頭孢噻呋晶體注射液在豬臨床疾病治療中的應(yīng)用

馮言言 ，吳連勇 ，郭傳珍 ，鄭 莉 ，李龍飛 ，崔 進(jìn) ，常 雪 ，孔 梅

（1.齊魯動物保健品有限公司，山東 濟(jì)南 250100；2.齊魯制藥有限公司，山東 濟(jì)南 250002）

頭孢噻呋晶體注射液是長效第三代頭孢菌素類抗生素，可抑制細(xì)胞壁合成，屬于時間依賴型抗生素，具有殺菌作用，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有效。頭孢噻呋晶體注射液已被批準(zhǔn)用在預(yù)防和治療由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病，以及治療豬鏈球菌感染引起的敗血癥、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性漿膜炎。在臨床使用時，對豬以5 mg/kg 體重的推薦劑量耳后緣頸部單次肌內(nèi)注射，按照推薦劑量使用，未見不良反應(yīng)。文章綜述了頭孢噻呋晶體注射液在治療豬呼吸道疾病及豬鏈球菌引起的綜合感染中的研究應(yīng)用，以期為該藥物在豬的臨床實(shí)際應(yīng)用提供一定的參考。

1 治療豬呼吸道疾病

研究人員進(jìn)行了頭孢噻呋晶體注射液治療豬呼吸道疾病的劑量篩選試驗(yàn)。試驗(yàn)選用6～8周齡豬，使用胸膜肺炎放線桿菌，通過氣管接種進(jìn)行攻毒。在攻毒后3 h，對試驗(yàn)豬肌內(nèi)注射不同劑量甚至高達(dá)12 mg/kg 體重的頭孢噻呋晶體注射液。結(jié)果顯示，相比安慰劑對照組，頭孢噻呋晶體注射液所有治療組豬的死亡率和肺病變指數(shù)均明顯降低。6 mg/kg體重或更多劑量藥物治療組，豬的肺培養(yǎng)物中出現(xiàn)胸膜肺炎放線桿菌的百分?jǐn)?shù)，明顯低于0、1或3 mg/kg體重治療組。

EMA報道了頭孢噻呋晶體注射液治療豬呼吸道疾病的劑量確定研究。試驗(yàn)選用6～8周齡的豬，使用胸膜肺炎放線桿菌進(jìn)行攻毒。在攻毒后3 h，以5 mg/kg 體重劑量單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液，試驗(yàn)包括安慰劑對照組或已批準(zhǔn)的陽性藥物對照組。主要評價指標(biāo)是豬的死亡率和肺病變指數(shù)。輔助評價指標(biāo)是直腸溫度、臨床指數(shù)和細(xì)菌學(xué)結(jié)果。研究結(jié)果顯示，頭孢噻呋晶體注射液給藥組豬的死亡率、肺中病原菌分離數(shù)、肺病變指數(shù)均低于安慰劑對照組。

研究者在德國、法國和丹麥研究了頭孢噻呋晶體注射液治療豬呼吸道疾病的劑量，研究選用自然感染豬呼吸道疾?。òl(fā)熱、呼吸困難、呼吸頻率加快或張嘴呼吸）的豬，頭孢噻呋晶體注射液的給藥劑量分別為3、5或7 mg/kg 體重，單次肌內(nèi)注射，陽性對照藥物為阿莫西林。研究結(jié)果顯示，頭孢噻呋晶體注射液的3個劑量治療組治療效果均不比阿莫西林給藥組療效差。

研究者對診斷為豬呼吸道疾病的自然感染豬以3、5或7 mg/kg體重劑量給藥，與陰性對照組進(jìn)行療效比較。結(jié)果顯示，5 mg/kg體重和7 mg/kg體重給藥組豬的平均肺病變指數(shù)明顯低于安慰劑對照組，5 mg/kg體重給藥組豬平均體重增長明顯高于安慰劑對照組，研究表明頭孢噻呋晶體注射液能夠有效治療豬呼吸道疾病。

EMA報道，對臨床診斷為豬呼吸道疾病的自然感染豬，以5 mg/kg 體重或7 mg/kg體重單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液，與陰性對照進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，2個給藥組與安慰劑對照組比，死亡率和平均肺病變指數(shù)無顯著性差異。但是，頭孢噻呋晶體注射液治療組豬的臨床治愈率明顯高于安慰劑對照組，同時，平均直腸溫度和體重增長與對照組有明顯不同，直腸溫度明顯低于安慰劑對照組，5 mg/kg體重給藥組豬體重在14 d內(nèi)增長超過2.2 kg。研究顯示，在臨床條件下，以5 mg/kg體重或7 mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液，能夠有效治療豬呼吸道疾病。

