• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    從特發(fā)性炎性肌病分類到治療的思考

    2022-11-22 16:13:53進(jìn)
    內(nèi)科理論與實(shí)踐 2022年3期
    關(guān)鍵詞:肌炎難治性單抗

    林 進(jìn)

    (浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,浙江 杭州 310003)

    特發(fā)性炎性肌病 (idiopathic inflammatory myopathy,IIM)簡稱肌炎,是一組以肌痛、肌無力,血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高為主要表現(xiàn),可伴有發(fā)熱、 皮疹、 關(guān)節(jié)痛、 間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease,ILD)等系統(tǒng)受累的自身免疫病。 每年新發(fā)?。?1~660)例/百萬,總體發(fā)病率(2.9~34)例/百萬[1]。 近年來,隨著對(duì)肌炎病理、肌肉磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、 肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibody, MSA)和肌炎相關(guān)自身抗體 (myositis associated autoantibody,MAA)的認(rèn)識(shí)加深,新的IIM 分類標(biāo)準(zhǔn)和分型更新,治療藥物不斷推陳出新,本文就此作簡單闡述。

    IIM 分類標(biāo)準(zhǔn)

    既往臨床上診斷IIM 最常用的是1975 年發(fā)布的Bohan 和Peter 標(biāo)準(zhǔn)[2-3],首次根據(jù)特征性皮疹區(qū)分皮肌炎(dermatomyositis,DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis, PM),并按照典型皮疹、四肢近端肌無力、血清CK 升高、肌電圖和組織病理特征性表現(xiàn),將IIM 分為PM、DM、DM/PM 合并惡性腫瘤、幼年DM/PM、 重疊綜合征5 種亞型。 該標(biāo)準(zhǔn)簡便易行、臨床操作性強(qiáng),但排除標(biāo)準(zhǔn)過于簡單,且未明確定義每條標(biāo)準(zhǔn),特別是未納入包涵體肌炎(inclusion body myositis,IBM)、 無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)和免疫介導(dǎo)壞死性肌?。╥mmune mediated necrotizing myopathy,IMNM)等陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的新臨床亞型,無法滿足臨床需求。

    2017 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (European League Against Rheumatism ,EULAR) 年會(huì)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)更新了成人和青少年IIM 和主要亞型分類標(biāo)準(zhǔn),并進(jìn)行多中心臨床驗(yàn)證[4]。該標(biāo)準(zhǔn)基于全球47 個(gè)中心976 例IIM 和624 例非IIM 患者,采用評(píng)分和權(quán)重的方法,并根據(jù)有無肌肉活組織檢查(活檢)的病理結(jié)果,對(duì)六大類16 個(gè)變量進(jìn)行詳細(xì)定義和加權(quán)分值, 將最終分值總和后進(jìn)行判斷。計(jì)算總分≥8.7 分(有肌肉活檢結(jié)果)或≥7.5 分(無肌肉活檢結(jié)果),90%可確診IIM;總分<6.5 分(有肌肉活檢結(jié)果)或<5.3 分(無肌肉活檢結(jié)果),確診率<50%。 最終,國際肌炎評(píng)估和臨床研究組 (International Myositis Assessment and Clinical Studies Group,IMACS)推薦,按總分≥6.7 分(有肌肉活檢結(jié)果)或≥5.5 分(無肌肉活檢結(jié)果),定義為診斷IIM 的界值(確診率55%)。 診斷為IIM 患者, 再根據(jù)分類樹分型為PM、DM、IBM、ADM、幼年DM(juvenile DM,JDM)或其他青少年肌炎。 新標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度分別為87%和82%,均高于1975 年標(biāo)準(zhǔn)。 然而該標(biāo)準(zhǔn)臨床操作較為復(fù)雜, 且未納入除Jo-1 抗體外的MSA 和MAA,仍有局限性。

