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    大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制及診療研究進(jìn)展

    2022-11-22 16:13:53孔秀芳姜林娣
    內(nèi)科理論與實(shí)踐 2022年3期

    孔秀芳, 姜林娣

    (復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,上海 200032)

    大動(dòng)脈炎是慢性肉芽腫性大血管炎,主要累及主動(dòng)脈及其主要分支,多見于育齡期女性(≤50 歲)。歐美國家發(fā)病率(8.4~25.2)/100 萬,亞洲國家,如日本,發(fā)病率約40/100 萬[1]。我國目前尚無全國性的大動(dòng)脈炎發(fā)病率調(diào)查,2021 年一項(xiàng)基于上海地區(qū)三級甲等醫(yī)院的調(diào)查示年發(fā)病率為2.33/100 萬[2]。隨著對大動(dòng)脈炎認(rèn)識逐步深入及血管影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,診斷年齡越來越小,發(fā)病率也呈逐年增長的趨勢。

    大動(dòng)脈炎受累動(dòng)脈自外膜起病,病理主要表現(xiàn)為慢性炎癥和纖維化。 外膜纖維化逐步累及中膜及內(nèi)膜, 致管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞,影響相應(yīng)臟器供血,最終導(dǎo)致組織器官功能障礙甚至衰竭。 根據(jù)患者受累動(dòng)脈分布不同,臨床可分為頭臂動(dòng)脈型、胸-腹主動(dòng)脈型、主-腎動(dòng)脈型、混合型和肺動(dòng)脈型5 種類型。 由于受累動(dòng)脈不同,患者臨床表現(xiàn)也不盡相同。 本文將從發(fā)病機(jī)制、疾病評估、診斷、治療原則及預(yù)后等方面對大動(dòng)脈炎的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

    發(fā)病機(jī)制

    一、遺傳因素

    1964 年Hirsch 等[3]報(bào)道了大動(dòng)脈炎在同一家系5 例聚集發(fā)病的案例。 20 世紀(jì)70 年代,研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA) 基因位點(diǎn)與大動(dòng)脈炎相關(guān),其中HLA-B*52在多個(gè)種族中得到驗(yàn)證[4-6],其他HLA區(qū)域如HLA-B*39、HLA-B*67、HLA-B*51、HLA-DRB1也 有 相 關(guān)報(bào)道[7-9]。 2013 年Saruhan-Direskeneli 等[10]在土耳其及北美人群再次確認(rèn)了HLA 區(qū)域(HLA-B/MICA,HLA-DQB1/HLADRB1)與大動(dòng)脈炎的相關(guān)性,還發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白G Fc 段受體 (Fc fragment of immunoglobulin G receptor,F(xiàn)CGR2A)/FCGR3A、白介素(interleukin,IL)12B等基因位 點(diǎn)與大 動(dòng)脈炎相關(guān)。 同一年,Terao 等[11]在日本人群中發(fā)現(xiàn)IL12B rs6871626為大動(dòng)脈炎的致病位點(diǎn), 且該位點(diǎn)與主動(dòng)脈瓣反流的嚴(yán)重性相關(guān)。 另外,研究還發(fā)現(xiàn)IL12B與HLA-B*52具有協(xié)同作用, 可能共同參與了大動(dòng)脈炎的自身免疫異常[12]。這兩項(xiàng)研究均提示炎癥因子IL12B基因異常可能參與了大動(dòng)脈炎的發(fā)病。

    2015 年Renauer 等[13]對土耳其及北美人群進(jìn)行全基因測序, 發(fā)現(xiàn)IL6 rs2069837以及核糖體蛋白 (ribosomal protein,RP)S9/白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族B3(leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3,LILRB3)rs11666543與大動(dòng)脈炎相關(guān)。 由于IL6 在大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制中具有重要作用[14],進(jìn)一步對IL6 rs2069837進(jìn)行功能研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),IL6 rs2069837致病等位基因A 可通過遠(yuǎn)程調(diào)控方式,抑制下游抗炎基因非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B(glycoprotein non-metastatic melanoma protein B,GPNMB)的表達(dá)[15]。GPNMB在免疫系統(tǒng)主要表達(dá)在巨噬細(xì)胞[16],有初步報(bào)道GPNMB對巨噬細(xì)胞表型具有一定的調(diào)控作用, 可抑制M1 型巨噬細(xì)胞分化。 因此,推測GPNMB降低可導(dǎo)致M1 型巨噬細(xì)胞分化增強(qiáng),間接促進(jìn)大動(dòng)脈炎的發(fā)病。

