主觀認(rèn)知下降非藥物干預(yù)研究進(jìn)展

翟延，張鵬熙，蘇同生

(1陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2陜西省中醫(yī)醫(yī)院針灸三科，西安 710003)

主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline, SCD)是指患者主觀感受到認(rèn)知水平較前下降，而神經(jīng)心理檢測(cè)未達(dá)異常范圍，且排除急性事件引起的認(rèn)知下降。這一概念由主觀認(rèn)知下降概念啟動(dòng)組在2016年總結(jié)并提出[1]。2011年美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)發(fā)布的癡呆診斷指南，將阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease ，AD)臨床前期分為2個(gè)階段，即SCD階段和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)階段[2]。AD又稱老年性癡呆，是一種進(jìn)行性認(rèn)知損害的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是嚴(yán)重影響個(gè)人生活能力的不可逆性全面智能衰退?？v向研究表明，SCD 在3年內(nèi)進(jìn)展為MCI或AD的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)40%～62%[3]，一項(xiàng)薈萃分析表明,患有SCD者患AD的可能性是正常老年人的2倍[4]。SCD具有和AD相類似的病理改變，如海馬體容積縮小、顳葉和額葉腦葡萄糖代謝率異常、腦脊液Aβ42下降及磷酸化tau蛋白上升等[5，6]，均表明了SCD個(gè)體可作為患AD的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

目前尚無(wú)應(yīng)對(duì)AD的有效方法，SCD的提出為解決AD神經(jīng)退行病變提供了可能。然而考慮到SCD病因的異質(zhì)性，藥物預(yù)防療效和毒副作用尚不確定。而AD一級(jí)預(yù)防提出調(diào)整生活方式能降低發(fā)病率，同時(shí)某些發(fā)病因素，如教育程度低、高血壓、肥胖、糖尿病、晚年抑郁癥、缺乏運(yùn)動(dòng)等歸為可預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)[3]。本文擬探討非藥物干預(yù)措施對(duì)SCD患者的防治效果。

1 體育鍛煉

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，缺乏運(yùn)動(dòng)是目前全球人類死亡的第四大危險(xiǎn)因素。通常情況下，老年人運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度會(huì)隨運(yùn)動(dòng)功能的減弱而下降[7]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，長(zhǎng)期久坐與認(rèn)知能力差有關(guān)[8]。Nagamatsu等[9]招募了86位年齡在70～80歲有主觀記憶障礙的老年女性，對(duì)其進(jìn)行6個(gè)月的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，身體整體表現(xiàn)與空間記憶呈顯著相關(guān)性，支持了身體活動(dòng)與認(rèn)知功能之間的聯(lián)系，且有氧運(yùn)動(dòng)可顯著改善語(yǔ)言記憶和學(xué)習(xí)能力。有氧運(yùn)動(dòng)在改善大腦執(zhí)行功能方面同樣有積極作用，其機(jī)制可能是人體在運(yùn)動(dòng)后心肺功能提升，加快大腦前額葉皮質(zhì)區(qū)血流水平，促進(jìn)產(chǎn)生腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子以及激活神經(jīng)內(nèi)分泌通路，增強(qiáng)前額葉、枕葉前扣帶回等區(qū)域的功能連接并提升神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整體效率[10]。在AD患者及MCI早期階段可有海馬體萎縮現(xiàn)象，而海馬體對(duì)記憶功能至關(guān)重要。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)維持海馬體積有積極作用，通過(guò)為期3個(gè)月的無(wú)對(duì)照試驗(yàn)，有氧運(yùn)動(dòng)參與者的海馬齒狀回的血容量明顯超過(guò)基線[11]。另外，無(wú)氧運(yùn)動(dòng)提供的不同生理系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)模式對(duì)執(zhí)行功能亦有正面影響，但運(yùn)動(dòng)功能較差者并不適用。

此外，太極拳和八段錦作為中醫(yī)傳統(tǒng)功法，其低強(qiáng)度、高協(xié)調(diào)性的運(yùn)動(dòng)方式也被發(fā)現(xiàn)對(duì)記憶功能有積極作用。Tao等[12]證實(shí)了太極拳和八段錦均可顯著增加與記憶和認(rèn)知相關(guān)聯(lián)的島頂、顳中葉和殼狀灰質(zhì)中的灰質(zhì)體積。另有研究表明協(xié)調(diào)性運(yùn)動(dòng)較有氧運(yùn)動(dòng)在影響老年人視覺(jué)表現(xiàn)、工作記憶、認(rèn)知靈活相關(guān)能力方面效果更佳[13]。因此在為SCD患者制定個(gè)性化治療方案時(shí)應(yīng)結(jié)合其體質(zhì)、既往運(yùn)動(dòng)習(xí)慣和興趣等，有助于提高患者依從性。

