淺談痛風(fēng)及高尿酸血癥治療熱點(diǎn)問(wèn)題

朱小霞

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200040）

高尿酸血癥和痛風(fēng)為富營(yíng)養(yǎng)化導(dǎo)致的疾病，既往多見(jiàn)于生活富裕人群。 但隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式的改變，高尿酸血癥和痛風(fēng)已成為繼糖尿病、高血壓、高血脂后的第四高。 2018 至2019 年中國(guó)慢性病及危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)[1]表明，我國(guó)居民成人高尿酸血癥患病率達(dá)到14.0%，男性24.5%,女性3.6%，并且呈顯著年輕化趨勢(shì)，而痛風(fēng)的患病率也隨之升高，目前尚缺乏全國(guó)性的流調(diào)數(shù)據(jù)。因此，高尿酸血癥和痛風(fēng)已成為嚴(yán)重影響人群健康的常見(jiàn)病，但仍有諸多問(wèn)題存在爭(zhēng)議。

何時(shí)啟動(dòng)藥物降尿酸治療

2020 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì) （American College of Rheumatology，ACR）痛風(fēng)指南強(qiáng)烈推薦有以下任何一種情況的痛風(fēng)患者開(kāi)始啟動(dòng)藥物降尿酸治療（urate lowering therapy,ULT）：皮下痛風(fēng)石≥1 個(gè)，有證據(jù)表明存在痛風(fēng)引起的任何影像學(xué)損害，或痛風(fēng)頻繁發(fā)作（≥2 次/年）；對(duì)于首次出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作的患者，有條件反對(duì)起始ULT，主要考慮到部分患者首次發(fā)作至第2 次發(fā)作間歇時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，甚至少部分患者終身僅發(fā)作1 次， 沒(méi)有立即啟動(dòng)ULT 的必要性。但是，對(duì)于存在并發(fā)癥或合并癥的痛風(fēng)患者，如腎功能不全、尿路結(jié)石、心腦血管疾病，或血尿酸持續(xù)高水平（＞540 μmol/L），則需要啟動(dòng)ULT。而無(wú)癥狀高尿酸血癥患者， 何時(shí)啟動(dòng)ULT 仍有爭(zhēng)議。

日本2012 年版痛風(fēng)指南提出無(wú)癥狀高尿酸血癥分層治療，血尿酸持續(xù)＞540 μmol/L，或＞480 μmol/L同時(shí)合并代謝綜合征、慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）等，應(yīng)啟動(dòng)ULT。 中國(guó)臺(tái)灣省2013 年版痛風(fēng)指南提出，血尿酸持續(xù)＞600 μmol/L，或血尿酸持續(xù)＞540 μmol/L 且有合并癥或并發(fā)癥， 應(yīng)啟動(dòng)ULT。 但是，因循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏和限制，近年各地指南對(duì)于無(wú)癥狀高尿酸血癥藥物ULT 的推薦趨于保守。 2019 年版日本指南更新，僅在高尿酸血癥合并腎臟損害時(shí)有條件推薦ULT。 而2018 年版中國(guó)臺(tái)灣省指南也不建議在無(wú)癥狀高尿酸血癥患者中立即啟動(dòng)ULT[2]。

一般認(rèn)為血尿酸水平急起急落會(huì)誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作或延長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間，因此大多醫(yī)師主張急性發(fā)作緩解后再考慮ULT。但不少痛風(fēng)患者好轉(zhuǎn)后間歇期并不復(fù)診，僅在發(fā)作期就診，甚至自行購(gòu)藥對(duì)癥處理，從而延誤治療。2020 年ACR 痛風(fēng)指南推薦在痛風(fēng)發(fā)作期即開(kāi)始ULT， 但前提是充分抗炎治療。另外，小劑量起始降尿酸藥物以及降尿酸初期3～6 個(gè)月給予預(yù)防性抗炎治療可顯著減少痛風(fēng)發(fā)作。