    2018 年第239 屆歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心和美國肌病研究協(xié)作組(European Neuromuscular Centre,ENMC)會(huì)議上[5],提出根據(jù)DM 患者特征性臨床表現(xiàn),皮膚和肌肉組織病理學(xué)特點(diǎn),結(jié)合DM 特有的MSA,定義了6 種DM 亞型:抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ(transcriptional intermediary factor 1-γ,TIF1-γ)DM、抗核基質(zhì)蛋白2 (nuclear matrix protein 2,NXP2)DM、Mi2 DM、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5 (melanoma differentiation-associated gene,MDA5)DM、抗小泛素樣修飾物活化酶 (anti-small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE)DM 和自身抗體陰性DM。該標(biāo)準(zhǔn)基于組織病理學(xué)和肌炎自身抗體檢測(cè),有助于臨床早期識(shí)別DM, 其可靠性仍需多中心隊(duì)列驗(yàn)證。

    IIM 治療

    隨著對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制和臨床亞型認(rèn)識(shí)的加深,IIM 異質(zhì)性和復(fù)雜性給治療帶來挑戰(zhàn)。 總體治療目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展,改善臨床癥狀,減少并發(fā)癥和重要系統(tǒng)損害,提高患者生活質(zhì)量。 盡管缺乏高質(zhì)量的臨床研究證實(shí),糖皮質(zhì)激素(激素)仍然是PM、DM、IMNM 和抗合成酶綜合征的一線初始治療手段[1,6]。 尤其是出現(xiàn)持續(xù)肌無力和ILD 的患者。 潑尼松1~2 mg/(kg·d)持續(xù)4~6 周后減量,當(dāng)疾病快速進(jìn)展或伴有呼吸衰竭時(shí),靜脈使用甲潑尼龍500~1 000 mg 連續(xù)3 d, 可迅速改善患者病情。 日本風(fēng)濕-神經(jīng)-皮膚協(xié)會(huì)推薦潑尼松起始劑量為0.75~1 mg/(kg·d)[7], 尤其是聯(lián)合免疫抑制劑時(shí), 可有效減少椎體骨折等激素不良反應(yīng)發(fā)生。 ADM 患者不推薦單用激素治療[8]。JDM 治療和成人DM 類似,在日本兒科學(xué)會(huì)和風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的JDM 臨床實(shí)踐指南2018 更新版中[9],強(qiáng)調(diào)早期靜脈大劑量激素聯(lián)合甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)等免疫抑制劑可顯著減少鈣化, 優(yōu)于口服激素聯(lián)合免疫抑制劑,強(qiáng)烈推薦用于治療重癥或合并ILD 患者。

    口服羥氯喹是DM 皮膚損害的一線治療藥物,但單藥治療容易復(fù)發(fā),且對(duì)除皮損外的其他系統(tǒng)損害無效[8], 極大限制了羥氯喹在IIM 中的應(yīng)用。MTX 和硫唑嘌呤是IIM 一線治療藥物,尤其是激素效果欠佳或減藥困難或復(fù)發(fā)時(shí)[1,10]。盡管無臨床試驗(yàn)依據(jù), 口服或皮下注射MTX 10~25 mg/周,可幫助成人IIM 患者減少激素劑量;一項(xiàng)來自22 個(gè)國家54個(gè)中心的隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中, 平均隨訪35.5 個(gè)月,初治JDM 患者M(jìn)TX 或環(huán)孢素聯(lián)合潑尼松優(yōu)于單獨(dú)使用潑尼松[11]。 歐洲開展的另一項(xiàng)類似臨床試驗(yàn), 隨機(jī)開放安慰劑對(duì)照的多中心研究,比較MTX 聯(lián)合激素和單用激素治療成人DM/PM,目前尚無結(jié)果公布[12]。

