克羅恩病生物療法研究進展

張 敏，頡 玙，張金梅，雷 霆

(1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院中西醫(yī)臨床醫(yī)學系； 2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西 咸陽，712000)

克羅恩病(CD)是一種預后較差的慢性炎癥性疾病，隨著病程的進展，消化道可發(fā)生不可逆的損傷，導致嚴重的胃腸功能障礙。CD的病因和發(fā)病機制尚不十分明確，有研究[1]表明CD是基因易感性、環(huán)境、微生物、免疫等多因素共同參與引起的炎性損傷。典型的臨床表現(xiàn)為年輕患者出現(xiàn)腹痛、慢性腹瀉、體重減輕和疲勞。CD在臨床上的診斷十分困難，主要采用糞便鈣衛(wèi)蛋白測定和內鏡檢查，診斷困難導致治療效果不理想，并且預后相對較差，所以針對CD的藥物治療及研發(fā)越發(fā)重要。治療CD的藥物主要有免疫調節(jié)劑和生物制劑，免疫調節(jié)劑如甲氨蝶呤和硫嘌呤，主要通過誘導和維持緩解調節(jié)免疫系統(tǒng)，屬于全身性用藥，而生物制劑的治療更具有針對性[2]。本文就近年來不同生物制劑的使用和治療效果作一綜述。

1 早期診斷策略

臨床上對于CD的診斷缺乏金標準，需要結合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內鏡檢查、影像學檢查和組織病理學檢查進行綜合分析[3]。內鏡檢查是診斷和監(jiān)測CD的基本措施[4-5]，最有診斷意義的是糞便鈣衛(wèi)蛋白的檢測[6]。CD在臨床上需和潰瘍性結腸炎(UC)做鑒別，UC典型內鏡的表現(xiàn)包括腸黏膜水腫、血管紋理模糊、質脆、黏膜顆粒以及假息肉，這些癥狀始于直腸，逐漸過渡到正常黏膜[7]。CT小腸造影(CTE)是一種新型輔助診斷手段，可以全方位地窺探腸壁的變化，了解周圍受損器官情況，同時觀察腔內外的變化，其檢查速度快，患者可耐受，在CD的診斷和術中治療方面應用較為廣泛[8]。

2 CD的生物制劑治療

CD屬于慢性炎癥性腸道疾病，發(fā)病時，絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)炎癥病變。生物制劑的應用為CD患者帶來了巨大的益處。生物制劑主要是以抗腫瘤壞死因子-α(抗TNF-α)、白細胞介素和整合素的單克隆抗體形式為主，提供了一種更具特異性并能夠減輕CD炎癥的方法。生物制劑療法不僅使復雜難愈的CD患者的病情和生活質量得到改善，還使腸黏膜的愈合和肛瘺得到了解決[9]。

2.1 抗腫瘤壞死因子

1998年抗腫瘤壞死因子(抗TNF)療法被批準用于CD，它改變了傳統(tǒng)的治療模式，提高了患者的反應率和生存率[10]?？筎NF抗體被認為具有多種作用機制，包括TNF-α的中和、反向信號、細胞凋亡和細胞毒性[11]，通過結合TNF-α的方式來消耗TNF-α的表達，抑制炎癥因子的表達。此外，抗TNF還可誘導活化固有層T淋巴細胞的凋亡[12]，主要是針對CD形成的的病理機制，即黏膜T細胞增殖超過T細胞凋亡[13]。臨床上治療CD的抗TNF藥物主要有10種，本文主要介紹在臨床上應用較多，且已經(jīng)被認可批準用于臨床的2種藥物——英夫利昔單抗(IFX)和阿達木單抗(ADA)。

2.1.1 IFX

IFX是第一種在臨床上被用于治療炎癥性腸病的生物反應調節(jié)劑。IFX誘導的標準劑量為第0、2和6周靜脈輸注5 mg·kg-1，此后每8周用藥1次。這種給藥方式不是固定不變的，應根據(jù)患者的體質及其癥狀個體化用藥。對于治療期間缺乏IFX或滴度較低的抗藥物抗體的患者，應加強IFX劑量，以改善臨床療效，并增加獲得臨床療效的患者數(shù)量[14]。IFX的第一項研究[15]是應用在治療CD狹窄的患者上，發(fā)現(xiàn)其能夠使CD狹窄惡化。而隨著此項技術的成熟，以及對應用IFX治療CD患者的癥狀、各項指標進行采集分析，發(fā)現(xiàn)該藥物沒有導致狹窄惡化[16]。此外，CAMPOS等[17]對84例狹窄性CD患者進行回顧性研究，采用單變量(HR0.36，95%CI0.13～1.00，P=0.05)和多變量(HR0.17，95%CI0.40～0.71，P=0.015)兩種手段對IFX聯(lián)合免疫抑制藥物的療效進行分析發(fā)現(xiàn)，IFX對于CD的治療具有一定的可行性，且臨床療效得到認可。有研究[13]報道，IFX免疫原性率在0.0%～65.3%，CD略高于UC。隨著IFX治療CD研究的不斷深入，IFX不僅能夠在臨床上取得很好的療效，還可以改善內窺鏡所帶來的不良反應、減少炎癥的浸潤。

