動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與腫瘤發(fā)生的相關(guān)性及機(jī)制研究進(jìn)展

閆凱欣，胡舜英

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100048)

我國(guó)慢性病死亡數(shù)占人群總死亡數(shù)的86%，其中前兩位分別是心血管疾病和腫瘤[1]。根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》，中國(guó)心血管病防治工作在取得初步成效的同時(shí)，又面臨新的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]。總體上看，中國(guó)心血管病患病率及死亡率仍處于上升階段，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中腦卒中1 300萬,冠心病1 100萬,肺原性心臟病500萬,心力衰竭890萬,風(fēng)濕性心臟病250萬,先天性心臟病200萬,下肢動(dòng)脈疾病4 530萬,高血壓2.45億[2]。2017年中國(guó)生命損失年(years of life lost，YLLs)的五大主要死亡原因是中風(fēng)、缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺疾病和肝癌[3]。越來越多的研究顯示，心血管疾病和腫瘤常常在同一個(gè)個(gè)體中共存，動(dòng)脈粥樣硬化患者患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，而腫瘤患者患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)也顯著升高[4]。近年來，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與腫瘤這兩大類疾病發(fā)病的相關(guān)性及其機(jī)制日益引起關(guān)注，本文對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)性

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者新發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病指主要在大、中動(dòng)脈形成血管斑塊，導(dǎo)致血管狹窄而出現(xiàn)相應(yīng)缺血如頭暈、胸悶、胸痛等臨床癥狀的疾病，主要包括主動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病[5]。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，為了評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化患者新發(fā)癌癥的發(fā)病率，根據(jù)是否存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(即主動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病)，對(duì)32 095例心血管疾病患者進(jìn)行觀察[5]。結(jié)果顯示，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的新發(fā)腫瘤發(fā)病率是非動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的2倍以上，該研究表明動(dòng)脈粥樣硬化是癌癥的危險(xiǎn)因素[6]。研究顯示，4%～10%的急性冠狀動(dòng)脈綜合征或慢性缺血性心臟病患者有癌癥病史[7]。最新研究顯示，心肌梗死可加速乳腺癌的發(fā)展和癌癥特異性死亡率，主要機(jī)制為心肌梗死誘導(dǎo)全身性宿主反應(yīng)使腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)心肌梗死將造血系統(tǒng)中的骨髓細(xì)胞重新編程為免疫抑制狀態(tài)，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞增多[8]。一方面機(jī)體免疫系統(tǒng)受到骨髓細(xì)胞編程抑制，另一方面單核細(xì)胞的促炎作用刺激腫瘤發(fā)展，這兩種細(xì)胞一起被腫瘤吸收，從而傳播癌癥[8]。

1.2 腫瘤患者動(dòng)脈粥樣硬化性疾病發(fā)生率增高

當(dāng)今腫瘤心臟病學(xué)的快速發(fā)展，得益于現(xiàn)代腫瘤診治技術(shù)水平的提高，使腫瘤患者獲得長(zhǎng)期生存，而腫瘤治療相關(guān)的心臟并發(fā)癥日益引起人們的重視[9]。目前，人們更多的關(guān)注抗腫瘤治療所引起的心臟并發(fā)癥的診治，以減少腫瘤治療所導(dǎo)致的心血管事件，改善腫瘤患者預(yù)后[10]。臨床研究顯示，放療使胸部腫瘤患者冠狀動(dòng)脈病變較無放療史的腫瘤患者明顯加重[11]，化療也會(huì)加重肺癌患者冠心病的病變程度[12]。近期，未經(jīng)任何治療的新發(fā)腫瘤與動(dòng)脈粥樣硬化疾病間的直接相關(guān)性也引起人們重視。在一項(xiàng)對(duì)1 877例無癥狀男性的研究中，未經(jīng)治療的新發(fā)結(jié)直腸癌患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的概率是未患結(jié)直腸癌患者的1.5倍，顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化與結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生顯著相關(guān)[13]；且結(jié)直腸癌患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度比未患癌者高1.4倍[14,15]。該研究提示，對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化患者，包括頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層增厚的患者，建議使用結(jié)腸鏡進(jìn)行腸道腫瘤篩查。

