大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

孔秀芳， 姜林娣

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200032）

大動(dòng)脈炎是慢性肉芽腫性大血管炎，主要累及主動(dòng)脈及其主要分支，多見于育齡期女性（≤50 歲）。歐美國(guó)家發(fā)病率（8.4～25.2）/100 萬，亞洲國(guó)家，如日本，發(fā)病率約40/100 萬[1]。我國(guó)目前尚無全國(guó)性的大動(dòng)脈炎發(fā)病率調(diào)查，2021 年一項(xiàng)基于上海地區(qū)三級(jí)甲等醫(yī)院的調(diào)查示年發(fā)病率為2.33/100 萬[2]。隨著對(duì)大動(dòng)脈炎認(rèn)識(shí)逐步深入及血管影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，診斷年齡越來越小，發(fā)病率也呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

大動(dòng)脈炎受累動(dòng)脈自外膜起病，病理主要表現(xiàn)為慢性炎癥和纖維化。 外膜纖維化逐步累及中膜及內(nèi)膜， 致管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞，影響相應(yīng)臟器供血，最終導(dǎo)致組織器官功能障礙甚至衰竭。 根據(jù)患者受累動(dòng)脈分布不同，臨床可分為頭臂動(dòng)脈型、胸-腹主動(dòng)脈型、主-腎動(dòng)脈型、混合型和肺動(dòng)脈型5 種類型。 由于受累動(dòng)脈不同，患者臨床表現(xiàn)也不盡相同。 本文將從發(fā)病機(jī)制、疾病評(píng)估、診斷、治療原則及預(yù)后等方面對(duì)大動(dòng)脈炎的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

發(fā)病機(jī)制

一、遺傳因素

1964 年Hirsch 等[3]報(bào)道了大動(dòng)脈炎在同一家系5 例聚集發(fā)病的案例。 20 世紀(jì)70 年代，研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen,HLA） 基因位點(diǎn)與大動(dòng)脈炎相關(guān)，其中HLA-B*52在多個(gè)種族中得到驗(yàn)證[4-6]，其他HLA區(qū)域如HLA-B*39、HLA-B*67、HLA-B*51、HLA-DRB1也 有 相 關(guān)報(bào)道[7-9]。 2013 年Saruhan-Direskeneli 等[10]在土耳其及北美人群再次確認(rèn)了HLA 區(qū)域（HLA-B/MICA，HLA-DQB1/HLADRB1）與大動(dòng)脈炎的相關(guān)性，還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G Fc 段受體 （Fc fragment of immunoglobulin G receptor，F(xiàn)CGR2A）/FCGR3A、白介素（interleukin，IL）12B等基因位 點(diǎn)與大 動(dòng)脈炎相關(guān)。 同一年，Terao 等[11]在日本人群中發(fā)現(xiàn)IL12B rs6871626為大動(dòng)脈炎的致病位點(diǎn)， 且該位點(diǎn)與主動(dòng)脈瓣反流的嚴(yán)重性相關(guān)。 另外，研究還發(fā)現(xiàn)IL12B與HLA-B*52具有協(xié)同作用， 可能共同參與了大動(dòng)脈炎的自身免疫異常[12]。這兩項(xiàng)研究均提示炎癥因子IL12B基因異?？赡軈⑴c了大動(dòng)脈炎的發(fā)病。

2015 年Renauer 等[13]對(duì)土耳其及北美人群進(jìn)行全基因測(cè)序， 發(fā)現(xiàn)IL6 rs2069837以及核糖體蛋白 （ribosomal protein，RP）S9/白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族B3（leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3，LILRB3）rs11666543與大動(dòng)脈炎相關(guān)。 由于IL6 在大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[14]，進(jìn)一步對(duì)IL6 rs2069837進(jìn)行功能研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL6 rs2069837致病等位基因A 可通過遠(yuǎn)程調(diào)控方式，抑制下游抗炎基因非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB）的表達(dá)[15]。GPNMB在免疫系統(tǒng)主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞[16]，有初步報(bào)道GPNMB對(duì)巨噬細(xì)胞表型具有一定的調(diào)控作用， 可抑制M1 型巨噬細(xì)胞分化。 因此，推測(cè)GPNMB降低可導(dǎo)致M1 型巨噬細(xì)胞分化增強(qiáng)，間接促進(jìn)大動(dòng)脈炎的發(fā)病。