    嗎替麥考酚酯和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑是IIM 二線治療藥物,國外嗎替麥考酚酯口服劑量推薦2~3 g/d[10],中國人因感染風(fēng)險(xiǎn)和不耐受往往使用劑量偏小。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素和他克莫司通常用在難治性IIM,皮膚、肌肉病變和ILD。 日本學(xué)者在一項(xiàng)前瞻性研究中首次報(bào)道,激素聯(lián)合他克莫司治療52 周比激素聯(lián)合環(huán)孢素對(duì)PM/DM-ILD 患者肺功能改善更好,存活率更高[13]。 長期使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑患者需監(jiān)測(cè)其血藥濃度,特別警惕感染和腎功能損害。 環(huán)磷酰胺常用于難治、復(fù)發(fā)及激素依賴的IIM,尤其是伴有快速進(jìn)展ILD 和重疊系統(tǒng)性血管炎的患者。 2021 年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)自身免疫性肌病學(xué)組制定的《環(huán)磷酰胺治療自身免疫性皮膚病中國專家共識(shí)》中指出[14],口服環(huán)磷酰胺2~2.5 mg/(kg·d)或每月靜脈使用0.5~1.0 g/m2聯(lián)合激素,起效更快,不良反應(yīng)小。 該共識(shí)推薦對(duì)嚴(yán)重的單用激素控制不佳或合并ILD 的DM 患者,0.5~1.0 g/m2每月靜脈滴注環(huán)磷酰胺1 次,療程6 個(gè)月。

    靜脈注射免疫球蛋白 (intravenous immunoglobulin,IVIG)有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,對(duì)難治、復(fù)發(fā)、激素依賴PM/DM 患者有效[15]。 在多個(gè)IIM 小樣本研究中, IVIG 作為一線治療藥物單用或聯(lián)合激素使用,患者肌力明顯改善,臨床緩解率和激素停藥概率更高[15-17]。 結(jié)締組織病相關(guān)肌炎、臨床ADM(clinical ADM,CADM)、IMNM、IBM 和JDM 中IVIG單用或聯(lián)合使用,均獲得較好的臨床緩解;并在IIM患者食管受累、心肌病變、ILD 及DM 患者的皮損、皮膚鈣化時(shí)聯(lián)合使用IVIG 獲益更多。傳統(tǒng)IVIG 為靜脈注射,皮下注射免疫球蛋白(subcutaneous immunoglobulin, SCIG)可便于患者自我注射和自我管理,耐受性良好,不良反應(yīng)低,可使中度疾病活動(dòng)度PM/DM 患者快速緩解, 幫助減停激素或免疫抑制劑并維持低疾病活動(dòng)度,安全有效[18]。

    對(duì)于經(jīng)典的激素、 免疫抑制劑和IVIG 仍反應(yīng)不佳的患者,推薦生物制劑作為三線治療。 目前用于治療IIM 生物制劑有靶向B 細(xì)胞、 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)抑制劑、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)、 白介素-2 受體(interleukin-2 receptor,IL2R)拮抗劑、干擾素-α(interferon-α,IFN-α)單抗、IL6R 拮抗劑和小分子靶向藥物Janus 激酶(Janus kinase, JAK)抑制劑等。

    利妥昔單抗(CD20 單抗)能特異清除B 細(xì)胞和IIM 特異性抗體, 用于治療激素和1 種以上免疫抑制劑效果不佳的成人PM/DM 和JDM(RIM 試驗(yàn))[19]??购铣擅缚贵w抗Jo-1、抗Pl7 和抗Pl12 抗體陽性患者,對(duì)利妥昔單抗反應(yīng)更好[20]。 利妥昔單抗在幫助IIM 患者激素減量、 合并ILD、MDA5 陽性DM 和IBM 治療上均有獲益[21-24]。 貝利木單抗(belimumab)是作用于B 淋巴細(xì)胞刺激因子家族(B-lymphocyte activating factor family,BAFF)抑制劑,主要用于治療成人和兒童活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡,有報(bào)道也將其用于治療抗信號(hào)識(shí)別顆粒(signal recognition particle, SRP)的IMNM 患者[25]。