痛風(fēng)ULT 藥物的選擇

臨床上常用的降尿酸藥物主要包括抑制尿酸合成和促進(jìn)尿酸排泄兩類，其他藥物包括尿酸酶和新型選擇性尿酸重吸收抑制劑。目前中國(guó)市場(chǎng)一線降尿酸藥物包括抑制尿酸合成藥物別嘌醇、非布司他，促進(jìn)尿酸排泄藥物苯溴馬隆，臨床上需根據(jù)患者的病因、合并癥以及肝、腎功能等情況選擇藥物。

2020 年美國(guó)ACR 痛風(fēng)指南強(qiáng)烈推薦所有痛風(fēng)患者采用別嘌醇為首選一線藥物進(jìn)行治療。但中美國(guó)情差異很大，藥物的選擇也隨之有別。 美國(guó)非布司他價(jià)格昂貴， 別嘌醇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)性價(jià)比更高，且促尿酸排泄藥物丙磺舒不良反應(yīng)較多，苯溴馬隆始終未在美國(guó)上市，可選擇的藥物更少。 別嘌醇超敏反應(yīng)在歐美人群的發(fā)生率低，亞裔人群風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，使用前需檢查人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B*5801 等位基因。在中國(guó)，苯溴馬隆作為一線藥物臨床使用經(jīng)驗(yàn)豐富且價(jià)格便宜，非布司他市場(chǎng)調(diào)價(jià)后經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，也成為廣泛應(yīng)用的一線藥物。

對(duì)于非布司他的心血管安全性，目前仍存在爭(zhēng)議。 CARES 研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、非劣性研究，納入北美320 個(gè)研究中心6 190 例合并心血管疾病的痛風(fēng)患者， 結(jié)果提示非布司他組心血管死亡、心源性猝死以及全因死亡率高于別嘌醇組[3]。 針對(duì)CARES 研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）發(fā)布安全性警告，提出非布司他存在心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，建議用于別嘌醇治療失敗或不耐受患者。 但其后，研究者收集美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)中接受非布司他或別嘌醇治療的老年痛風(fēng)患者數(shù)據(jù)（非布司他組24 936 例，別嘌醇組74 808 例），分析心肌梗死、卒中、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、新發(fā)和復(fù)發(fā)性心力衰竭、全因死亡率等主要臨床事件，發(fā)現(xiàn)2 組無(wú)明顯差異[4]。 2019 年，中國(guó)臺(tái)灣學(xué)者分析了醫(yī)保系統(tǒng)中61 539 例使用別嘌醇或非布司他治療的患者數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示非布司他組與別嘌醇組心血管事件和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]。 2020 年11 月9 日，一項(xiàng)比較非布司他和別嘌醇長(zhǎng)期心血管安全性的大型跨國(guó)試驗(yàn)（FAST 研究）正式在Lancet發(fā)表，結(jié)果顯示，全因死亡或嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)在非布司他組與別嘌醇組無(wú)差異[6]。2021 年ACR 年會(huì)中，美國(guó)Choi 教授對(duì)比了CARES 研究和FAST 研究， 提出CARES 研究隨訪丟失率45%，而FAST 研究?jī)H為6%，更為可信，因此目前尚不能認(rèn)為非布司他存在增加心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防治療

目前指南均強(qiáng)烈推薦在啟動(dòng)ULT 的同時(shí)使用預(yù)防性抗炎治療，具體抗炎預(yù)防措施應(yīng)根據(jù)患者的情況個(gè)體化選擇。 預(yù)防性抗炎治療維持3～6 個(gè)月，并密切隨訪評(píng)估，根據(jù)患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作情況酌情調(diào)整療程。 該方法在臨床推廣應(yīng)用后，顯著減少了降尿酸初期的痛風(fēng)發(fā)作， 提高患者依從性，明顯改善治療效果。 常用藥物為秋水仙堿、非甾體抗炎藥 （nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）、潑尼松/潑尼松龍，可以個(gè)體化選擇，NSAID 長(zhǎng)期使用存在胃腸道和心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用也會(huì)有一定的不良反應(yīng)。

