì)胞中也均有表達(dá)，而有研究對(duì)腫瘤患者的腫瘤組織和正常組織的免疫組化分析表明，β- 腎上腺素能受體在腫瘤中顯著過(guò)表達(dá)[5]。免疫組化染色顯示，腫瘤組織中β- 腎上腺素能受體分布廣泛，腫瘤基質(zhì)中β- 腎上腺素能受體密度明顯升高。宗曼曼等[6]研究表明，腫瘤細(xì)胞中β- 腎上腺素能受體的高表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良有關(guān)。腫瘤微環(huán)境主要由間充質(zhì)來(lái)源細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）、炎癥/免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，以及各種細(xì)胞因子和趨化因子構(gòu)成，可以分成以免疫細(xì)胞為主的免疫微環(huán)境和成纖維細(xì)胞為主的非免疫微環(huán)境的復(fù)雜綜合系統(tǒng)。兒茶酚胺不僅可以直接作用于腫瘤細(xì)胞上的β- 腎上腺素能受體，還可通過(guò)β- 腎上腺素能受體引起血小板聚集，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞MCF-7對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附增加[7]。

3 β- 腎上腺素能受體對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響及機(jī)制

高海嬌等[8]研究表明，腫瘤的發(fā)病原因主要分為內(nèi)源性和外源性兩大類，內(nèi)源性主要是基因遺傳和機(jī)體免疫，外源性則主要包括化學(xué)（化學(xué)致癌物質(zhì)）、物理、生物（長(zhǎng)時(shí)間暴露于雌激素環(huán)境中）、社會(huì)因素（無(wú)意識(shí)地暴露在日常的社會(huì)/心理壓力源中），這些因素都會(huì)增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。β- 腎上腺素能受體信號(hào)通路可誘導(dǎo)DNA損傷，尤其是β2腎上腺素能受體（β2-AR）信號(hào)通路，主要通過(guò)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移等途徑增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從多個(gè)方面影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

3.1 β- 腎上腺素能受體誘導(dǎo)DNA損傷 宋莉等[9]研究表明，通常被認(rèn)為導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生的一個(gè)重要因素是各種誘導(dǎo)劑對(duì)DNA的破壞，慢性應(yīng)激可誘發(fā)DNA損傷、加速衰老、腫瘤發(fā)生和精神疾病等，但慢性應(yīng)激引起DNA損傷的機(jī)制尚不清楚。在腫瘤動(dòng)物模型中，兒茶酚胺通過(guò)對(duì)β2-AR激活，使激動(dòng)型G蛋白- 蛋白激酶A（Gs-PKA）和β抑制蛋白（β- Arrestin）受到刺激，進(jìn)而使DNA產(chǎn)生損傷，隨后再對(duì)抑癌基因p53的表達(dá)進(jìn)行抑制，使DNA損傷加重。YAMAZAKI等[10]發(fā)現(xiàn)，異常激活的β- 腎上腺素能受體不僅能直接引起DNA損傷，導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定，還能夠通過(guò)與生長(zhǎng)激素釋放肽（ghrelin）的相互作用，提高γ- 分泌酶活性，加快淀粉樣蛋白斑塊的形成，促進(jìn)疾病的發(fā)生。

3.2 β- 腎上腺素能受體與腫瘤血管的關(guān)系 李楊等[11]研究表明，新生血管在腫瘤快速生長(zhǎng)中意義重大，其不僅能為腫瘤提供所需要的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，對(duì)腫瘤代謝產(chǎn)物進(jìn)行排除，而且是腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要途徑，阻斷腫瘤新生血管形成可阻止腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。兒茶酚胺通過(guò)增強(qiáng)對(duì)乳腺癌細(xì)胞Jagged-1的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞相鄰的血管內(nèi)皮細(xì)胞中Notch信號(hào)通路得以激活，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成。此外，張咪等[12]研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，NE對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的Notch通路進(jìn)行激活，使Notch配體鋸齒蛋白1（Jagged1）在腫瘤細(xì)胞中的信使RNA（mRNA）和蛋白表達(dá)水平得到顯著上調(diào)。王敏等[13]研究表明，兒茶酚胺不僅能夠誘導(dǎo)腫癌細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），并通過(guò)VEGF/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）通路調(diào)控腫瘤血管形成，還可在非缺氧條件下對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）表達(dá)進(jìn)行誘導(dǎo)，提示兒茶酚胺刺激可能通過(guò)對(duì)缺氧效應(yīng)的模擬，使VEGF的表達(dá)得以上調(diào)，對(duì)腫瘤新生血管形成進(jìn)行誘導(dǎo)。