在歐盟多個國家（丹麥、法國和德國）進(jìn)行的隨機(jī)、盲法劑量確定研究中，選用體重在18～80 kg的自然感染豬，以5 mg/kg體重單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液或陽性對照藥物阿莫西林。研究結(jié)果顯示，在肺病變指數(shù)和豬增重方面，頭孢噻呋晶體注射液治療組均明顯好于陽性對照阿莫西林給藥組。研究可以得出結(jié)論，以5 mg/kg體重單劑量肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液可有效治療由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病。

Hallberg等研究了用胸膜肺炎放線桿菌攻毒后，對攻毒豬以5種劑量肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液后的療效評價。研究選用144頭體重范圍為6.4～28.7 kg的健康雜交公豬，在適應(yīng)12 d后，所有豬經(jīng)氣管注射1×106cfu的胸膜肺炎放線桿菌。試驗(yàn)豬被隨機(jī)分到6個組，然后分別以1、3、6、9、12 mg/kg體重的劑量單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液，以及單次肌內(nèi)注射安慰劑對照。在研究中，未出現(xiàn)任何副反應(yīng)，所有頭孢噻呋晶體注射液給藥組豬的死亡率以及肺病變指數(shù)均低于對照組。使用模型計算，確定最佳給藥劑量為5 mg/kg體重。

Beyer等評價了以3、5、7 mg/kg體重單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液的多劑量臨床研究，同時使用安慰劑作為對照。研究選用478頭患有豬呼吸道疾病臨床癥狀的（直腸溫度高于39.7℃、呼吸困難、呼吸頻率增加、有張嘴呼吸以及肺炎癥狀等呼吸癥狀）豬。入選時，試驗(yàn)豬隨機(jī)分到頭孢噻呋晶體注射液3、5、7 mg/kg體重給藥組以及安慰劑對照組。所有治療均是頸部耳廓后給藥。在治療后第1～7天和第14天評估豬的整體性能以及呼吸癥狀。在研究期間采集所有死亡豬肺損傷數(shù)據(jù)。在研究結(jié)束后，屠宰所有豬獲得肺損傷數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，所有頭孢噻呋晶體注射液治療組豬的死亡率及肺病變指數(shù)均低于對照組，豬的平均生長速度高于對照組。肺培養(yǎng)物中可分離到胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌。研究中未發(fā)現(xiàn)任何副作用。結(jié)果表明，以5 mg/kg 體重和7 mg/kg體重單次注射頭孢噻呋晶體注射液可有效治療由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病。

Lorenzen等研究了以5 mg/kg體重或7 mg/kg體重劑量單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液，在治療自然感染豬呼吸道疾病的療效及劑量確認(rèn)研究。試驗(yàn)選用780頭表現(xiàn)出呼吸道疾病癥狀的雜交豬或純種豬進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)豬被隨機(jī)分到5 mg/kg體重、7 mg/kg體重頭孢噻呋晶體注射液治療組以及安慰劑對照組，所有治療組豬均在頸部單次肌內(nèi)注射。在試驗(yàn)第1～7天進(jìn)行一般觀察和呼吸癥狀觀察。在第0、1、3、6天測定直腸溫度，從第8～14天每日觀察豬的健康狀況。對研究中所有死亡豬進(jìn)行尸檢，在第14天，所有存活豬稱重、處死及尸檢。研究的主要觀察指標(biāo)是死亡率、治愈率和肺病變指數(shù)。研究結(jié)果顯示，5 mg/kg體重、7 mg/kg 體重給藥組豬的死亡率分別為4.3%和4.2%，均低于安慰劑對照組死亡率（6.3%）；5 mg/kg體重、7 mg/kg體重給藥組豬的治愈率分別為24.8%和26.4%，安慰劑對照組的治愈率為17.7%；在增重方面，5 mg/kg體重、7 mg/kg體重給藥組豬的增重率分別為88.8%和88.4%，對照組為84.2%。研究結(jié)果顯示，5 mg/kg體重和7 mg/kg體重給藥組豬與安慰劑對照組相比，在治愈率方面有顯著性提高，體重增長也明顯升高。基于研究結(jié)果，可以確定5 mg/kg體重或7 mg/kg體重單次肌內(nèi)注射頭孢噻呋晶體注射液可有效治療由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病。