小劑量秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作目前得到更廣泛認(rèn)可。 蒙特利爾心臟病研究所的Tardif 等[7]牽頭一項(xiàng)多國(guó)參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)（COLCOT 研究），共納入4 745 例30 d 內(nèi)發(fā)生過(guò)心肌梗死的患者，使用秋水仙堿治療并隨訪2 年。 該研究在2019 年公布結(jié)果：與安慰劑相比，近期發(fā)生心肌梗死的成人患者服用秋水仙堿0.5 mg/d 后發(fā)生缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。 另外，一項(xiàng)回顧性研究顯示，使用秋水仙堿的痛風(fēng)患者冠狀動(dòng)脈性心臟病 （coronary artery heart disease，CAD）發(fā)生率顯著下降[8]。因此，選擇小劑量秋水仙堿預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作相對(duì)更為安全， 尤其是對(duì)于合并心血管疾病或存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的患者。 盡管如此，依然有部分患者服用小劑量秋水仙堿會(huì)出現(xiàn)惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，同時(shí)也需要關(guān)注血常規(guī)、肝功能、腎功能。

為數(shù)不少的患者對(duì)長(zhǎng)期服用抗炎癥藥物預(yù)防治療心存顧忌，而臨床實(shí)踐中，采用預(yù)防性抗炎治療并非必需，尤其是發(fā)作不頻繁的患者。研究提示，降尿酸藥物小劑量起始可以顯著減少ULT 帶來(lái)的痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并不會(huì)延長(zhǎng)痛風(fēng)病程[9]。 因此，從低劑量（別嘌醇≤100 mg/d、非布司他≤20 mg/d、苯溴馬隆≤25 mg/d）起始ULT，其后每4 周酌情滴定劑量直至血尿酸達(dá)標(biāo)，不僅可以預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，也可顯著減少其他可能的藥物不良反應(yīng)。

藥物ULT 維持時(shí)間

迄今為止對(duì)于降尿酸藥物的維持時(shí)間尚存在爭(zhēng)議，指南提出持續(xù)進(jìn)行ULT。但對(duì)部分患者，尤其是年輕患者很難接受長(zhǎng)期甚至終身服藥。痛風(fēng)的治療目標(biāo)是控制尿酸水平正?；蜻_(dá)標(biāo)，而達(dá)標(biāo)的方式多樣，可以是生活方式改變、運(yùn)動(dòng)、飲食管理、藥物治療等。如果患者生活習(xí)慣良好，并發(fā)癥少，可能在藥物控制血尿酸水平正常后，通過(guò)生活方式管理逐漸減少藥物劑量，甚至過(guò)渡到不服藥。 已有合并癥的患者，如腎功能不全、心血管疾病等，或遺傳、基因缺陷相關(guān)的血尿酸增高，仍需要長(zhǎng)期甚至終身服藥以延緩高尿酸血癥帶來(lái)的臟器損傷。

堿化尿液治療

促尿酸排泄藥物苯溴馬隆在我國(guó)屬于一線降尿酸藥物之一， 既往處方時(shí)常聯(lián)合堿化尿液治療，其原因是高尿酸并且酸性尿更容易促進(jìn)泌尿系統(tǒng)結(jié)石形成。 2012 年版ACR 痛風(fēng)指南提出，對(duì)使用促尿酸排泄藥物的患者考慮堿化尿液治療。但2020 年ACR 痛風(fēng)指南更新， 對(duì)正在接受促尿酸排泄治療的患者，可不用進(jìn)行堿化尿液治療。 歸其主要原因可能是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持堿化尿液治療可長(zhǎng)期獲益。 另外，尿液pH 值監(jiān)測(cè)的不便利、不穩(wěn)定也是影響因素。而目前國(guó)內(nèi)堿化尿液的藥物以碳酸氫鈉為主，藥物本身的不良反應(yīng)，如噯氣、胃脹、高血壓等也需要考慮。因此，在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分的情況下，增加尿量比堿化尿液是更好的策略。

但在臨床上，依然需要酌情考量，如果患者尿pH 值低于5.0 和（或）存在腎結(jié)石，尤其是在選擇促尿酸排泄藥物時(shí)， 可以考慮酌情堿化尿液治療。目前常選擇的堿化尿液藥物主要是碳酸氫鈉，臨床觀察其效果并不理想， 而枸櫞酸制劑可能更有優(yōu)勢(shì)，但價(jià)格相對(duì)較昂貴。 2021 年國(guó)內(nèi)有研究對(duì)比苯溴馬隆分別聯(lián)合2 種堿化尿液藥物（即枸櫞酸氫鉀鈉與碳酸氫鈉） 治療痛風(fēng)， 結(jié)果顯示2 組尿液pH值變化無(wú)顯著差異，而枸櫞酸制劑組尿隱血及痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)較碳酸氫鈉組少[10]。