    阿侖珠單抗(CD52 單抗),主要用于治療慢性B 淋巴細(xì)胞白血病和多發(fā)性硬化, 國外也有學(xué)者用于治療重癥IBM[26],可有效清除外周血淋巴細(xì)胞和肌肉組織中的T 細(xì)胞, 改善肌肉炎癥和IBM 患者預(yù)后。 然而,阿侖珠單抗輸液反應(yīng)可引發(fā)其他免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn),僅用于難治性重癥IBM 治療[27]。

    TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和依那西普,臨床上廣泛用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎等,也有報(bào)道治療IIM。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究中發(fā)現(xiàn), 6 例DM/PM 患者中僅2 例對(duì)英夫利昔單抗有效, 且與劑量相關(guān)[28]。 阿達(dá)木單抗和依那西普也有類似報(bào)道,治療效果不盡如人意。 有罕見報(bào)道TNF-α 抑制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生肌炎,考慮是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎重疊肌炎或藥物誘導(dǎo)抗合成酶綜合征,停藥后肌炎癥狀改善,可能與TNF-α 抑制漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型IFN 有關(guān)[29]。

    阿巴西普(CTLA4-Fc 融合蛋白),通過阻止抗原呈遞細(xì)胞表面CD80/CD86 與T 細(xì)胞表面CD28相互作用,抑制自身抗原誘導(dǎo)的T 細(xì)胞活化。 在阿巴西普治療PM/DM 的Ⅱb 期研究中, 近半數(shù)患者獲得低疾病活動(dòng)度緩解[30],治療后重復(fù)肌肉活檢提示肌肉組織中叉頭框(forkhead box,F(xiàn)ox)p3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cell, Treg 細(xì)胞)顯著增加。

    托珠單抗(IL-6R 拮抗劑),主要用于治療活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥和大動(dòng)脈炎;也有報(bào)道用于治療難治性PM/DM、MDA5 陽性DM 合并快速進(jìn)展型ILD 和IMNM[31-32]。 阿那白滯素(IL-1Ra拮抗劑)在難治性肌炎方面有也有報(bào)道,療效不甚明確[33]。

    Ⅰ型IFN 是肌炎發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵通路,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和肌纖維損傷,IFN 誘導(dǎo)基因及其相關(guān)標(biāo)志物在IIM 和JDM 患者外周血、 肌肉和皮膚組織中上調(diào)。 西法木單抗(IFN-α 單抗)可有效降低PM/DM 患者血Ⅰ型IFN 基因標(biāo)志物水平[34],其在IIM中的多項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。

    Bimagrumab(激活素Ⅱ型受體單抗),可阻斷包括激活素A 和肌肉生長抑制素等配體結(jié)合, 早在2013 年就獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA) 授予的治療散發(fā)性IBM突破性藥物稱號(hào)[35-36]。 但在后續(xù)臨床Ⅱb/Ⅲ期研究中未能達(dá)到首要終點(diǎn)而宣告失敗,使該類藥物尚無法應(yīng)用于IBM 治療中。

    IIM 病理機(jī)制中IFN 誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子激活, 與JAK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(transducer and activator of transcription, STAT) 信號(hào)通路介導(dǎo)有關(guān)。 JAK 抑制劑通過阻斷細(xì)胞內(nèi)JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制免疫細(xì)胞激活和T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病, 對(duì)難治性DM,ADM-ILD, 抗MDA5、NXP2 和TIF 陽性DM,JDM 患者采用托法替布、 巴瑞替尼、蘆可替尼聯(lián)合激素治療均獲得較好改善[27,37-41],不良反應(yīng)少且輕微, 是目前治療難治性DM 有效新型治療藥物。

    總之,隨著對(duì)IIM 發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)加深,結(jié)合新的MSA 和MAA 發(fā)現(xiàn), IIM 治療新靶點(diǎn)與藥物不斷涌現(xiàn),仍需要多中心大樣本臨床研究證實(shí)其安全性和有效性。