2 動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和腫瘤發(fā)生相關(guān)的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和腫瘤通常被認(rèn)為是兩種獨(dú)立的疾病，二者在臨床表現(xiàn)、診治技術(shù)及預(yù)后等方面都大為迥異，但越來越多的研究顯示二者發(fā)病存在明顯直接相關(guān)性，這種相關(guān)性所依賴的機(jī)制也得到越來越多的重視。研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與腫瘤存在共有的發(fā)病機(jī)制，包括共同的危險(xiǎn)因素、炎癥狀態(tài)、細(xì)胞凋亡和增殖、氧化應(yīng)激、新生血管形成等。

2.1 共同的危險(xiǎn)因素

腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化具有許多共同的危險(xiǎn)因素，如高齡、久坐不動(dòng)的生活方式、高脂飲食、糖尿病、高血壓、遺傳因素等[16-18]。

此外，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中，吸煙是一個(gè)很重要的危險(xiǎn)因素。吸煙者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的死亡率是無吸煙史者的1.6倍[17]。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征人群中，有吸煙史的患者比無吸煙史者患腫瘤的概率增加了3倍[19]。

一些疾病與肥胖直接相關(guān)，包括糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)和各種惡性腫瘤(如乳腺癌)[18]。動(dòng)脈粥樣硬化性疾病人群中，肥胖患者的比例明顯比體質(zhì)量正常的人群高，而肥胖與絕經(jīng)后雌激素受體陽性乳腺癌發(fā)生率的增加有關(guān)，也和所有惡性亞型乳腺腫瘤的結(jié)局和預(yù)后有關(guān)，肥胖患者比體質(zhì)量正常的乳腺癌婦女復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加30%[18]。

2.2 炎癥

多項(xiàng)研究顯示，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、進(jìn)展過程中起重要作用[20-22]。動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變表現(xiàn)為，單核細(xì)胞向血管壁遷移變成巨噬細(xì)胞，最終成為富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞[22]。這些炎癥細(xì)胞亞群優(yōu)先積聚在斑塊中，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，對(duì)斑塊的發(fā)生與發(fā)展起促進(jìn)作用[23]。在腫瘤發(fā)生過程中，單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞，向微環(huán)境中分泌大量炎性細(xì)胞因子[24]，其作為炎癥反應(yīng)成分影響腫瘤進(jìn)展，盡管腫瘤病因?qū)W差異很大，但很多研究顯示腫瘤的病理生理學(xué)基礎(chǔ)與慢性炎癥狀態(tài)的發(fā)生和促炎刺激有關(guān)[25]?？墙騿慰箍梢宰钄喟准?xì)胞介素1的反應(yīng)途徑，采用卡那津單抗治療可以降低急性心肌梗死患者心血管事件發(fā)生率和癌癥發(fā)生率[26]，該研究結(jié)果提示炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化和腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[19,26]。

2.3 細(xì)胞增殖與凋亡

細(xì)胞的增殖和凋亡，是維持組織穩(wěn)態(tài)的兩個(gè)重要機(jī)制。內(nèi)環(huán)境平衡的改變常常導(dǎo)致腫瘤，同時(shí)也與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)展和不穩(wěn)定性有關(guān)[27]。內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的克隆性增殖，也促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和腫瘤的發(fā)展[28,29]。改變控制細(xì)胞凋亡的因素，在動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥的發(fā)展中起重要作用[30]。

一項(xiàng)低密度脂蛋白敲除小鼠的研究中顯示，如果巨噬細(xì)胞表達(dá)的一種凋亡抑制劑失活，就會(huì)增加巨噬細(xì)胞凋亡從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化[31]。核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)和B細(xì)胞淋巴瘤-2凋亡因子，在采取不同的剪接方式后產(chǎn)生幾種不同的蛋白質(zhì)亞型，可以起到調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥中的凋亡事件的作用[32,33]。