3.3 β- 腎上腺素能受體在轉(zhuǎn)移前微環(huán)境中的作用 王吉菊等[14]研究表明，轉(zhuǎn)移前微環(huán)境是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的另一個(gè)重要因素，當(dāng)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)到一定直徑時(shí)，微環(huán)境中細(xì)胞、細(xì)胞因子相互接觸、相互作用，通過(guò)對(duì)血管生成途徑進(jìn)行誘導(dǎo)，不斷對(duì)新的營(yíng)養(yǎng)代謝網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行構(gòu)建，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)。β- 腎上腺素能受體通過(guò)PI3K信號(hào)通路調(diào)控單核細(xì)胞增殖，上調(diào)肺單核/巨噬細(xì)胞表面趨化因子配體2（CCL2）和細(xì)胞表面趨化因子受體2（CCR2）的表達(dá)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)大量積聚，從而使腫瘤模型小鼠中肺轉(zhuǎn)移和循環(huán)腫瘤細(xì)胞定植顯著增加。陳堅(jiān)等[15]研究表明，慢性應(yīng)激可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)端組織的轉(zhuǎn)移，但對(duì)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)影響不大。

3.4 β- 腎上腺素能受體對(duì)腫瘤免疫的影響 腫瘤抗原能夠?qū)C(jī)體T淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答進(jìn)行誘導(dǎo)，但腫瘤細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）可與T細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）結(jié)合，降低抗腫瘤免疫應(yīng)答。KOKOLUS等[16]研究中指出，正常生理狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原主要依靠巨噬細(xì)胞的吞噬作用及細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CLT）分泌細(xì)胞因子、自然殺傷（NK）的細(xì)胞毒性，并根據(jù)上述情況實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行消除。慢性應(yīng)激通過(guò)刺激下丘腦-?垂體-?腎上腺（HPA）軸和SNS的長(zhǎng)期激活，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間暴露在高水平的應(yīng)激相關(guān)激素刺激中，對(duì)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的相關(guān)免疫功能進(jìn)行抑制，而在一定的范圍內(nèi)免疫細(xì)胞可以維持促腫瘤炎癥和抗腫瘤免疫的穩(wěn)態(tài)，而慢性應(yīng)激通過(guò)長(zhǎng)期持續(xù)的炎癥反應(yīng)打破了這種穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腫瘤發(fā)展過(guò)程中的各個(gè)環(huán)節(jié)。

3.5 β- 腎上腺素能受體在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與代謝中的作用 呂向鵬等[17]研究表明，大量的營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)是腫瘤生長(zhǎng)和增殖的必要條件，因此當(dāng)大量的葡萄糖攝入到腫瘤細(xì)胞中時(shí)，代謝呈增強(qiáng)趨勢(shì)；在非肥胖糖尿病/嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠中，應(yīng)激誘導(dǎo)的β2-AR激活通過(guò)對(duì)腫瘤糖酵解過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)，使乳酸脫氫酶A的表達(dá)上調(diào)，主要通過(guò)USP28/MYC/SLug通路達(dá)到增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性，最終使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖速度加快。楊國(guó)清等[18]研究表明，異丙腎上腺素（ISO）激活的β2-AR通過(guò)轉(zhuǎn)錄后，調(diào)控影響己糖激酶2（HK2）在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝。在小鼠乳腺癌4T1腫瘤中，普萘洛爾（Prop）抑制葡萄糖代謝和葡萄糖攝?。淮送?，有研究發(fā)現(xiàn)，Prop不僅能夠通過(guò)對(duì)多種細(xì)胞周期素的表達(dá)進(jìn)行減少，使腫瘤抑制基因p53蛋白的表達(dá)得以增強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，使晚期腫瘤患者的腫瘤組織生長(zhǎng)得到抑制，還可通過(guò)對(duì)β- 腎上腺素能受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行抑制，使腫瘤細(xì)胞Ki-67增殖指數(shù)得以降低，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行抑制[19]。4- 甲基亞硝氨基-3- 吡啶-1- 丁酮（NNK）是一種存在于煙草煙氣與煙草制品中的強(qiáng)致癌物，其致癌機(jī)理是通過(guò)細(xì)胞色素P450酶的代謝活化生成活潑親電試劑，導(dǎo)致DNA損傷；同時(shí)腎上腺素能受體中G蛋白的β和γ亞基可抑制促性腺激素釋放激素受體的激活，促性腺激素釋放激素受體可通過(guò)有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK） / 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）激酶通路滅活抑制型G 蛋白（Gi） / O型G蛋白（Go），從而抑制卵巢癌細(xì)胞的惡性增殖。腎上腺素能受體具有重要的抑瘤機(jī)制，影響抑癌基因和凋亡相關(guān)分子的表達(dá)，例如β2-AR的激活可上調(diào)miRNA-132和miRNA-212的表達(dá)，而miRNA-132和miRNA-212不僅可以下調(diào)抑癌基因Rb基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白水平下降，還上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F，這兩種作用最終促進(jìn)細(xì)胞周期內(nèi)G1/S過(guò)渡的完成，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生發(fā)展[20]。