2021 年最新發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模大動(dòng)脈炎遺傳學(xué)研究，通過對(duì)5 個(gè)種族基因位點(diǎn)綜合分析， 發(fā)現(xiàn)多個(gè)HLA-B區(qū)域以及非HLA區(qū)域 （VPS8、SVEP1、CFL2、IL12B、PTK2B）的相關(guān)基因位點(diǎn)[17]，為大動(dòng)脈炎的遺傳發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識(shí)。

二、環(huán)境因素

感染被認(rèn)為是大動(dòng)脈炎發(fā)病的重要誘因[18]。 微生物侵入機(jī)體后， 抗原或抗原分解產(chǎn)物可激活人體免疫系統(tǒng)， 當(dāng)這些抗原成分與動(dòng)脈組織自身抗原表位相似時(shí)， 異常的免疫反應(yīng)可同時(shí)攻擊動(dòng)脈組織， 導(dǎo)致動(dòng)脈損傷。

結(jié)核分枝桿菌感染與大動(dòng)脈炎發(fā)病可能相關(guān)[19]。 在中國(guó)人群中，通過對(duì)1 105 例大動(dòng)脈炎患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)伴結(jié)核病者109 例（9.9%），以肺結(jié)核為主（97 例，89.0%）。 其中48.6%結(jié)核病的診斷早于大動(dòng)脈炎，21.1%與大動(dòng)脈炎同時(shí)診斷[20]。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎動(dòng)脈組織可檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌基因序列IS6110 和HupB 以及特異性蛋白成分熱休克蛋白65（heat shock protein 65, HSP65）[21]。 也有研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎患者外周血存在IgM、IgA 及IgG 型抗結(jié)核分枝桿菌HSP65 抗體。然而，也有一些研究不支持大動(dòng)脈炎與結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)[22]。 因此，結(jié)核分枝桿菌感染與大動(dòng)脈炎關(guān)系仍需要進(jìn)一步探索。

三、自身免疫因素

大動(dòng)脈炎早期組織局部巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell, DC）、自然殺傷（natural killer, NK）細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增多[23]，晚期則以CD4+T 淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞為主[24]。 因此，天然免疫及適應(yīng)性免疫均參與了大動(dòng)脈炎的發(fā)病過程。 此外，大動(dòng)脈炎受累動(dòng)脈外膜存在三級(jí)淋巴器官，該結(jié)構(gòu)富含B 細(xì)胞、高內(nèi)皮微靜脈、濾泡DC，其存在與正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT 動(dòng)脈的高葡萄糖代謝相關(guān)[25]。

在免疫發(fā)病機(jī)制方面，已知細(xì)胞免疫[輔助性T（T helper，Th）1、Th17 細(xì)胞]異常在大動(dòng)脈炎病理改變中占主導(dǎo)作用[26]，而體液免疫在其中的作用尚不清楚。 最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎患者體內(nèi)存在2 種內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體（endothelial protein C receptor，EPCR）和B 類清道夫受體Ⅰ（scavenger receptor class B type Ⅰ，SR-BⅠ），而30%以上患者體內(nèi)存在抗EPCR 及抗SR-BⅠ抗體， 并且這2 種抗體可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化以及T 淋巴細(xì)胞向Th17 分化[27]。該研究結(jié)果表明體液免疫異常也可能參與大動(dòng)脈炎的發(fā)病過程。

四、細(xì)胞因子及信號(hào)通路

大動(dòng)脈炎發(fā)病過程中，組織局部異?；罨拿庖呒?xì)胞及組織細(xì)胞均可分泌多種細(xì)胞因子， 如IL-6、γ 干擾素（interferon γ，IFN-γ）、IL-17、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3），促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （transforming growth factor β，TGF-β）、富半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich 61，Cyr61）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），趨化因子如CC趨化因子配體2（CC chemokine ligand 2，CCL2）、T 細(xì)胞激活性低分泌因子 （regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted，RANTES）等[28-32]。此外，大動(dòng)脈炎中還存在基質(zhì)金屬蛋白酶 （matrix metalloproteinase，MMP），如MMP9 過度表達(dá)[33-35]。 這些因子與免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞相互作用，一方面可招募或激活免疫細(xì)胞，維持組織局部炎癥及免疫反應(yīng)，另一方面又可作用于組織細(xì)胞，使其異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多，最終導(dǎo)致血管重塑。

