單純性肥胖對(duì)女性生殖功能和妊娠結(jié)局影響的研究進(jìn)展

牛艷玲，趙君利

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004；2.吳忠市人民醫(yī)院，吳忠 751100；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，銀川 750004）

近年來，隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，世界范圍內(nèi)肥胖的發(fā)生率迅速增加，其所引起的健康問題已成為全世界關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。已有研究[1]表明，肥胖不僅影響人類的身心健康，也是許多慢性病的高危因素，如高血壓、2型糖尿病、心血管病、血脂代謝異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等，這些疾病都可引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。另外，肥胖也是育齡期女性發(fā)生不孕的危險(xiǎn)因素之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全世界15%的育齡夫婦無法自然懷孕[2]，并且未孕女性中約有26%為超重，而肥胖者則占29%[3]。肥胖還與早期流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、妊娠相關(guān)疾病、分娩并發(fā)癥以及胎兒并發(fā)癥等關(guān)系密切[4]。肥胖可能會(huì)對(duì)育齡期女性的生育功能產(chǎn)生負(fù)面影響[5]。因此，清楚地認(rèn)識(shí)肥胖與女性生殖健康之間的關(guān)系，對(duì)女性生育功能低下的防治具有非常重要的臨床意義。本研究就肥胖對(duì)女性生殖功能各個(gè)方面的影響以及對(duì)妊娠結(jié)局和子代的影響方面做以下綜述。

1 肥胖的概述

肥胖是由遺傳、環(huán)境等多種因素相互作用引起飲食調(diào)控和能量失衡，使體內(nèi)的能量攝入量大于消耗量、脂肪儲(chǔ)存過多引起的一種內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，其病因及發(fā)病過程十分復(fù)雜。單純性肥胖是排除其他疾病或醫(yī)療因素，僅僅由于攝食過多、能量消耗較小所致的脂肪過度堆積。體質(zhì)量的增加或減少在很大程度上取決于能量攝入和消耗是否達(dá)到平衡，而缺乏鍛煉和不良的生活習(xí)慣是促使肥胖發(fā)生的重要因素，但并非決定因素，主要還是取決于親代的遺傳因素。女性體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥28 kg·m-2，腰圍＞85 cm[6]，體脂百分比≥30%[7]被定義為肥胖。BMI因其計(jì)算方法簡(jiǎn)單、方便操作，是目前衡量超重和肥胖最為廣泛的指標(biāo)。

2 肥胖對(duì)女性生殖功能的影響

育齡期女性的生理周期和生育功能是否能保持正常，取決于體內(nèi)脂肪的儲(chǔ)積和營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。BMI過高或過低都不利于女性生殖健康的發(fā)展，可能導(dǎo)致其內(nèi)分泌異常，代謝障礙，生育能力下降，使月經(jīng)紊亂、排卵障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加。肥胖主要通過作用于下丘腦-垂體-卵巢（hypothalamuspituitary-ovary，HPO）軸，影響育齡期婦女的生育能力，使月經(jīng)周期紊亂，排卵障礙，卵子質(zhì)量降低，導(dǎo)致高雄激素血癥，子宮內(nèi)膜容受性下降等，最終導(dǎo)致不孕[8]。肥胖女性的自然受孕率以及接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療后的臨床妊娠率均低于體質(zhì)量正常的女性，并且肥胖女性由于體內(nèi)性激素的變化，子宮內(nèi)膜的耐受性降低，導(dǎo)致懷孕后自然流產(chǎn)率增加。此外，肥胖也是女性多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的常見癥狀。

2.1 對(duì)生殖內(nèi)分泌代謝的影響

肥胖主要由體內(nèi)性激素及相應(yīng)受體的反應(yīng)性變化而干擾生殖內(nèi)分泌功能。肥胖通過多種機(jī)制影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，導(dǎo)致血清胰島素、瘦素（leption，LP）以及雄激素水平升高和排卵障礙等一系列內(nèi)分泌異常及代謝障礙[9]。BMI≥25 kg·m-2的育齡期女性，卵泡期更長(zhǎng)，月經(jīng)期更短，生育能力更弱，同時(shí)隨著BMI的增加，月經(jīng)周期紊亂的發(fā)生率也相應(yīng)升高；與BMI＜30 kg·m-2者相比，BMI＞30 kg·m-2的育齡期女性月經(jīng)周期紊亂和不孕癥的發(fā)生率增加了3倍[10]。

