生脈飲對心臟的保護作用及機制研究進展

張贏予 楊國華 張馨木

(1.長春醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 臨床醫(yī)學(xué)院， 吉林 長春 130031； 2. 吉林大學(xué) 藥學(xué)院 生物藥學(xué)系， 吉林 長春 130021)

生脈飲主要成分為人參、麥冬、五味子，其具有益氣復(fù)脈、養(yǎng)陰生津功效，臨床常用于治療氣陰兩虧、心悸氣短、脈微自汗[1]。既往關(guān)于生脈飲治療氣陰兩虛證的臨床研究較多[2]。近期研究表明，生脈飲對心血管系統(tǒng)具有保護作用，可有效治療多種類型心血管疾病[3-5]。研究還表明生脈飲與西藥聯(lián)合或與其它中藥組成合劑對心血管疾病治療效果更佳。生脈飲治療心血管疾病具有多成分、多靶點、整體調(diào)節(jié)的特點[6]。目前，較多研究者采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法進行藥物靶點預(yù)測，以探討生脈飲治療心血管疾病的機制，并進行體內(nèi)外實驗驗證。許多臨床研究樣本量偏少，且研究范圍局限，缺乏大樣本量、多中心臨床試驗證據(jù)。此外，中藥化學(xué)成份復(fù)雜且存在質(zhì)量差異[7-9]，復(fù)方制劑組分之間相互作用的具體機制難以明確。因此，生脈飲治療心血管疾病的機制有待進一步研究。本文就近年有關(guān)生脈飲治療心血管疾病的研究進展綜述如下，旨在拓展和推廣中藥生脈飲的臨床應(yīng)用范圍及復(fù)方方案，并為中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病提供理論依據(jù)和借鑒思路。

1 生脈飲治療糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病的獨立并發(fā)癥，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要原因之一。其發(fā)病機制涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、心肌纖維化、凋亡、心臟重塑等。辨證論治是中醫(yī)治療DCM的特色和優(yōu)勢，中藥復(fù)方從多層次、多靶點、多環(huán)節(jié)進行聯(lián)合干預(yù)[10]。因此，臨床上多采用生脈飲與其它中藥的復(fù)方制劑治療DCM。

有關(guān)生脈飲治療DCM的臨床研究表明[11]，在常規(guī)降糖、調(diào)脂、降壓及抗心衰等綜合治療基礎(chǔ)上，加用黃芪桂枝五物湯合生脈飲加減后，患者左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions, LVEF)、舒張早期峰值速度E峰與舒張晚期峰值速度A峰的比值(E/A)顯著改善，心肌肌鈣蛋白-I/T(cardiac troponin-I/T, cTn-I/T)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB form, CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)水平顯著降低；此外，與纖維化形成和炎癥反應(yīng)相關(guān)的細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、胰島素樣生長因子-1、白細胞介素-6(IL-6)、IL-1、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)、可溶性生長刺激表達基因2和半乳糖凝集素-3水平降低。以上結(jié)果證實，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，采用黃芪桂枝五物湯合生脈飲加減對DCM氣陰兩虛兼血瘀證患者療效較好。另有研究發(fā)現(xiàn)，生脈飲對糖尿病合并心肌缺血型冠心病患者的血糖、血脂、血黏度及心肌缺血(心電圖ST-T變化)具有明顯改善作用[3]。這為生脈飲治療糖尿病合并缺血型冠心病提供了依據(jù)。

2 生脈飲治療心力衰竭

一項Meta分析[4]顯示，生脈飲經(jīng)典方治療LVEF降低型心力衰竭的臨床療效明顯優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)輕微、藥物安全性良好。生脈飲聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療慢性心力衰竭的有效率明顯高于對照組，患者LVEF明顯升高，左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑均顯著降低[12]。此外，NT-proBNP、細胞間黏附分子-1、血漿BNP水平較治療前顯著下降，且明顯低于對照組。另有研究聯(lián)合應(yīng)用生脈飲和馬來酸依那普利治療慢性心力衰竭，結(jié)果顯示心肌損傷相關(guān)指標(NT-proBNP、sICAM-1、胱抑素C、可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體、心型脂肪酸結(jié)合蛋白)水平顯著降低；膠原蛋白及纖維合成相關(guān)蛋白(血清Ⅰ型膠原羧基端肽、Ⅲ型前膠原氨基端肽、結(jié)締組織生長因子、透明質(zhì)酸、層黏連蛋白)水平也顯著降低，表明生脈飲可減輕心肌纖維化，改善患者心功能[13]。