    2021 年最新發(fā)表的一項(xiàng)大規(guī)模大動(dòng)脈炎遺傳學(xué)研究,通過對5 個(gè)種族基因位點(diǎn)綜合分析, 發(fā)現(xiàn)多個(gè)HLA-B區(qū)域以及非HLA區(qū)域 (VPS8、SVEP1、CFL2、IL12B、PTK2B)的相關(guān)基因位點(diǎn)[17],為大動(dòng)脈炎的遺傳發(fā)病機(jī)制提供了新的認(rèn)識。

    二、環(huán)境因素

    感染被認(rèn)為是大動(dòng)脈炎發(fā)病的重要誘因[18]。 微生物侵入機(jī)體后, 抗原或抗原分解產(chǎn)物可激活人體免疫系統(tǒng), 當(dāng)這些抗原成分與動(dòng)脈組織自身抗原表位相似時(shí), 異常的免疫反應(yīng)可同時(shí)攻擊動(dòng)脈組織, 導(dǎo)致動(dòng)脈損傷。

    結(jié)核分枝桿菌感染與大動(dòng)脈炎發(fā)病可能相關(guān)[19]。 在中國人群中,通過對1 105 例大動(dòng)脈炎患者進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)伴結(jié)核病者109 例(9.9%),以肺結(jié)核為主(97 例,89.0%)。 其中48.6%結(jié)核病的診斷早于大動(dòng)脈炎,21.1%與大動(dòng)脈炎同時(shí)診斷[20]。 此外,有研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎動(dòng)脈組織可檢測到結(jié)核分枝桿菌基因序列IS6110 和HupB 以及特異性蛋白成分熱休克蛋白65(heat shock protein 65, HSP65)[21]。 也有研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎患者外周血存在IgM、IgA 及IgG 型抗結(jié)核分枝桿菌HSP65 抗體。然而,也有一些研究不支持大動(dòng)脈炎與結(jié)核分枝桿菌感染相關(guān)[22]。 因此,結(jié)核分枝桿菌感染與大動(dòng)脈炎關(guān)系仍需要進(jìn)一步探索。

    三、自身免疫因素

    大動(dòng)脈炎早期組織局部巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell, DC)、自然殺傷(natural killer, NK)細(xì)胞、γδT 細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤增多[23],晚期則以CD4+T 淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞為主[24]。 因此,天然免疫及適應(yīng)性免疫均參與了大動(dòng)脈炎的發(fā)病過程。 此外,大動(dòng)脈炎受累動(dòng)脈外膜存在三級淋巴器官,該結(jié)構(gòu)富含B 細(xì)胞、高內(nèi)皮微靜脈、濾泡DC,其存在與正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography,PET)-CT 動(dòng)脈的高葡萄糖代謝相關(guān)[25]。

    在免疫發(fā)病機(jī)制方面,已知細(xì)胞免疫[輔助性T(T helper,Th)1、Th17 細(xì)胞]異常在大動(dòng)脈炎病理改變中占主導(dǎo)作用[26],而體液免疫在其中的作用尚不清楚。 最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎患者體內(nèi)存在2 種內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C 受體(endothelial protein C receptor,EPCR)和B 類清道夫受體Ⅰ(scavenger receptor class B type Ⅰ,SR-BⅠ),而30%以上患者體內(nèi)存在抗EPCR 及抗SR-BⅠ抗體, 并且這2 種抗體可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化以及T 淋巴細(xì)胞向Th17 分化[27]。該研究結(jié)果表明體液免疫異常也可能參與大動(dòng)脈炎的發(fā)病過程。