    猜你喜歡
    肌炎難治性單抗
    Efficacy and safety of Revlimid combined with Rituximab in the treatment of follicular lymphoma: A meta-analysis
    miR-340、Th17/Treg在皮肌炎/多發(fā)性肌炎發(fā)病機(jī)制中的作用研究
    淺析孟毅分期論治多發(fā)性肌炎與皮肌炎經(jīng)驗(yàn)
    如何治療難治性哮喘(上)
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:06:38
    如何治療難治性哮喘(下)
    中老年保健(2021年6期)2021-08-24 06:53:48
    如何應(yīng)對(duì)難治性高血壓?
    阿立哌唑與利培酮在難治性精神分裂癥治療中的應(yīng)用
    司庫奇尤單抗注射液
    兒童急性良性肌炎26例臨床分析
    使用抗CD41單抗制備ITP小鼠的研究
    又黄又粗又硬又大视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲av电影在线进入| 亚洲成人免费av在线播放| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 999久久久国产精品视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| www.精华液| 国产成人精品在线电影| 日本五十路高清| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品久久久久成人av| 麻豆成人av在线观看| 涩涩av久久男人的天堂| 国产一区在线观看成人免费| 国产片内射在线| svipshipincom国产片| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲成人国产一区在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 村上凉子中文字幕在线| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美乱色亚洲激情| 美女福利国产在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 一级,二级,三级黄色视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 黄色丝袜av网址大全| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产又色又爽无遮挡免费看| 欧美黑人精品巨大| 在线国产一区二区在线| 国产精品久久电影中文字幕 | 欧美乱妇无乱码| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产精品98久久久久久宅男小说| www.精华液| 久久精品亚洲av国产电影网| 91成人精品电影| 91在线观看av| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产成人免费观看mmmm| 在线国产一区二区在线| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 精品熟女少妇八av免费久了| 老司机午夜福利在线观看视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 交换朋友夫妻互换小说| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 男女床上黄色一级片免费看| 黄频高清免费视频| 欧美精品一区二区免费开放| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 正在播放国产对白刺激| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品成人av观看孕妇| 悠悠久久av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| av网站在线播放免费| 中文字幕最新亚洲高清| 日韩欧美在线二视频 | 欧美日韩瑟瑟在线播放| 悠悠久久av| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产亚洲精品一区二区www | 色综合婷婷激情| xxxhd国产人妻xxx| 精品国产一区二区久久| 国产国语露脸激情在线看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| cao死你这个sao货| 99国产综合亚洲精品| 亚洲中文av在线| 性色av乱码一区二区三区2| a在线观看视频网站| 极品人妻少妇av视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 久久青草综合色| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 日日爽夜夜爽网站| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 午夜成年电影在线免费观看| 欧美性长视频在线观看| 国产乱人伦免费视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| xxxhd国产人妻xxx| av天堂久久9| 69精品国产乱码久久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产欧美网| 亚洲午夜理论影院| 欧美不卡视频在线免费观看 | 亚洲人成电影观看| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品国产av在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 日本a在线网址| 极品人妻少妇av视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产极品粉嫩免费观看在线| 国产成人啪精品午夜网站| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲色图av天堂| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品福利观看| 午夜视频精品福利| av欧美777| 免费在线观看完整版高清| 俄罗斯特黄特色一大片| 深夜精品福利| 热99久久久久精品小说推荐| 