目前研究報(bào)道Janus 激酶 （Janus kinase，JAK）/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 （signal transducer and activator of transcription, STAT）、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路在大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制中具有重要意義[36-39]。 JAK/STAT 信號(hào)通路可被IL-6、IFN-γ、IL-12等多種細(xì)胞因子活化，參與細(xì)胞增殖、分化及免疫相關(guān)分子的表達(dá)。在大血管炎人動(dòng)脈-免疫缺陷鼠嵌合模型中，利用托法替布抑制JAK/STAT 信號(hào)通路可顯著改善動(dòng)脈局部炎癥反應(yīng)，降低IFN-γ、IL-17 及IL-21 分泌，減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增生，并且減少組織局部CD4+CD103+定植記憶性T 細(xì)胞數(shù)量[40]。 最近研究也表明，JAK 抑制劑可降低大動(dòng)脈炎患者外周血CD4+T 細(xì)胞數(shù)量，抑制Th1 和Th17 細(xì)胞分化，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T（regulatory T,Treg）細(xì)胞分化[41]。 研究表明mTOR 信號(hào)通路在大動(dòng)脈炎患者內(nèi)皮細(xì)胞及CD4+T 淋巴細(xì)胞中活化增強(qiáng)，可分別促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及Th1 和Th17 細(xì)胞的分化[42]。因此，靶向JAK 及mTOR 信號(hào)通路抑制劑在大動(dòng)脈炎治療中具有一定前景。

疾病評(píng)估

大動(dòng)脈炎患者的疾病活動(dòng)性、 嚴(yán)重性需基于患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查綜合判斷。 除癥狀、體征外，實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查在指導(dǎo)疾病治療和評(píng)估疾病活動(dòng)性方面具有重要意義。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面， 紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白在臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛，但特異性低，常受到感染等其他因素的影響。 細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、MMP9、PTX3 等也有助于疾病活動(dòng)性判斷，但尚未在臨床廣泛應(yīng)用[43-45]。隨著不同細(xì)胞因子單克隆抗體的研發(fā)， 這些因子升高對(duì)于初診患者治療方案的選擇也具有一定指導(dǎo)意義。

影像學(xué)評(píng)估已成為大動(dòng)脈炎疾病評(píng)估不可或缺的一部分。 根據(jù)2021 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) （American College of Rheumatology，ACR）大血管炎管理推薦，建議患者規(guī)律地行無創(chuàng)影像學(xué)檢查進(jìn)行血管病變的評(píng)估[46]。 目前在臨床實(shí)踐中，無創(chuàng)影像學(xué)檢查如磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影（computed tomography angiography，CTA）、PET-CT、 彩色多普勒超聲等應(yīng)用廣泛，也已代替了有創(chuàng)的數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography）技術(shù)[47]。 根據(jù)這些影像學(xué)檢查的不同適用特征， 對(duì)不同部位受累的血管可選擇性應(yīng)用不同方法進(jìn)行評(píng)估。 如對(duì)于頸動(dòng)脈可用超聲造影評(píng)估受累動(dòng)脈的炎癥程度、內(nèi)膜厚度、管腔狹窄度等[48]。對(duì)于全身主動(dòng)脈或其主要分支，MRA、CTA 及PET-CT 均可適用。 在這3 種檢查中，MRA 可通過增強(qiáng)后管壁強(qiáng)化顯示管壁的炎癥，無輻射，在評(píng)估大動(dòng)脈炎血管病變中應(yīng)用廣泛；CTA 可清楚顯示管壁結(jié)構(gòu)，有助于鑒別其他血管病變?nèi)鐒?dòng)脈粥樣硬化，但輻射大；PET-CT 主要通過18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG）的攝取評(píng)估受累動(dòng)脈的炎癥程度，缺點(diǎn)是輻射大、價(jià)格昂貴[49]。 近年來，隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展，18FFDG PET/MR 以輻射低、 軟組織和結(jié)構(gòu)辨識(shí)度高的特點(diǎn)，在大動(dòng)脈炎動(dòng)脈病變?cè)u(píng)估中也有一定的優(yōu)勢(shì)[50]。