由于肥胖女性體內(nèi)大量的脂肪堆積，可導(dǎo)致性激素分泌異常，機(jī)體通過產(chǎn)生胰島素抵抗（insulin resisitance，IR）、LP抵抗和高雄性激素，影響其生殖內(nèi)分泌功能[5]。大量卡路里的攝入會(huì)使機(jī)體處于氧化應(yīng)激和炎性改變狀態(tài)，肥胖患者體內(nèi)活化因子和炎癥因子的增加可使胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)生障礙，進(jìn)而發(fā)生IR，使胰島素受體的敏感性下降，最終導(dǎo)致高胰島素血癥[11]。高胰島素水平可抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），它主要的作用是協(xié)助睪酮并將其運(yùn)送至靶組織。SHBG水平的降低導(dǎo)致血清中游離雄激素水平升高，使雄激素的外周作用增強(qiáng)；體內(nèi)高雄激素水平不利于卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育，會(huì)誘發(fā)卵泡閉鎖，同時(shí)脂肪組織中的雄激素可轉(zhuǎn)化為雌酮，負(fù)反饋性抑制垂體分泌卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）的量，進(jìn)而使黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和FSH的比值升高，卵巢內(nèi)的卵泡無法正常發(fā)育成熟和排出，最終導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)甚至閉經(jīng)。LP是由白色脂肪組織產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)激素，作為能量代謝的負(fù)反饋調(diào)節(jié)激素，作用于下丘腦的能量調(diào)節(jié)中樞，可抑制食欲，促使機(jī)體減少熱量的攝入，增加消耗，并抑制脂肪的合成，說明血清LP水平與體脂率密切相關(guān)。由于肥胖女性體內(nèi)存在LP抵抗，因此不能通過刺激下丘腦的飽食中樞來控制食欲。相反，它可通過抑制下丘腦釋放促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），反饋性抑制垂體分泌LH，使LH分泌減少，導(dǎo)致卵泡在排卵前無法形成LH峰，從而抑制卵泡的發(fā)育、成熟以及排卵，最終使其閉鎖。同樣，LP可抑制SHBG在肝內(nèi)的合成，使其與血清中雄激素的結(jié)合減少，從而使游離雄激素的水平升高。另外，LP可能會(huì)直接抑制卵巢顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞功能，導(dǎo)致卵子的發(fā)育和成熟出現(xiàn)障礙[12]。

2.2 對(duì)卵子質(zhì)量、卵母細(xì)胞及排卵的影響

卵子的正常發(fā)育及成熟對(duì)保持女性生殖健康至關(guān)重要，所以肥胖對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量的影響一直是生殖專家們討論的熱點(diǎn)。肥胖使卵母細(xì)胞發(fā)育成熟的過程和代謝均受損，導(dǎo)致卵子質(zhì)量下降、排卵障礙，是多種因素相互作用的結(jié)果。與體質(zhì)量正常的女性相比，肥胖女性卵巢內(nèi)的卵泡成熟所需要的時(shí)間更長(zhǎng)，并且卵子的數(shù)量與肥胖的程度呈負(fù)相關(guān)，特別是當(dāng)BMI≥30 kg·m-2時(shí)，卵子數(shù)量的下降程度更加嚴(yán)重[13]。排卵正常的肥胖女性與BMI在正常范圍內(nèi)的女性相比，不孕癥的發(fā)生率更高[14]。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，肥胖對(duì)卵母細(xì)胞的不良影響是通過改變卵巢內(nèi)卵泡液的微環(huán)境而產(chǎn)生的。肥胖患者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，這些游離脂肪酸可能會(huì)在卵巢中過度堆積，影響卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的潛能，最終使胚胎質(zhì)量下降。另外，肥胖患者常存在內(nèi)分泌和代謝障礙，體內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基會(huì)促進(jìn)氧化反應(yīng)，進(jìn)一步使卵細(xì)胞的線粒體功能受損[16]。有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量是影響卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素，與BMI在正常范圍內(nèi)的女性相比，肥胖女性的卵子數(shù)量基本差不多，但卵母細(xì)胞的質(zhì)量較差、體積更小，成熟卵母細(xì)胞（MⅡ期卵數(shù)）和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)更少，從而對(duì)肥胖的育齡期女性產(chǎn)生不良的妊娠后果。