    四、細(xì)胞因子及信號通路

    大動(dòng)脈炎發(fā)病過程中,組織局部異?;罨拿庖呒?xì)胞及組織細(xì)胞均可分泌多種細(xì)胞因子, 如IL-6、γ 干擾素(interferon γ,IFN-γ)、IL-17、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、正五聚蛋白3(pentraxin 3,PTX3),促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor β,TGF-β)、富半胱氨酸蛋白61(cysteine-rich 61,Cyr61)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),趨化因子如CC趨化因子配體2(CC chemokine ligand 2,CCL2)、T 細(xì)胞激活性低分泌因子 (regulated upon activation, normal T cell expressed and presumably secreted,RANTES)等[28-32]。此外,大動(dòng)脈炎中還存在基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinase,MMP),如MMP9 過度表達(dá)[33-35]。 這些因子與免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞相互作用,一方面可招募或激活免疫細(xì)胞,維持組織局部炎癥及免疫反應(yīng),另一方面又可作用于組織細(xì)胞,使其異常增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增多,最終導(dǎo)致血管重塑。

    目前研究報(bào)道Janus 激酶 (Janus kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 (signal transducer and activator of transcription, STAT)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路在大動(dòng)脈炎發(fā)病機(jī)制中具有重要意義[36-39]。 JAK/STAT 信號通路可被IL-6、IFN-γ、IL-12等多種細(xì)胞因子活化,參與細(xì)胞增殖、分化及免疫相關(guān)分子的表達(dá)。在大血管炎人動(dòng)脈-免疫缺陷鼠嵌合模型中,利用托法替布抑制JAK/STAT 信號通路可顯著改善動(dòng)脈局部炎癥反應(yīng),降低IFN-γ、IL-17 及IL-21 分泌,減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增生,并且減少組織局部CD4+CD103+定植記憶性T 細(xì)胞數(shù)量[40]。 最近研究也表明,JAK 抑制劑可降低大動(dòng)脈炎患者外周血CD4+T 細(xì)胞數(shù)量,抑制Th1 和Th17 細(xì)胞分化,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T(regulatory T,Treg)細(xì)胞分化[41]。 研究表明mTOR 信號通路在大動(dòng)脈炎患者內(nèi)皮細(xì)胞及CD4+T 淋巴細(xì)胞中活化增強(qiáng),可分別促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及Th1 和Th17 細(xì)胞的分化[42]。因此,靶向JAK 及mTOR 信號通路抑制劑在大動(dòng)脈炎治療中具有一定前景。

    疾病評估

    大動(dòng)脈炎患者的疾病活動(dòng)性、 嚴(yán)重性需基于患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查綜合判斷。 除癥狀、體征外,實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查在指導(dǎo)疾病治療和評估疾病活動(dòng)性方面具有重要意義。

    在實(shí)驗(yàn)室檢查方面, 紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白在臨床實(shí)踐中應(yīng)用廣泛,但特異性低,常受到感染等其他因素的影響。 細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α、MMP9、PTX3 等也有助于疾病活動(dòng)性判斷,但尚未在臨床廣泛應(yīng)用[43-45]。隨著不同細(xì)胞因子單克隆抗體的研發(fā), 這些因子升高對于初診患者治療方案的選擇也具有一定指導(dǎo)意義。

    影像學(xué)評估已成為大動(dòng)脈炎疾病評估不可或缺的一部分。 根據(jù)2021 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì) (American College of Rheumatology,ACR)大血管炎管理推薦,建議患者規(guī)律地行無創(chuàng)影像學(xué)檢查進(jìn)行血管病變的評估[46]。 目前在臨床實(shí)踐中,無創(chuàng)影像學(xué)檢查如磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、計(jì)算機(jī)體層攝影血管造影(computed tomography angiography,CTA)、PET-CT、 彩色多普勒超聲等應(yīng)用廣泛,也已代替了有創(chuàng)的數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography)技術(shù)[47]。 根據(jù)這些影像學(xué)檢查的不同適用特征, 對不同部位受累的血管可選擇性應(yīng)用不同方法進(jìn)行評估。 如對于頸動(dòng)脈可用超聲造影評估受累動(dòng)脈的炎癥程度、內(nèi)膜厚度、管腔狹窄度等[48]。對于全身主動(dòng)脈或其主要分支,MRA、CTA 及PET-CT 均可適用。 在這3 種檢查中,MRA 可通過增強(qiáng)后管壁強(qiáng)化顯示管壁的炎癥,無輻射,在評估大動(dòng)脈炎血管病變中應(yīng)用廣泛;CTA 可清楚顯示管壁結(jié)構(gòu),有助于鑒別其他血管病變?nèi)鐒?dòng)脈粥樣硬化,但輻射大;PET-CT 主要通過18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)的攝取評估受累動(dòng)脈的炎癥程度,缺點(diǎn)是輻射大、價(jià)格昂貴[49]。 近年來,隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展,18FFDG PET/MR 以輻射低、 軟組織和結(jié)構(gòu)辨識度高的特點(diǎn),在大動(dòng)脈炎動(dòng)脈病變評估中也有一定的優(yōu)勢[50]。