2 認(rèn)知訓(xùn)練

認(rèn)知訓(xùn)練是基于腦神經(jīng)可塑性原理，針對(duì)一個(gè)或多個(gè)特定的認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化鍛煉的重復(fù)練習(xí)。與傳統(tǒng)的紙筆訓(xùn)練相比，計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序更能滿足新穎和廣泛的活動(dòng)需求和標(biāo)準(zhǔn)化練習(xí)以適應(yīng)個(gè)人能力。例如，49例55歲以上的SCD患者參與了為期8周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[14]，結(jié)果顯示，綜合心理刺激計(jì)劃的患者在提高認(rèn)知能力和改善焦慮癥狀方面更有效，單純計(jì)算機(jī)訓(xùn)練對(duì)參與者的認(rèn)知和情感功能有影響，在提高短期記憶方面效果顯著。近年來(lái)隨著智能手機(jī)在人群中的廣泛應(yīng)用，Oh等[15]開(kāi)展了一項(xiàng)基于智能手機(jī)的認(rèn)知訓(xùn)練，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者工作記憶分?jǐn)?shù)和聽(tīng)覺(jué)-言語(yǔ)分?jǐn)?shù)均顯著高于對(duì)照組患者，并且訓(xùn)練效果可維持相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間。總的來(lái)說(shuō)，基于計(jì)算機(jī)和智能手機(jī)等新技術(shù)的認(rèn)知訓(xùn)練比傳統(tǒng)干預(yù)手段更有優(yōu)勢(shì),其能夠擺脫時(shí)間和空間上的限制，極大地降低醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，為SCD提供了新的非藥物干預(yù)方法和證據(jù)。

3 飲食建議

新興證據(jù)表明飲食與認(rèn)知之間存在關(guān)聯(lián)[16]。地中海飲食作為一種以植物為基礎(chǔ)、富含抗氧化劑的飲食模式而被熟知。其主要特征是攝入大量果蔬、豆類、全谷類、魚(yú)類、橄欖油和少量加工食品。其可能通過(guò)以下機(jī)制對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生影響：(1)減少血管危險(xiǎn)因素，如控制低密度脂蛋白膽固醇，增加有利的高密度脂蛋白膽固醇，從而改善大腦血供；(2)抗氧化應(yīng)激，降低神經(jīng)元死亡和毒性蛋白沉積風(fēng)險(xiǎn)；(3)降低腦部炎癥，如神經(jīng)病變斑塊中C反應(yīng)蛋白和腦神經(jīng)纖維纏結(jié)[17]。一項(xiàng)大型臨床觀察共納入51 529例年齡范圍在40～75歲的美國(guó)男性，通過(guò)26年長(zhǎng)期觀察，結(jié)果證明長(zhǎng)期堅(jiān)持地中海飲食與較低的主觀認(rèn)知功能密切相關(guān),表明健康的飲食習(xí)慣可以預(yù)防或延緩認(rèn)知能力下降[18]。

另外，生酮飲食也可改善大腦營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，它是一種高脂肪低碳水化合物的飲食，以類似空腹的方式代替葡萄糖為中樞神經(jīng)供能，減輕人體因糖代謝受損而引起認(rèn)知下降的影響，如炎癥、氧化應(yīng)激、毒性蛋白沉積等。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)40 d給AD小鼠喂生酮飲食，小鼠大腦中毒性蛋白水平降低了25%[19]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，讓MCI或AD患者接受3個(gè)月含酮飲食后能顯著改善認(rèn)知功能[20]。此外，補(bǔ)充葉酸、維生素D或B12、膽堿等營(yíng)養(yǎng)品也可預(yù)防AD，對(duì)減緩SCD意義重大。

4 正念冥想與音樂(lè)