王東鴻等進(jìn)行了頭孢噻呋晶體注射液治療豬呼吸道疾病的效果觀察。試驗(yàn)選用自然感染豬呼吸道疾病的豬，隨機(jī)分到頭孢噻呋晶體注射液給藥組（426頭）和對照組（市售普通制劑，306頭），均按照說明書給藥。研究結(jié)果顯示，相比對照組，頭孢噻呋晶體注射液給藥組豬的治療有效率明顯較高，可見頭孢噻呋晶體注射液可有效治療豬呼吸道疾病，可在臨床上推廣使用。

2 預(yù)防豬呼吸道疾病

頭孢噻呋晶體注射液可用于預(yù)防已出現(xiàn)胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病的豬群發(fā)生豬呼吸道疾病。

Saltzman等研究了頭孢噻呋晶體注射液預(yù)防豬呼吸道疾病的療效。研究選用762頭4～19周齡商品豬，隨機(jī)分到頭孢噻呋晶體注射液給藥組（379頭：5 mg/kg 體重單次肌內(nèi)注射）和生理鹽水對照組（383頭，單次肌內(nèi)注射生理鹽水），每日進(jìn)行豬呼吸道疾病臨床評價。在試驗(yàn)第0天，入選豬圈中至少有15%的豬出現(xiàn)豬呼吸道疾病。研究中每天觀察豬的健康狀態(tài)，從第0天到第6天，每天2次，在第7天每天1次，在第7天對所有豬進(jìn)行臨床呼吸道癥狀評分。在尸檢時進(jìn)行豬肺損傷百分?jǐn)?shù)評估以及肺損傷稱重。研究結(jié)果顯示，頭孢噻呋晶體注射液治療組豬的治療成功率（59.6%）明顯高于生理鹽水對照組（41.4%），肺損傷百分?jǐn)?shù)和死亡明顯低于對照組。在整個研究中未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的副作用。研究可以得出結(jié)論，頭孢噻呋晶體注射液以5 mg/kg體重單次肌內(nèi)注射給藥，可有效預(yù)防由胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌引起的豬呼吸道疾病。

3 治療豬鏈球菌疾病綜合征（豬鏈球菌感染引起的敗血癥、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性漿膜炎）

EMA報道了2個劑量確認(rèn)研究，研究選用2周齡豬，使用豬鏈球菌進(jìn)行攻毒，模擬豬鏈球菌引起的敗血癥。研究中僅攻毒后表現(xiàn)出豬鏈球菌感染明顯臨床癥狀的仔豬才能入選。入選動物使用頭孢噻呋晶體注射液或陰性對照藥物進(jìn)行給藥治療。在治療后，頭孢噻呋晶體注射液治療組豬相比安慰劑對照組，跛行指數(shù)和炎癥發(fā)生的頻率以及嚴(yán)重程度均明顯降低。在死亡率方面，頭孢噻呋晶體注射液治療組的死亡率為21%，而對照組為75%。研究顯示，頭孢噻呋晶體注射液可有效治療豬鏈球菌感染引起的臨床疾病。

在歐盟開展的多中心（比利時、法國、荷蘭、德國）研究中，試驗(yàn)選用4周齡自然感染豬鏈球菌的仔豬。仔豬入選時伴隨一種或多種如下臨床癥狀，如多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、敗血癥。試驗(yàn)豬以5 mg/kg體重給予頭孢噻呋晶體注射液或阿莫西林。試驗(yàn)主要評價指標(biāo)是死亡率，次要評價指標(biāo)為跛行、精神狀態(tài)、直腸溫度以及復(fù)發(fā)率。研究結(jié)果顯示，頭孢噻呋晶體注射液給藥組與阿莫西林對照組相比，在死亡率以及次要評價指標(biāo)上無差異，均可有效治療豬鏈球菌感染引起的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、敗血癥和多發(fā)性漿膜炎等。

頭孢噻呋晶體注射液在臨床上可有效治療和預(yù)防豬呼吸道疾病，可治療豬鏈球菌感染引起的敗血癥、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性漿膜炎，一次給藥便可起到長效作用，并且安全性高，無任何副作用，可廣泛用于豬場疾病的預(yù)防和治療。