3.6 β- 腎上腺素能受體在腫瘤的侵襲與遷移中的作用 腫瘤主要通過(guò)向周圍浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，突破屏障，蔓延到正常組織，除了會(huì)累及周圍的臟器，也會(huì)侵犯周圍的血管、淋巴管，甚至直接突破漿膜層，為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件。因此，腫瘤侵犯周圍臟器，既是區(qū)域性轉(zhuǎn)移的表現(xiàn)，也為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了便利，常常是血道轉(zhuǎn)移（常見(jiàn)于晚期癌癥、以及生長(zhǎng)速度快、惡性程度高的腫瘤）、淋巴道轉(zhuǎn)移（多見(jiàn)于上皮來(lái)源的腫瘤）、種植性轉(zhuǎn)移（腹腔內(nèi)的腫瘤）的前奏。假足附近細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的水解，以基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）為主的基質(zhì)金屬蛋白酶在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞正向遷移中發(fā)揮了主要作用，可降解ECM并維持其動(dòng)態(tài)平衡。毛竹君等[21]研究表明，miRNA通過(guò)調(diào)控原癌基因或抑癌基因，參與胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程，也可調(diào)控上皮-?間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的生物學(xué)過(guò)程，EMT作為胃癌侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟，部分轉(zhuǎn)錄因子主要通過(guò)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路和細(xì)胞因子參與EMT過(guò)程，且EMT不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用，還能參與正常胚胎發(fā)育過(guò)程中器官和組織的生成，而微小RNA（miRNA）可通過(guò)多個(gè)信號(hào)通路參與EMT的調(diào)控。NE通過(guò)對(duì)活性氧（ROS）的產(chǎn)生進(jìn)行誘導(dǎo)，促進(jìn)血紅素加氧酶-1、MMP-2和MMP-9基因的表達(dá)，增強(qiáng)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的侵襲性。慢性應(yīng)激通過(guò)炎癥細(xì)胞的β- 腎上腺素能受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞環(huán)氧化酶2（COX-2） / 前列腺素E2（PEG2）炎癥通路，增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)與原發(fā)腫瘤內(nèi)淋巴管密度，并誘導(dǎo)原發(fā)腫瘤內(nèi)淋巴管生成，增加淋巴流動(dòng)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞通過(guò)淋巴管遷移和擴(kuò)散的能力。

3.7 β- 腎上腺素能受體對(duì)抗腫瘤藥物耐藥性的作用 化療藥物往往在腫瘤治療的初期具有良好的療效，但獲得性耐藥使藥物療效明顯下降，這是臨床腫瘤治療的一大難題。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）作為表皮生長(zhǎng)因子激酶受體（EGFR）家族中的一員，具有優(yōu)先形成異二聚體的能力，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)下游信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)變，使正常細(xì)胞發(fā)生癌變。著重于抑制過(guò)度激活的HER2表達(dá)或是減少HER2同源或異二聚體的產(chǎn)生是治療HER2過(guò)表達(dá)類型腫瘤的主要思路。1998年被FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)人源化的抗HER2曲妥珠單抗單克隆抗體，抗體結(jié)合于HER2的胞外區(qū)域，對(duì)胞內(nèi)區(qū)域的酪氨酸激活活化進(jìn)行阻止，抑制腫瘤細(xì)胞的存活和增殖，是其治療腫瘤的機(jī)制。但目前曲妥珠單抗在臨床上應(yīng)用帶來(lái)的心功能不全、消化不良、胃腸脹氣等不良反應(yīng)及嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象使其在HER2陽(yáng)性腫瘤患者大規(guī)模推廣使用中帶來(lái)了一定阻礙[22]。賀燁等[23]研究表明，在HER2陽(yáng)性患者中曲妥珠單抗與β2-AR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，且兒茶酚胺對(duì)抗曲妥珠單抗抗腫瘤細(xì)胞增殖具有拮抗作用，并對(duì)曲妥珠單抗獲得性耐藥的分子機(jī)制進(jìn)行深入探討發(fā)現(xiàn)，作用于β2-AR的兒茶酚胺可對(duì)HER2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（STAT3）進(jìn)行激活，使Mir-21和mec1的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而通過(guò)PI3K/Akt/mTOR通路對(duì)曲妥珠單抗耐藥進(jìn)行誘導(dǎo)。Prop作為β受體阻滯劑，其不僅恢復(fù)了耐藥細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的敏感性，還增強(qiáng)了曲妥珠單抗的抗腫瘤活性。