2.3 對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響

卵巢可分泌性激素、產(chǎn)生卵母細(xì)胞并排卵，具有內(nèi)分泌和生殖雙重功能。卵巢儲(chǔ)備是指卵巢中所含有的始基卵泡的數(shù)目。人體并沒有產(chǎn)生原始卵泡的功能，只能不斷地消耗，出生后卵巢皮質(zhì)內(nèi)的原始卵泡和原始生殖細(xì)胞不再增加。剛出生的女嬰一側(cè)的卵巢皮質(zhì)內(nèi)貯備了70萬～75萬個(gè)原始生殖細(xì)胞。隨著年齡的增長(zhǎng)，女性的卵巢功能逐漸衰退，卵泡中的卵母細(xì)胞發(fā)生程序性凋亡，原始卵泡逐漸閉鎖和消亡，卵巢內(nèi)貯備的卵泡量越來越少。出生后卵泡池內(nèi)的卵泡數(shù)量受HPO軸調(diào)控，每時(shí)每刻都會(huì)有一群始基卵泡被喚醒，進(jìn)入生長(zhǎng)和成熟過程。評(píng)估卵巢貯備功能的方法有很多種，相較于其他的生物學(xué)指標(biāo)，抗繆勒氏管激素（anti-müllerian hormone，AMH）是其中最為可靠和方便的指標(biāo)之一。AMH可反映原始卵泡池大小，數(shù)值越大意味著卵巢內(nèi)卵子數(shù)量越多；數(shù)值越小說明卵巢的貯備功能越差。肥胖通過提高體內(nèi)LP和雄激素水平以及脂肪因子的變化影響卵巢的發(fā)育和內(nèi)分泌功能。眾所周知，肥胖女性具有抵抗胰島素的能力，可以降低體內(nèi)胰島素的利用率，并提高血清胰島素水平。胰島素可引起卵泡周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙并發(fā)生氧化反應(yīng)，從而使受損的血管形成，加速卵泡的衰老，促進(jìn)女性生殖功能的減退，降低了卵巢的貯備能力，體內(nèi)的氧化反應(yīng)進(jìn)一步加重了高雄激素血癥，從而減少了顆粒細(xì)胞生成AMH的濃度[5]。與正常體質(zhì)量者相比，肥胖女性卵巢的反應(yīng)性較低，卵巢對(duì)促排卵藥物刺激的敏感性更低，這是由于其體內(nèi)脂肪組織堆積過多以及體表面積過大所致。

2.4 對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

子宮內(nèi)膜容受性是指在受精卵著床的過程中，子宮內(nèi)膜受多種因素的影響而發(fā)生的一系列改變，比如激素、細(xì)胞因子、黏附分子等，使之有能力讓胚胎著床，是胚胎成功種植的必備條件。子宮內(nèi)膜的容受性取決于受精卵與子宮內(nèi)膜是否發(fā)育同步，是子宮內(nèi)膜接納受精卵種植的一個(gè)綜合狀態(tài)，包括內(nèi)膜形態(tài)、薄厚和血流分布，通常情況下，內(nèi)膜出現(xiàn)典型的三線征且厚度＞8 mm時(shí)有利于胚胎種植。無論哪個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都會(huì)造成胚胎種植困難。目前，關(guān)于肥胖和子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系引發(fā)了很多爭(zhēng)議。認(rèn)為肥胖可能降低子宮內(nèi)膜容受性的理由是，其體內(nèi)存在IR，以及LP、雄激素和各種炎癥因子的水平升高干擾胚胎的發(fā)育和著床[19]，從而導(dǎo)致流產(chǎn)率上升。另外，肥胖是子宮內(nèi)膜發(fā)生息肉的高危因素，息肉因占位性病變、充填宮腔而影響子宮內(nèi)膜容受性，阻礙胚胎的發(fā)育和著床。所以肥胖對(duì)宮腔微環(huán)境的改變起著重要作用。Insogna等[20]研究結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)環(huán)境準(zhǔn)備相同的前提下，肥胖女性和體質(zhì)量正常女性的妊娠結(jié)局沒有太大區(qū)別，認(rèn)為肥胖女性的子宮微環(huán)境對(duì)懷孕結(jié)局幾乎沒有影響。因此，關(guān)于肥胖和子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 肥胖對(duì)妊娠結(jié)局的影響