男人舔女人的私密视频| 国产精品国产高清国产av | 涩涩av久久男人的天堂| 自线自在国产av| 老熟妇仑乱视频hdxx| 一本综合久久免费| 麻豆乱淫一区二区| 欧美激情久久久久久爽电影 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 亚洲avbb在线观看| 亚洲人成电影免费在线| 夜夜夜夜夜久久久久| 一区二区三区精品91| 最新的欧美精品一区二区| 精品国产一区二区久久| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 狂野欧美激情性xxxx| 国产片内射在线| 看片在线看免费视频| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 两个人免费观看高清视频| 日韩三级视频一区二区三区| 久久久久精品人妻al黑| 男女免费视频国产| 欧美丝袜亚洲另类 | 一a级毛片在线观看| 久久中文看片网| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲av欧美aⅴ国产| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日本wwww免费看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 美女 人体艺术 gogo| 首页视频小说图片口味搜索| 我的亚洲天堂| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产高清视频在线播放一区| 大香蕉久久网| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 午夜影院日韩av| 母亲3免费完整高清在线观看| 91大片在线观看| 久久婷婷成人综合色麻豆| 成在线人永久免费视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日韩中文字幕欧美一区二区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 男女高潮啪啪啪动态图| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 91av网站免费观看| 久久午夜综合久久蜜桃| av天堂在线播放| 啪啪无遮挡十八禁网站| 免费在线观看日本一区| 久久久国产欧美日韩av| 桃红色精品国产亚洲av| 色播在线永久视频| 两个人免费观看高清视频| 欧美日韩一级在线毛片| 精品久久久久久久久久免费视频 | 在线av久久热| 高清在线国产一区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 成年动漫av网址| 一夜夜www| av一本久久久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 亚洲 国产 在线| 成年动漫av网址| 日本a在线网址| 少妇的丰满在线观看| 精品久久久精品久久久| 亚洲伊人色综图| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美乱色亚洲激情| 国产精品二区激情视频| 国产亚洲欧美98| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 黄频高清免费视频| 午夜免费鲁丝| 久久久精品免费免费高清| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一夜夜www| 人人澡人人妻人| 国产亚洲精品第一综合不卡| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 高清视频免费观看一区二区| 精品久久蜜臀av无| 免费在线观看影片大全网站| 最近最新中文字幕大全免费视频| 在线国产一区二区在线| 精品国产美女av久久久久小说| x7x7x7水蜜桃| 老汉色∧v一级毛片| 久久人妻熟女aⅴ| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 丁香欧美五月| 性少妇av在线| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产男女超爽视频在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费 | 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品欧美亚洲77777| 自线自在国产av| 视频在线观看一区二区三区| 色老头精品视频在线观看| www.999成人在线观看| 成年女人毛片免费观看观看9 | 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲五月天丁香| 色播在线永久视频| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 免费在线观看亚洲国产| 动漫黄色视频在线观看| 国产成人精品无人区| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲,欧美精品.| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 色老头精品视频在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 国产精品国产av在线观看| 女人精品久久久久毛片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲精品美女久久av网站| 成人三级做爰电影| 亚洲 国产 在线| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 亚洲人成电影观看| 丝袜在线中文字幕| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 露出奶头的视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久狼人影院| 中文字幕人妻熟女乱码| 麻豆成人av在线观看| 亚洲av电影在线进入| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲成国产人片在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 这个男人来自地球电影免费观看| 岛国在线观看网站| 久久国产精品大桥未久av| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品九九99| www.