SCD在認(rèn)知減退的同時(shí)，也伴隨睡眠障礙、焦慮抑郁等慢性應(yīng)激反應(yīng)，而這種反應(yīng)常與認(rèn)知減退相互影響。正念冥想指正念療法與冥想相結(jié)合，引導(dǎo)個(gè)人的注意力集中在當(dāng)下正在發(fā)生的心理過(guò)程，保持對(duì)思想、情感或周圍環(huán)境的非評(píng)判性意識(shí)，從而逐漸脫離焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦生理及神經(jīng)心理的調(diào)節(jié)。其潛在的神經(jīng)機(jī)制可能與大腦特定區(qū)域的結(jié)構(gòu)與功能改變有關(guān)。H?lzel等[21]發(fā)現(xiàn)干預(yù)患者經(jīng)過(guò)治療后海馬、扣帶回后部等區(qū)的腦灰質(zhì)體積顯著增加,且特定區(qū)域的腦血流量及葡萄糖代謝水平明顯升高,增強(qiáng)了杏仁核的活動(dòng)度,從而改善負(fù)面情緒。而針對(duì)AD的音樂(lè)療法已被廣泛接受。聆聽(tīng)音樂(lè)能刺激多巴胺與內(nèi)啡肽分泌而調(diào)整不良情緒，并且提高學(xué)習(xí)記憶能力[22]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參與冥想和音樂(lè)聆聽(tīng)的成員在情緒、睡眠質(zhì)量、幸福感等方面顯著且持續(xù)地改善，整體收益以冥想組變化尤為明顯[23]。Innes等[24]的研究也證實(shí)簡(jiǎn)單的每日冥想或音樂(lè)聆聽(tīng)計(jì)劃可以顯著提高SCD老年患者的主觀記憶功能和客觀認(rèn)知能力，并且效果持續(xù)6個(gè)月以上。

5 針刺調(diào)節(jié)

近年來(lái)，針刺作為中醫(yī)傳統(tǒng)外治手段改善認(rèn)知在國(guó)內(nèi)已被廣泛應(yīng)用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺百會(huì)穴(DU20)可顯著改善大鼠記憶力，并恢復(fù)海馬記憶功能相關(guān)分子(如cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白)的mRNA表達(dá)[25]。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，針刺激活了MCI患者認(rèn)知相關(guān)皮層區(qū)域的神經(jīng)元[26]。這些研究均表明,針灸可以通過(guò)激活神經(jīng)元，逆轉(zhuǎn)與腦損傷相關(guān)的分子變化(如CREB途徑)和增加海馬中神經(jīng)元數(shù)量來(lái)改善認(rèn)知功能。而針刺對(duì)于SCD的臨床試驗(yàn)尚處于起始階段，周平等[2]觀察采用針刺法對(duì)SCD人群認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示，針刺法能夠明顯減少 SCD 人群對(duì)自身認(rèn)知功能的抱怨,對(duì)記憶和言語(yǔ)功能具有較好的調(diào)節(jié)作用。雖然有研究證明針刺在提高SCD患者認(rèn)知功能、改善生活質(zhì)量、調(diào)整不良情緒方面均有調(diào)節(jié)作用，但仍需更多研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

總之，目前針對(duì)SCD的非藥物干預(yù)措施成本低廉，安全性高，在改善認(rèn)知功能的同時(shí)也提升心理健康，對(duì)延緩AD進(jìn)展具有指示性作用。由于AD病因及病理機(jī)制尚未闡明，成功預(yù)防AD是多種因素的總和，而當(dāng)前研究?jī)A向于單一干預(yù)措施對(duì)SCD的療效，缺少針對(duì)多種危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)措施。相信在未來(lái)制定出針對(duì)SCD的特異性神經(jīng)心理學(xué)量表的基礎(chǔ)上，影像學(xué)及生物標(biāo)志物的認(rèn)知評(píng)估提供客觀證據(jù)支持，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)SCD診斷與操作的標(biāo)準(zhǔn)化，能夠有更多大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究或多領(lǐng)域的干預(yù)措施參與進(jìn)來(lái)。同時(shí)，針灸作為中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)非藥物治療的獨(dú)特手段，憑借其未病先防、既病防變的診療思路和注重機(jī)體整體調(diào)節(jié)的治療模式已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，具有操作簡(jiǎn)易、安全性高、易被接受等優(yōu)勢(shì)，在改善個(gè)體認(rèn)知功能、調(diào)節(jié)不良心理狀態(tài)方面已得到研究證實(shí)，值得未來(lái)更深層次的探究和臨床推廣。