妊娠期相關(guān)疾病，如糖尿病和高血壓，與孕前超重和肥胖以及妊娠期間體質(zhì)量增長(zhǎng)過多有明顯的相關(guān)性，同時(shí)肥胖使早產(chǎn)和巨大兒的發(fā)生率、胎兒生長(zhǎng)受限、胎兒宮內(nèi)缺氧以及HELLP綜合征的發(fā)病率增高，可能對(duì)母親和胎兒近遠(yuǎn)期的健康造成不好的結(jié)局和后果[21]。Kawakita等[22]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦剖宮產(chǎn)率與妊娠前的肥胖程度呈正相關(guān)。BMI在正常范圍內(nèi)的孕產(chǎn)婦，其剖宮產(chǎn)的發(fā)生率為33.2%；超重（23 kg·m-2≤BMI＜25 kg·m-2）及Ⅰ級(jí)（25 kg·m-2≤BMI＜30 kg·m-2）、Ⅱ級(jí)（30 kg·m-2≤BMI＜35 kg·m-2）和Ⅲ級(jí)（BMI≥35 kg·m-2）肥胖孕婦的剖宮產(chǎn)率分別為41.6%、46.4%、47.4%和48.9%。肥胖患者剖宮率增加的原因可能是，其盆腔脂肪過度堆積，腹部肌群力量差，更易出現(xiàn)子宮收縮乏力，導(dǎo)致產(chǎn)程延緩或停滯的風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。另外，肥胖患者易發(fā)生巨大兒及肩難產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，使陰道分娩難產(chǎn)率增加。肥胖可嚴(yán)重影響自然妊娠和輔助生育的懷孕結(jié)局。研究[17]表明，肥胖可使體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕的妊娠率和活產(chǎn)率降低。因此，對(duì)于需要行IVF輔助妊娠的不孕女性，在治療過程中應(yīng)鼓勵(lì)其將BMI保持在正常范圍內(nèi)。多數(shù)研究[24-25]表明，無法自然懷孕的女性在IVF/ICSI輔助妊娠期間，肥胖作為一項(xiàng)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，使促排卵藥物的用量和使用時(shí)間增加、周期取消率增加、取卵數(shù)和可移植胚胎數(shù)減少、臨床妊娠率下降以及自然流產(chǎn)的發(fā)生率增加，并且肥胖程度越嚴(yán)重，輔助妊娠結(jié)局越差[26]。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者相較于體質(zhì)量正常者流產(chǎn)率偏高，這可能是由于促排卵過程中所需的促性腺激素（gonadotropin，Gn）用量增多引起的。而大劑量的Gn可改變宮腔微環(huán)境，阻礙受精卵種植，從而使妊娠率降低。

4 對(duì)子代的影響

親代的遺傳因素可決定胎兒能否良好地生長(zhǎng)發(fā)育，除此之外，還由妊娠期胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜微環(huán)境所決定。孕婦肥胖不僅在妊娠期影響胎兒的健康，還增加了子代患肥胖癥以及代謝紊亂綜合征、心血管疾病、高血壓和糖尿病的概率；一項(xiàng)關(guān)于肥胖患者子代生化方面的研究[28]發(fā)現(xiàn)，母親通過對(duì)表觀遺傳學(xué)的DNA修飾和RNA翻譯以及基因表達(dá)來影響胎兒的下丘腦-垂體功能，從而使后代對(duì)慢性疾病的敏感性增加。孕婦肥胖是胎兒發(fā)生畸形的一個(gè)高危因素。研究[29]發(fā)現(xiàn)，肥胖孕婦的后代患腦積水、先天性心臟病、神經(jīng)管畸形、唇腭裂、肛門閉鎖等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。另有研究[30]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量在正常范圍內(nèi)的妊娠婦女，后代發(fā)生先天畸形的概率為3.4%；而超重組，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)肥胖組分別為3.5%、3.8%、4.2%、4.7%，提示后代發(fā)生先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)隨著母體BMI的增大而不斷增加。另外，懷孕期間補(bǔ)充葉酸，并不能改善因BMI過高而引起的神經(jīng)管畸形[31]。毛雪梅等[32]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的孕產(chǎn)婦在懷孕期間罹患胎兒宮內(nèi)窘迫、巨大兒、高出生體質(zhì)量、大于胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。如果孕產(chǎn)婦在懷孕前本身就超重或者肥胖，可能會(huì)影響子代的智力發(fā)育，并使后代患精神相關(guān)類疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，比如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥、自閉癥等[33]。

綜上所述，肥胖通過各種因素之間復(fù)雜的相互作用影響女性的生育功能、孕產(chǎn)結(jié)局以及子代的長(zhǎng)期健康。加強(qiáng)對(duì)肥胖女性的健康管理，對(duì)其生育功能和子代健康具有十分重要的臨床意義。因此，對(duì)于超重和肥胖的不孕女性，通過改變生活方式，如控制飲食及加強(qiáng)鍛煉以將體質(zhì)量減輕至正常范圍再考慮備孕或人工受孕，有助于獲得良好的妊娠結(jié)局。對(duì)于改變生活方式取得效果較差、嚴(yán)重肥胖或有其他并發(fā)癥的肥胖女性，可通過使用藥物和外科手術(shù)的方法減輕其體質(zhì)量。要想最大程度地降低因肥胖而導(dǎo)致的各種并發(fā)癥發(fā)生率，就必須將肥胖患者的體質(zhì)量控制在正常范圍內(nèi)。目前，對(duì)于肥胖是否會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備和子宮內(nèi)膜容受性觀點(diǎn)不統(tǒng)一，需要后續(xù)的研究去證實(shí)，以便為臨床上治療由肥胖引起的生殖功能缺陷提供更多可研究的途徑。因此臨床醫(yī)生需密切關(guān)注肥胖患者的生殖健康；對(duì)有生育要求的女性的體質(zhì)量應(yīng)予以高度重視，以預(yù)防和控制肥胖，這對(duì)生殖功能和妊娠結(jié)局非常重要。