熟女人妻精品国产| 亚洲国产精品sss在线观看 | 69精品国产乱码久久久| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产精品久久久久久人妻精品电影| www.熟女人妻精品国产| 热99国产精品久久久久久7| 在线看a的网站| 欧美日韩成人在线一区二区| 高清在线国产一区| 国产在线一区二区三区精| 最近最新免费中文字幕在线| 精品国产乱子伦一区二区三区| 久久久国产欧美日韩av| 日本a在线网址| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 久久久久久久久免费视频了| 婷婷成人精品国产| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 黄色怎么调成土黄色| 天天影视国产精品| 欧美色视频一区免费| 国产免费男女视频| 国产精品二区激情视频| 最新在线观看一区二区三区| 欧美成人午夜精品| 国产欧美日韩精品亚洲av| e午夜精品久久久久久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久天堂一区二区三区四区| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 欧美黑人精品巨大| 69精品国产乱码久久久| 不卡av一区二区三区| 亚洲视频免费观看视频| 国产麻豆69| 水蜜桃什么品种好| 久久中文字幕一级| 男女高潮啪啪啪动态图| 大型黄色视频在线免费观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 天堂俺去俺来也www色官网| 人妻一区二区av| 久久久久视频综合| 国产精品综合久久久久久久免费 | 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 精品高清国产在线一区| 欧美午夜高清在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 久久久久久人人人人人| 色精品久久人妻99蜜桃| 欧美最黄视频在线播放免费 | 亚洲av片天天在线观看| av在线播放免费不卡| 最新的欧美精品一区二区| 人妻久久中文字幕网| 热re99久久国产66热| 狂野欧美激情性xxxx| 国产精品 欧美亚洲| 热re99久久精品国产66热6| 久久精品国产清高在天天线| 99香蕉大伊视频| 成人影院久久| 91字幕亚洲| 亚洲黑人精品在线| 窝窝影院91人妻| 亚洲国产看品久久| tocl精华| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲成国产人片在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 新久久久久国产一级毛片| 亚洲av电影在线进入| 国产成人av激情在线播放| 日韩成人在线观看一区二区三区| 满18在线观看网站| 91大片在线观看| 午夜影院日韩av| 久久性视频一级片| 超碰成人久久| 啦啦啦 在线观看视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美日韩亚洲高清精品| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产人伦9x9x在线观看| 18禁观看日本| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 满18在线观看网站| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美人与性动交α欧美软件| 高清黄色对白视频在线免费看| 757午夜福利合集在线观看| 精品免费久久久久久久清纯 | 99riav亚洲国产免费| 麻豆成人av在线观看| 又大又爽又粗| 身体一侧抽搐| 一进一出抽搐动态| 国产在线一区二区三区精| 精品无人区乱码1区二区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产亚洲欧美98| 村上凉子中文字幕在线| a级毛片在线看网站| 国产精品1区2区在线观看. | 欧美日韩av久久| 夜夜爽天天搞| 又紧又爽又黄一区二区| 中文欧美无线码| 999精品在线视频| 69精品国产乱码久久久| www.自偷自拍.com| 两人在一起打扑克的视频| 亚洲成人免费av在线播放| 狂野欧美激情性xxxx| 天天影视国产精品| 夫妻午夜视频| 免费在线观看完整版高清| 亚洲在线自拍视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 在线观看免费高清a一片| 国产精品一区二区在线观看99| 精品卡一卡二卡四卡免费| 久久中文字幕人妻熟女| 又黄又爽又免费观看的视频| 最近最新免费中文字幕在线| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 久久久久久人人人人人| 色婷婷av一区二区三区视频| 啦啦啦免费观看视频1| 欧美另类亚洲清纯唯美| 少妇被粗大的猛进出69影院| 高潮久久久久久久久久久不卡| 久久香蕉国产精品| av电影中文网址| 亚洲七黄色美女视频| a级毛片黄视频| а√天堂www在线а√下载 | 亚洲av日韩精品久久久久久密| 成人免费观看视频高清| 免费在线观看黄色视频的| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品av久久久久免费| 人人澡人人妻人| 国产又色又爽无遮挡免费看| 国产麻豆69| 久久久久久免费高清国产稀缺| 交换朋友夫妻互换小说| 咕卡用的链子| 天堂动漫精品| 日韩欧美在线二视频 | 国产精品免费大片| 亚洲第一青青草原| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 不卡av一区二区三区| 一级片免费观看大全| 国产精品亚洲一级av第二区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| av中文乱码字幕在线| 操美女的视频在线观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| www.