診 斷

大動(dòng)脈炎有1988 年Ishikawa[51]的診斷標(biāo)準(zhǔn)和1996 年Sharma 等[52]的修訂標(biāo)準(zhǔn)、1990 年ACR 的分類標(biāo)準(zhǔn)[53]。 自ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)制定后，Ishikawa 診斷標(biāo)準(zhǔn)及Sharma 修訂標(biāo)準(zhǔn)由于其診斷復(fù)雜和不便已逐漸被棄用。 目前臨床常用的仍然為1990 年ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)[53]，但隨著對(duì)大動(dòng)脈炎疾病認(rèn)識(shí)的深入， 該標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度已不再滿足目前臨床診斷需求，如患者的發(fā)病年齡可大于40 歲、影像學(xué)評(píng)估多支血管病變對(duì)疾病診斷更具特異性等。 2021 年ACR 年會(huì)上ACR 與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （European Congress of Rheumatology，EULAR）聯(lián)合發(fā)布了新版血管炎分類標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括納入標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)[54]。滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，且分值≥5 分即可診斷。

治療原則

2021 年ACR 發(fā)布了大血管炎治療指南[46]，根據(jù)該指南，大動(dòng)脈炎的治療包括藥物治療和手術(shù)治療。 藥物治療過程分為誘導(dǎo)緩解期和維持期。 治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）以及非GC 類免疫抑制劑，后者又包括傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥 （conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drug，csDMARD） 和 生 物 制 劑DMARD（biologic DMARD，bDMARD）。

在誘導(dǎo)緩解期， 整體的治療原則為GC 聯(lián)合免疫抑制劑。 在藥物選擇上，對(duì)于初發(fā)活動(dòng)性、重度大動(dòng)脈炎患者，推薦高劑量GC 口服，而非GC 靜脈沖擊治療，所聯(lián)合的免疫抑制劑首選csDMARD（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）而非bDMARD。 對(duì)于難治性患者， 如選擇bDMARD 治療， 首選TNF 抑制劑，而非托珠單抗。 在誘導(dǎo)緩解過程中，如病情控制欠佳或反復(fù)復(fù)發(fā)，GC 需持續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間。

在維持期，當(dāng)患者病情穩(wěn)定后，建議GC 逐漸減量至小劑量維持，但對(duì)于具體劑量該推薦未做具體說明。 此外，在隨訪過程中， 如患者出現(xiàn)無癥狀性原發(fā)病灶的影像學(xué)進(jìn)展或無臨床復(fù)發(fā)依據(jù)的炎癥指標(biāo)升高，建議觀察。 但患者如出現(xiàn)影像學(xué)新發(fā)血管病灶，則需強(qiáng)化免疫抑制劑治療。

推薦的整體原則是對(duì)于血管病變導(dǎo)致的缺血加重首選強(qiáng)化藥物治療，如需手術(shù)干預(yù)，也需在病情控制的情況下進(jìn)行。

預(yù) 后

由于大動(dòng)脈炎發(fā)病率相對(duì)較低，目前對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后研究仍較少。一項(xiàng)法國(guó)多中心隨訪研究顯示[55]，平均隨訪6.1 年后大動(dòng)脈炎患者的復(fù)發(fā)率為43%、 血管并發(fā)癥發(fā)生率為38%、病死率為5%。 動(dòng)脈瘤破裂、感染性休克和腸系膜梗死占死因的首位。 因此，在臨床治療和隨訪過程中，醫(yī)師既要評(píng)估血管病變及相關(guān)的器官缺血并發(fā)癥， 又要關(guān)注可能出現(xiàn)的合并癥風(fēng)險(xiǎn)，全面、系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)地評(píng)估患者的健康狀況，才有助于改善遠(yuǎn)期預(yù)后。