3.8 β- 腎上腺素能受體其他作用機(jī)制 β- 腎上腺素能受體可以調(diào)節(jié)細(xì)胞與抗原的相互作用。在前列腺癌研究中，α1-AR阻滯劑已被發(fā)現(xiàn)可以通過(guò)降低前列腺特異性抗原水平來(lái)改善前列腺癌患者的臨床癥狀[24]；在肝癌研究中，β2-AR可調(diào)節(jié)Kupffer細(xì)胞與癌胚抗原的相互作用，使腫瘤細(xì)胞釋放更多的白細(xì)胞介素-2（IL-2）和白細(xì)胞介素-10（IL-10），從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。β- 腎上腺素能受體也被發(fā)現(xiàn)與腫瘤的惡病質(zhì)有關(guān)，鋅-α2- 糖蛋白是一種脂質(zhì)動(dòng)員因子，主要通過(guò)阻斷β3腎上腺素能受體，增加癌癥惡病質(zhì)患者的脂肪動(dòng)員和利用，抑制鋅-α2- 糖蛋白的作用。此外，α1-AR表達(dá)降低會(huì)影響甲狀腺素的作用，導(dǎo)致惡病質(zhì)的低血糖癥狀，β- AR上調(diào)miRNA-21，使其下調(diào)SPRY2的表達(dá)，從而增加結(jié)腸癌細(xì)胞突起的產(chǎn)生，促進(jìn)其侵襲和擴(kuò)散[25]。

4 β- 腎上腺素能受體對(duì)腫瘤患者預(yù)后的影響

王佑陵等[26]研究表明，使用β- 腎上腺素能受體阻滯劑能對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)行抑制，使惡性腫瘤患者的生存率得以提高，患者的預(yù)后得以改善。β- 腎上腺素能受體阻滯劑被廣泛用于心血管疾病的治療，李星輝等[27]研究表明，β- 腎上腺素能受體阻滯劑（拉博洛爾、美托洛爾、比索洛爾、阿替洛爾等）在輔助治療腫瘤高血壓患者中已取得了良好的效果。蔡文娟等[28]研究表明，經(jīng)β- 腎上腺素能受體抑制劑治療腫瘤患者，其復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，提示β- 腎上腺素能受體可能與改善腫瘤患者預(yù)后有關(guān)，但多數(shù)研究規(guī)模較小，隨訪時(shí)間較短，因此還需要更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步探討β- 腎上腺素能受體與腫瘤預(yù)后的關(guān)系。

5 小結(jié)與展望

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)激素水平密切相關(guān)，β- 腎上腺素能受體的激活不僅在腫瘤的代謝生長(zhǎng)、血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移和免疫抑制方面起著重要的作用，同時(shí)也會(huì)對(duì)抗腫瘤藥物的治療效果進(jìn)行損害，不利于腫瘤患者的預(yù)后恢復(fù)。雖然近年來(lái)腫瘤的治療水平有了很大的進(jìn)步，但患者仍然面臨著復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。目前腫瘤新的治療靶點(diǎn)正在研究中，且藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵問(wèn)題是單靶點(diǎn)治療引起的耐藥性和腫瘤的異質(zhì)性。非選擇性β- 腎上腺素能受體中Prop具有良好的耐受性和安全性，目前正在進(jìn)行治療嬰兒血管瘤的二期臨床試驗(yàn)，以測(cè)試其在腫瘤治療中的有效性。但關(guān)于β- 腎上腺素能受體是否可以作為腫瘤的輔助治療還需要進(jìn)一步的探索和研究。