難治性痛風(fēng)的治療

臨床實(shí)踐中難治性痛風(fēng)并不少見(jiàn)，更多見(jiàn)于腎功能不全、腫瘤、遺傳或基因缺陷所致的繼發(fā)性痛風(fēng)。 原發(fā)性痛風(fēng)也存在藥物治療效果欠佳者，如接受最大耐受劑量一線降尿酸藥物治療后血尿酸仍不達(dá)標(biāo)，或痛風(fēng)急性發(fā)作給予一線抗炎癥藥物治療仍持續(xù)關(guān)節(jié)腫痛。

2020 年美國(guó)ACR 指南提出， 對(duì)首次以最大耐受量或推薦劑量接受黃嘌呤氧化酶抑制劑（xanthine oxidase inhibitor，XOI） 單藥治療的痛風(fēng)患者，血尿酸仍不達(dá)標(biāo)，和（或）痛風(fēng)頻繁發(fā)作（＞2 次/年）或皮下痛風(fēng)石持續(xù)未溶解， 可推薦更換另一種XOI，而非聯(lián)合促尿酸排泄藥物。 而對(duì)使用XOI、促尿酸排泄藥物治療和其他干預(yù)措施未能血尿酸達(dá)標(biāo)者，且痛風(fēng)持續(xù)發(fā)作（≥2 次/年）或皮下痛風(fēng)石未溶解者，強(qiáng)烈推薦改為聚乙二醇尿酸酶治療。 但中國(guó)國(guó)情完全不同， 目前尚無(wú)尿酸酶相關(guān)藥物上市，而促尿酸排泄藥物苯溴馬隆使用經(jīng)驗(yàn)豐富，安全性相對(duì)較好，對(duì)難治性痛風(fēng)可考慮與XOI 聯(lián)合使用。

對(duì)于嚴(yán)重痛風(fēng)發(fā)作患者[視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）疼痛評(píng)分≥7 分，多關(guān)節(jié)受累或不止1 個(gè)大關(guān)節(jié)受累]， 或一線抗炎藥物治療效果不佳者， 藥物聯(lián)合治療目前仍缺乏相關(guān)研究。2012 年ACR 痛風(fēng)指南曾通過(guò)專家組討論，提出可以考慮一線抗炎癥藥物（秋水仙堿、NSAID、糖皮質(zhì)激素）中選擇2 種聯(lián)合治療。 聯(lián)合方案可以酌情選擇2 種藥物足劑量， 或者1 種藥物足劑量+1 種藥物預(yù)防劑量。 藥物的聯(lián)合方案推薦NSAID+秋水仙堿，糖皮質(zhì)激素+秋水仙堿，任何1 種藥物口服+糖皮質(zhì)激素關(guān)節(jié)腔注射； 不推薦糖皮質(zhì)激素+NSAID口服，以防消化道不良反應(yīng)的發(fā)生。 另外，白介素（interleukin，IL）-1 抑制劑或其他抗炎癥相關(guān)生物制劑、局部冰敷等治療也可酌情選擇。

近年，在循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展的基礎(chǔ)上結(jié)合專家共識(shí)，痛風(fēng)和高尿酸血癥相關(guān)指南不斷更新，對(duì)臨床診療的規(guī)范化推廣有重大意義。 但臨床實(shí)踐中，依然存在諸多爭(zhēng)議，并且美國(guó)或歐洲等相關(guān)指南對(duì)我國(guó)人群并不完全適用，需結(jié)合國(guó)情來(lái)看待。因此，在中國(guó)針對(duì)目前存在的相關(guān)問(wèn)題開(kāi)展多中心臨床研究，提出符合我國(guó)人群特征的痛風(fēng)和高尿酸血癥相關(guān)指南尤為重要。