2.1.2 ADA

ADA是一種全人類抗體，同IFX也能固定補體和裂解表達TNF-α的細胞，其主要用法是使用自動注射筆每2周皮下注射1次[18]。ADA標準給藥計劃是先給藥160 mg，然后給藥80 mg,治療2周后，每2周維持40 mg劑量。有研究[19]證實，ADA按此劑量給藥，一些CD患者無反應或者反應不佳，而改變給藥頻率至每周1次，能有效地恢復CD患者經(jīng)ADA治療后的反應。到目前為止，關于ADA劑量增加的數(shù)據(jù)基本上都是前瞻性的。對于ADA療效的分析指標主要是檢測用藥后血清濃度，血清藥物濃度越高，證明療效越好，不僅臨床癥狀能夠得到緩解，內鏡下觀察發(fā)現(xiàn)腸黏膜的愈合程度也得到了改善[20]。TOWNSEND等[21]對6項研究的數(shù)據(jù)(1158名參與者)進行了審查，以評估ADA在靜止期CD患者中的功效和安全性，通過對CD患者注射40 mg ADA和同量的安慰劑，分別在不同的周期對比兩者的療效，發(fā)現(xiàn)ADA是一種有效的生物制劑，能夠保持ADA在CD中的緩解作用。此外，ADA也對以前接受過TNF-α拮抗劑治療的參與者有良好的療效，但不能確定ADA對術后CD患者的影響。

2.2 抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體(IgG1κ亞類)

維多珠單抗(VDZ)是一種抗a4b7整合素單克隆抗體，用于治療中度至重度活動性CD，給藥計劃包括在第0、2和6周進行靜脈滴注，然后每8周進行1次靜脈滴注，劑量為300 mg。在一些研究[22-23]中發(fā)現(xiàn)每4周進行1次劑量強化后，CD患者的癥狀會有所改善。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，VDZ在低濃度下經(jīng)歷快速、飽和、非線性、目標介質的消除過程，在高濃度下經(jīng)歷較慢、線性、非特定的消除過程。對CD患者反復靜脈輸注VDZ的藥代動力學評估發(fā)現(xiàn)，誘導療法具有積極的暴露-療效關系，能夠緩解臨床癥狀[23]。FEAGAN等[24]通過分析GEMINI 2數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在符合條件的CD患者中，誘導后繼續(xù)進行VDZ治療的CD患者比那些被重新隨機服用安慰劑的患者療效更加明顯，且在第52周之前實現(xiàn)了結腸閉合。根據(jù)目前所提供的證據(jù)分析，預防免疫原性的聯(lián)合治療似乎不是VDZ的必要策略。且這一點在一項分析VDZ誘導治療的暴露-療效關系研究[23]中得到了強調，該研究表明，與其他免疫調節(jié)劑共同服用時，VDZ的清除率和濃度并不會受到影響。在臨床使用過程中，相比其他生物制劑VDZ起效更為緩慢，至少在誘導之前通常需要與其他制劑橋接。理想選擇是皮質類固醇，但對于難治性患者，與鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑聯(lián)接更安全有效。有研究[25]表明，VDZ聯(lián)合使用鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑，44%的CD患者在14周時癥狀得到有效緩解，且持續(xù)時間高達52周。

2.3 全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體

烏司奴單抗(UST)是一種單克隆抗體，可特異性阻斷IL-12和IL-23共有的p40亞單位，參與炎癥和免疫反應,從而干擾IL-12和IL-23介導的信號轉導,目前已批準用于治療中度至重度CD[26]。UST的給藥計劃是固定的，第0周靜脈注射6 mg·kg-1，然后在第8周皮下注射90 mg。UST的維持劑量與其他生物制劑的藥物不同，需以誘導治療反應為標準，根據(jù)反應，隨后每8或12周給予90 mg皮下注射維持劑量[3]。有研究[12]認為，每12周給藥1次是合適的，但在部分反應的情況下，建議每8周給藥1次。在病情惡化或完全無反應的情況下，應進行手術治療。UST在實現(xiàn)無皮質類固醇臨床緩解(OR：2.58，95%CI:1.36～4.90，P=0.004)、生化緩解(OR：2.34，95%CI:1.10～4.96，P=0.027)方面具有更高的療效[27]。一項審查研究[28]證明UST對中度至重度CD患者的臨床緩解和臨床改善是有效的。

3 小結

近年來生物療法已經(jīng)打開了CD的治療格局，治療的目標是緩解臨床癥狀，延緩疾病進展，盡量避免手術切除[6]。IFX和ADA屬于抗TNF，大量實驗證明了IFX和DAD治療CD狹窄有良好的療效，然而小樣本量和回顧性研究是2個不可忽視的限制因素，阻礙了最終結論的得出[9]。VZD誘導治療的陽性暴露-療效關系對于CD臨床緩解和臨床反應是明顯的，但是目前臨床上對于VZD的藥物劑量范圍的檢測較少，因此在治療CD的建議只能從前瞻性研究來獲得和驗證[23]。與IFX相比，UST的濃度不會受免疫調節(jié)劑的影響，這說明UST可作為單一療法使用，聯(lián)合其他生物制劑或藥物治療可能沒有益處或必要。迄今為止使用UST治療的最大CD患者人群(共1369例患者，每個維持方案約100例患者)研究[29]，可為UST治療中度至重度活動性CD提供重要指導。盡管如此，許多患者對誘導治療沒有反應，或者只是短暫的改善。

目前對于生物療法仍然有很大的需求。雖然目前的研究可以幫助最大限度地發(fā)揮新型生物制劑(如VDZ和UST)的優(yōu)勢，但仍必須進行全新的研究計劃[30]。隨著更多的生物和小分子療法的出現(xiàn)，患者和臨床醫(yī)生都將面臨正確選擇藥物的問題。生物療法的作用機制和患者對生物制劑的耐藥性是目前的主要研究方向。為了促進生物療法在臨床上的應用，迫切需要進行更深入的對比實驗。