2.4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是活性氧和活性氮產(chǎn)生不平衡的結(jié)果，活性氧的內(nèi)部來源包括黃嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶，在動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)缙冢S嘌呤氧化酶和一氧化氮合酶會(huì)導(dǎo)致血管壁中平滑肌和內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[22]；另一方面，氧化應(yīng)激與DNA不穩(wěn)定性和超甲基化以及DNA突變修復(fù)基因、雜合性喪失密切相關(guān)，減少了細(xì)胞從G1期過渡到S期之間修復(fù)DNA突變的機(jī)會(huì)，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。因此，氧化應(yīng)激可拮抗受影響細(xì)胞向正常狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥發(fā)展的一個(gè)促成因素[22]。

2.5 新生血管形成

在腫瘤和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中，形成新生血管是因?yàn)楸磉_(dá)水平上調(diào)的氧化低密度脂蛋白受體-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1, LOX-1)通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進(jìn)蛋白表達(dá)，進(jìn)而刺激新生血管生成[34,35]。腫瘤的瘋狂生長(zhǎng)需要大量新生血管的支持，因?yàn)榘┘?xì)胞需要依賴足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)來進(jìn)行轉(zhuǎn)移[36]。同樣，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的血管形成，為斑塊內(nèi)的脂蛋白、紅細(xì)胞和炎癥細(xì)胞提供了一個(gè)主要的入口點(diǎn)[19]。新生血管不成熟，具有嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)和功能異常，是斑塊生長(zhǎng)和不穩(wěn)定的重要因素，會(huì)導(dǎo)致斑塊內(nèi)出血反復(fù)發(fā)作，引起急性心血管事件[37]。

2.6 其他因素

2.6.1 血清低密度脂蛋白膽固醇水平 低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平是預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)強(qiáng)弱的因子[23]。巨噬細(xì)胞通過吞噬脂蛋白促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成[38]，將LDL-C轉(zhuǎn)變?yōu)橹聞?dòng)脈粥樣硬化顆粒，LDL-C水平越高，動(dòng)脈粥樣硬化程度越重。此外，LDL-C水平的升高與結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)升高之間存在正相關(guān)[15，39]。LDL-C可以通過促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中的細(xì)胞增殖、遷移或侵襲及生成血管來促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展[40]。logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移與高LDL-C水平明顯相關(guān)，有肝轉(zhuǎn)移的大腸癌患者血清LDL-C水平明顯高于無肝轉(zhuǎn)移的大腸癌患者[41]。

2.6.2 血凝素樣LOX-1 LOX-1在生理?xiàng)l件下表達(dá)很低，在人動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮中表達(dá)上調(diào)[42]。不僅如此，LOX-1在胃癌組織中的表達(dá)明顯升高，并與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[39]。在EMBL數(shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)基因表達(dá)圖譜中的950個(gè)癌細(xì)胞株進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，57%的膀胱癌和宮頸癌細(xì)胞、11%乳腺癌細(xì)胞、10%肺癌細(xì)胞和20%結(jié)直腸癌細(xì)胞中，LOX-1水平均升高[39]。

隨著人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與腫瘤的關(guān)注，越來越多的研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病和腫瘤的發(fā)病相關(guān)。已有的研究結(jié)果提示我們，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者要注意篩查腫瘤，并將心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入個(gè)性化癌癥篩查策略，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)使用篩查工具進(jìn)行額外的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，讓早期篩查的個(gè)體受益。同時(shí)更要注意癌癥病變和冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)的聯(lián)系，因?yàn)槎咧g不僅有共同的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，也有相關(guān)的致病機(jī)制。還要對(duì)腫瘤患者進(jìn)行密切追蹤隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病的轉(zhuǎn)歸和變化，警惕冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，讓患者生存期延長(zhǎng)，預(yù)后更加穩(wěn)定。