    診 斷

    大動(dòng)脈炎有1988 年Ishikawa[51]的診斷標(biāo)準(zhǔn)和1996 年Sharma 等[52]的修訂標(biāo)準(zhǔn)、1990 年ACR 的分類標(biāo)準(zhǔn)[53]。 自ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)制定后,Ishikawa 診斷標(biāo)準(zhǔn)及Sharma 修訂標(biāo)準(zhǔn)由于其診斷復(fù)雜和不便已逐漸被棄用。 目前臨床常用的仍然為1990 年ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)[53],但隨著對大動(dòng)脈炎疾病認(rèn)識的深入, 該標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度已不再滿足目前臨床診斷需求,如患者的發(fā)病年齡可大于40 歲、影像學(xué)評估多支血管病變對疾病診斷更具特異性等。 2021 年ACR 年會(huì)上ACR 與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 (European Congress of Rheumatology,EULAR)聯(lián)合發(fā)布了新版血管炎分類標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)包括納入標(biāo)準(zhǔn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)[54]。滿足納入標(biāo)準(zhǔn),且分值≥5 分即可診斷。

    治療原則

    2021 年ACR 發(fā)布了大血管炎治療指南[46],根據(jù)該指南,大動(dòng)脈炎的治療包括藥物治療和手術(shù)治療。 藥物治療過程分為誘導(dǎo)緩解期和維持期。 治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)以及非GC 類免疫抑制劑,后者又包括傳統(tǒng)的改善病情抗風(fēng)濕藥 (conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drug,csDMARD) 和 生 物 制 劑DMARD(biologic DMARD,bDMARD)。

    在誘導(dǎo)緩解期, 整體的治療原則為GC 聯(lián)合免疫抑制劑。 在藥物選擇上,對于初發(fā)活動(dòng)性、重度大動(dòng)脈炎患者,推薦高劑量GC 口服,而非GC 靜脈沖擊治療,所聯(lián)合的免疫抑制劑首選csDMARD(如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤)而非bDMARD。 對于難治性患者, 如選擇bDMARD 治療, 首選TNF 抑制劑,而非托珠單抗。 在誘導(dǎo)緩解過程中,如病情控制欠佳或反復(fù)復(fù)發(fā),GC 需持續(xù)應(yīng)用一段時(shí)間。

    在維持期,當(dāng)患者病情穩(wěn)定后,建議GC 逐漸減量至小劑量維持,但對于具體劑量該推薦未做具體說明。 此外,在隨訪過程中, 如患者出現(xiàn)無癥狀性原發(fā)病灶的影像學(xué)進(jìn)展或無臨床復(fù)發(fā)依據(jù)的炎癥指標(biāo)升高,建議觀察。 但患者如出現(xiàn)影像學(xué)新發(fā)血管病灶,則需強(qiáng)化免疫抑制劑治療。

    推薦的整體原則是對于血管病變導(dǎo)致的缺血加重首選強(qiáng)化藥物治療,如需手術(shù)干預(yù),也需在病情控制的情況下進(jìn)行。

    預(yù) 后

    由于大動(dòng)脈炎發(fā)病率相對較低,目前對患者的長期預(yù)后研究仍較少。一項(xiàng)法國多中心隨訪研究顯示[55],平均隨訪6.1 年后大動(dòng)脈炎患者的復(fù)發(fā)率為43%、 血管并發(fā)癥發(fā)生率為38%、病死率為5%。 動(dòng)脈瘤破裂、感染性休克和腸系膜梗死占死因的首位。 因此,在臨床治療和隨訪過程中,醫(yī)師既要評估血管病變及相關(guān)的器官缺血并發(fā)癥, 又要關(guān)注可能出現(xiàn)的合并癥風(fēng)險(xiǎn),全面、系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)地評估患者的健康狀況,才有助于改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

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