此外，生脈飲與其它中藥的復(fù)方合劑對慢性心衰的治療也有一定療效。有國內(nèi)學(xué)者[14]將氣陰兩虛型慢性心衰患者分為觀察組(常規(guī)西藥+生脈飲合炙甘草湯)和對照組(常規(guī)西藥)，治療8周后觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，患者的每博輸出量、心輸出量、LVEF均顯著提高，血漿BNP水平顯著降低。該研究證實，生脈飲合炙甘草湯不僅能改善氣陰兩虛型慢性心衰患者的心功能、降低血漿BNP水平，還能明顯改善患者癥狀。

3 生脈飲治療心律失常

中藥整合藥理學(xué)研究顯示，通過靶標預(yù)測、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(protein-protein interaction, PPI)信息、整合藥理學(xué)平臺網(wǎng)絡(luò)分析模塊、基因功能和通路富集分析，最終分析“藥物-成分-靶標-通路”網(wǎng)絡(luò)圖，推測生脈飲對心律失常的作用機制可能在于調(diào)節(jié)碳、嘌呤、糖類代謝等能量代謝相關(guān)通路，或調(diào)節(jié)ATP水平，部分機制已得到實驗證實[5]。有研究[15-16]采用苓桂術(shù)甘湯合生脈飲加減方治療緩慢型心律失常，發(fā)現(xiàn)臨床效果顯著，且用藥安全性好，值得臨床推廣使用。對于冠心病合并室性早搏的患者[17]，治療組經(jīng)生脈飲聯(lián)合胺碘酮治療3周后，總體有效率顯著高于對照組(僅口服鹽酸胺碘酮片)。治療組較對照組室性早搏次數(shù)、室性早搏指數(shù)(ventricualr premature beat index, VPI)改善幅度更大，心率震蕩(heart rate turbulence, HRT)參數(shù)指標中震蕩初始(turbulance onset, TO)減小、震蕩斜率(turbulance slope, TS)增大，效果更優(yōu)于對照組。治療后兩組血管內(nèi)皮分泌物一氧化氮(nitric oxide, NO)水平顯著上升，內(nèi)皮素-1(endothelin, ET-1)水平顯著下降，且治療組NO、ET-1水平顯著優(yōu)于對照組。因此，生脈飲聯(lián)合胺碘酮可改善室性早搏患者自主神經(jīng)功能，顯著減少室性早搏次數(shù)，且對血管內(nèi)皮功能具有保護作用。

有學(xué)者[18]使用配體結(jié)構(gòu)虛擬技術(shù)，并通過分子對接結(jié)合藥效團比對獲得候選藥物，對生脈飲的治療機制進行預(yù)測，篩選生脈飲治療心律失常的有效成分。結(jié)果顯示，生脈飲中71個組分屬于心律失常靶點的潛在抑制劑，其中75%的有效成分具有靶點特異性。生脈飲中50%以上的有效成分可作用于腎上腺素受體，40%以上有效成分可作用于鈣離子通道，此研究為生脈飲治療心律失常提供了理論依據(jù)。

4 生脈飲改善心肌脂質(zhì)代謝

黃芪生脈飲可通過改善心肌脂質(zhì)代謝從而發(fā)揮對DCM患者心臟的保護作用。研究表明，黃芪生脈飲能降低DCM患者血清CK-MB、LDH和BNP水平，減輕心肌組織病理損害，改善DCM患者脂質(zhì)代謝及糖尿病引起的心功能不全和心肌重構(gòu)[19]。另有研究表明，生脈飲通過改善脂質(zhì)代謝從而減輕DCM大鼠心肌纖維化[20]。還有研究以高膽固醇飲食誘導(dǎo)小鼠高膽固醇血癥模型和動脈粥樣硬化模型，以生脈飲及其有效成分進行干預(yù)，結(jié)果顯示，生脈飲和紅參粗提物能顯著降低高膽固醇血癥小鼠血清膽固醇水平，并降低主動脈根部斑塊面積，從而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[21]。生脈飲中有效成分——紅參總皂苷提取物(total red ginseng saponin extracts, TGS)對維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)有明顯作用，其可能機制為TGS抑制血清分泌型磷脂酶A2活性，降低血清溶血磷脂酰膽堿水平，進而有效降低動脈粥樣硬化風險。