精华液| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲av第一区精品v没综合| 黑人操中国人逼视频| 精品久久久久久,| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产在线观看jvid| 人妻久久中文字幕网| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久中文字幕一级| 亚洲专区国产一区二区| 国产熟女午夜一区二区三区| 午夜影院日韩av| 午夜久久久在线观看| 亚洲精品一二三| 一级毛片女人18水好多| 日韩欧美免费精品| 麻豆成人av在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 无遮挡黄片免费观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲av美国av| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产亚洲av高清不卡| 一级作爱视频免费观看| 丁香欧美五月| xxx96com| 国产av精品麻豆| 9热在线视频观看99| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲少妇的诱惑av| 高清在线国产一区| 国产精品.久久久| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品电影一区二区在线| 人妻久久中文字幕网| 欧美黄色片欧美黄色片| 韩国av一区二区三区四区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 在线观看www视频免费| 国产麻豆69| 精品一品国产午夜福利视频| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲九九香蕉| 久热爱精品视频在线9| 欧美日韩一级在线毛片| 精品一区二区三卡| 人人澡人人妻人| 国产av精品麻豆| 一二三四在线观看免费中文在| 久9热在线精品视频| 日韩成人在线观看一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 人人澡人人妻人| 精品久久久久久久毛片微露脸| 成年版毛片免费区| 亚洲人成电影免费在线| 国产又色又爽无遮挡免费看| 免费在线观看日本一区| 亚洲av日韩在线播放| 超碰97精品在线观看| e午夜精品久久久久久久| 在线永久观看黄色视频| 免费在线观看日本一区| 男女免费视频国产| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 777米奇影视久久| 亚洲男人天堂网一区| 欧美乱码精品一区二区三区| 又大又爽又粗| 亚洲少妇的诱惑av| 91大片在线观看| 黑丝袜美女国产一区| 又紧又爽又黄一区二区| 极品人妻少妇av视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 国产成人精品久久二区二区91| 国产一区二区三区视频了| 国产精品亚洲av一区麻豆| 欧美激情 高清一区二区三区| 午夜91福利影院| 国产黄色免费在线视频| 日本五十路高清| 欧美精品av麻豆av| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 精品国产一区二区久久| 热99久久久久精品小说推荐| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 久久久久国内视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 欧美精品av麻豆av| 久久中文字幕人妻熟女| 日本黄色视频三级网站网址 | 久久中文看片网| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 十八禁人妻一区二区| 亚洲少妇的诱惑av| 久久热在线av| 91av网站免费观看| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美成人免费av一区二区三区 | 久久影院123| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 免费在线观看亚洲国产| 国产精品免费一区二区三区在线 | 女人久久www免费人成看片| a级毛片黄视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 一级毛片高清免费大全| 色精品久久人妻99蜜桃| av中文乱码字幕在线| 制服人妻中文乱码| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 精品国产亚洲在线| 91麻豆av在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 一级黄色大片毛片| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲久久久国产精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 一进一出抽搐动态| 1024香蕉在线观看| 国产精品久久久久成人av| 麻豆国产av国片精品| 亚洲片人在线观看| 精品国产国语对白av| 在线观看免费日韩欧美大片| 亚洲第一av免费看| 国产成人免费无遮挡视频| 一区福利在线观看| 99国产精品99久久久久| 免费看十八禁软件| 无遮挡黄片免费观看| 免费在线观看日本一区| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久精品国产a三级三级三级| 伦理电影免费视频| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久婷婷成人综合色麻豆| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美日韩黄片免| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产免费现黄频在线看| 亚洲成人免费电影在线观看| 婷婷丁香在线五月| 女性生殖器流出的白浆| 亚洲欧美激情在线| 婷婷丁香在线五月| 露出奶头的视频| 国产99白浆流出| 久久久国产一区二区| 午夜福利在线免费观看网站| 妹子高潮喷水视频| 久久久国产一区二区| 天天添夜夜摸| 美女视频免费永久观看网站| 国产成人啪精品午夜网站| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久香蕉精品热| 久久草成人影院| 久久精品人人爽人人爽视色| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 一个人免费在线观看的高清视频| 妹子高潮喷水视频| www.精华液| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 飞空精品影院首页| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲av第一区精品v没综合|