有學(xué)者[22]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)平臺和技術(shù)分析生脈飲(黨參方)治療動脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的機制。獲取生脈飲(黨參方)主要化學(xué)成分并檢索其化合物靶點，通過疾病相關(guān)基因與突變位點數(shù)據(jù)庫和基因組注釋數(shù)據(jù)庫檢索疾病靶點，二者交集后，發(fā)現(xiàn)生脈飲(黨參方)可作用于ASCVD的預(yù)測靶點。利用蛋白質(zhì)相互作用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，獲取關(guān)鍵化合物和關(guān)鍵靶點，通過基因本體(Gene Ontology，GO)分析，得出生脈飲(黨參方)治療ASCVD關(guān)鍵靶點的生物功能主要涉及凋亡過程調(diào)控、炎癥反應(yīng)、一氧化氮合成調(diào)節(jié)、胰島素分泌調(diào)節(jié)等；京都基因與基因組百科全書(kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路分析富集到磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol kinases，PI3K/Akt)、凋亡、TNF、雌激素等20條信號通路。以上證實，生脈飲通過作用于多種信號通路，發(fā)揮抑制凋亡、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)胰島素水平、保護心肌細胞的作用，從而改善心臟功能。

5 生脈飲減輕心肌肥厚

國內(nèi)學(xué)者[23]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)途徑研究生脈飲(黨參方)對心肌肥厚的保護作用及分子機制。在KEGG富集通路中選擇最具意義的信號通路，即PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶基因(mammalian target of rapamycin, mTOR)信號通路。通過實驗證實生脈飲能顯著抑制Akt、mTOR、PI3K磷酸化活化，并有效減輕心肌細胞腫大、壞死及纖維化程度，從而發(fā)現(xiàn)并證實其抑制心肌肥厚的可能機制。倪青[10]研究表明，在DCM發(fā)生發(fā)展過程中，心肌細胞肥大及心肌纖維化是導(dǎo)致心肌重塑及功能障礙的重要機制；生脈散丹參飲合劑可有效延緩DCM心肌纖維化進程，減輕纖維化程度。

6 生脈飲對腫瘤藥物所致心臟毒性的治療

生脈飲對蒽環(huán)類抗腫瘤藥物柔紅霉素誘導(dǎo)的心肌損傷具有重要保護作用[24]。其可提高患者的LVEF，并降低血清CK-MB、cTnI水平，從而減輕柔紅霉素所致心臟毒性，改善腫瘤患者心功能。有研究發(fā)現(xiàn)，給予HER-2陽性乳腺癌術(shù)后患者赫賽汀加生脈飲治療，能提高赫賽汀單獨治療的療效，還可抑制患者LVEF下降，減輕心肌細胞損害，從而有效防止心臟毒性事件的發(fā)生[25]。此外，在常規(guī)化療VDLD方案(長春新堿/潑尼松+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶)基礎(chǔ)上，加生脈飲輔助治療急性淋巴細胞白血病，可改善患兒各項免疫指標并提高其免疫功能，從而減輕臨床癥狀[26]。

生脈飲能抑制蒽環(huán)類抗腫瘤藥物多柔比星(DOX)引起的心肌細胞凋亡，從而減輕DOX導(dǎo)致的心臟毒性[27-28]。其可能機制為生脈飲抑制活性氧過度累積，降低促凋亡蛋白Bax、Caspase-3表達，促進抗凋亡蛋白Bcl-2表達，上調(diào)Bcl-2/Bax，降低心肌凋亡指數(shù)，從而減輕心肌細胞超微結(jié)構(gòu)損傷并改善心功能。此外，生脈飲能下調(diào)炎癥因子IL-6和TNF-α水平，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和Ⅳ型膠原蛋白的過度表達，進而延緩心肌纖維化進程，抑制心臟重塑[29]。DOX作用下心肌細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白表達顯著增加，活性氧含量顯著上升，引起心臟超微結(jié)構(gòu)異常。生脈飲中有效成分麥冬皂苷D能顯著減輕上述損傷[30-32]。而生脈飲中另一主要有效成分人參皂苷Rb1，可通過抑制DOX誘導(dǎo)的自噬體增加和自噬活化，減少自噬相關(guān)蛋白LC3和p62表達，從而發(fā)揮心肌細胞保護作用[33]。

綜上所述，傳統(tǒng)中藥生脈飲對慢性心力衰竭、心律失常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病心肌病及抗腫瘤藥物引起的心臟毒性均有明顯療效。其可能的心肌保護作用機制為通過多種信號通路發(fā)揮抗氧化、抗凋亡、調(diào)節(jié)心臟免疫微環(huán)境、改善心肌纖維化、改善心肌脂質(zhì)代謝作用，從而減少心肌細胞損傷，顯著改善心臟功能。