2型糖尿病與腸道菌群關系的研究進展

劉洪玉，喬虹

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內分泌科五病房，哈爾濱 150081)

人們的生活方式隨著社會的快速發(fā)展已經(jīng)發(fā)生了很大的變化，尤其是在飲食習慣方面。飲食中鹽、糖和脂肪的過量攝入，導致肥胖和糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)病率不斷上升。糖尿病已成為世界范圍內日益突出的社會健康問題。我國的糖尿病發(fā)病率約為10%[1]，糖尿病患者數(shù)量已達1.14億人，占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3。而2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者數(shù)超過糖尿病患者總數(shù)的90%[2]。因此，研究T2DM的機制及有效的防治手段具有重要的意義。

越來越多的證據(jù)表明，在多種復雜的疾病發(fā)展過程中，腸道菌群起重要作用。微生物群與宿主在共同進化的過程中創(chuàng)造了一種共生關系，促進了很多基本生理活動，如能量代謝、免疫系統(tǒng)的形成、代謝信號以及腸道屏障的完整性和流動性的調節(jié)。在人類腸道微生物研究中，測序技術相較于其他方法能夠更全面地繪制細菌圖譜，并在樣本中調查它們的豐度，而這些樣本幾乎都是糞便標本。因此，本文中腸道菌群一詞指糞便菌群。

1 腸道菌群

人類腸道菌群主要由細菌組成，也有古細菌、病毒、真菌和原生動物。腸道菌群目前被認為是一個新的、復雜的器官，由500～1 000種約1014個細菌組成。厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門和變形菌門是腸道4種主要的細菌門。據(jù)報道，腸道菌群組成的變化與多種慢性疾病有關，包括代謝綜合征、肥胖癥及糖尿病[3]等。

1.1 腸道菌群的組成

有大量微生物(主要是細菌)寄生在人類腸道，正常成年人腸道細菌的總重量可以達到1 000～1 500 g，腸道內細菌的數(shù)量大約是人體細胞的總數(shù)的10倍[4]。腸道菌群多樣性巨大，所有腸道微生物的基因組比人類的核基因組多100多倍[5]。腸道細菌主要包括革蘭氏陰性菌(擬桿菌門和變形桿菌門)和革蘭氏陽性菌(放線菌和厚壁菌門)。擬桿菌門(20%～25%)和變形桿菌門(5%～10%)，以及放線菌門(3%)和厚壁菌門(60%～65%)，構成了大約97%的腸道菌群。以含200余屬的厚壁菌門所占比例最高，其中最重要的屬為梭菌屬、芽孢桿菌屬和支原體屬[6]。

1.2 影響腸道菌群的因素

微生物定植于出生時，受到分娩方式(自然產(chǎn)/剖宮產(chǎn))和嬰兒飲食(母乳/配方奶粉)的顯著影響[7]。其他因素包括衛(wèi)生條件的改善、通過接種疫苗減少接觸感染、消除腸道致病菌、接觸抗生素和非抗生素藥物也會改變共生菌群或原生菌群[8]。在整個生命周期中飲食攝入量對微生物的組成也有顯著的影響[9]。有動物研究表明運動是改變腸道微生物群的組成和活性的獨立因素[10]。

對腸道微生物的深度測序研究發(fā)現(xiàn)，微生物組與126個外源性和內在宿主因子相關，其中包括60種飲食因子、31種內在因子、19種藥物組、12種疾病和4種吸煙類型[11]。目前仍有很多影響腸道菌群組成及功能的因素未被發(fā)現(xiàn)。

2 腸道菌群與T2DM

T2DM是臨床常見的慢性疾病，其發(fā)病機制尚不明確。最近的研究表明，除了肥胖、遺傳和胰島功能障礙外，腸道菌群紊亂可能是糖尿病的部分原因[5]。近年來，大量研究指出腸道菌群參與了能量代謝的過程，這與T2DM的發(fā)生以及病程的發(fā)展密切相關[12,13]。

2.1 T2DM患者腸道菌群的特點

2010年，Larsen等[14]進行了一項研究，調查T2DM患者和正常對照組腸道菌群的差異。利用主成分分析，觀察到2組之間的微生物群落組成在門水平上存在顯著差異，T2DM組厚壁菌門相對豐度比健康對照組低，而T2DM組變形菌門和擬桿菌門相對豐度高；T2DM患者腸道大腸埃希菌和擬桿菌門等機會致病菌水平升高，厚壁菌門比例降低，雙歧桿菌等益生菌的含量顯著降低[15]；另外，有其他研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者梭菌屬和厚壁菌屬的比例顯著降低[16]。

Qin等[17]發(fā)現(xiàn), T2DM患者糞便樣本中主要的菌屬為機會致病菌，例如糞便擬桿菌屬、大腸桿菌屬、共生梭菌屬、遲緩埃格特菌屬及多枝梭菌屬。而健康對照組糞便樣本中產(chǎn)生的幾乎所有宏基因組菌屬都來自包括梭菌屬、柔嫩梭菌屬、直腸真細菌屬及腸羅氏菌屬等產(chǎn)丁酸鹽細菌。此外，在T2DM患者中可見乳酸菌屬中的部分致病菌或機會致病菌的豐度增加[18]。

總之，T2DM患者與正常對照組腸道菌群產(chǎn)生差異的原因可能有以下幾點。(1)飲食原因。飲食因素在T2DM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而飲食成分影響腸道菌群的組成，T2DM患者飲食結構較正常人有所差異，從而導致二者腸道菌群組成不同。(2)血糖原因。T2DM患者較高的血糖水平導致其腸道微環(huán)境的變化，從而引起腸道菌群失調，導致腸道菌群的結構變化。(3)遺傳因素。參與T2DM發(fā)生的基因亦參與了對腸道菌群的調控，從而影響腸道菌群結構。(4)其他。T2DM患者運動量不足、胰島素抵抗也可能是導致T2DM患者腸道菌群變化的原因。

2.2 腸道菌群誘發(fā)T2DM的病理機制

T2DM是一組以胰島素分泌相對或絕對不足、靶器官對胰島素敏感性下降為特征，繼而發(fā)生脂肪、蛋白質、水及電解質等代謝紊亂的代謝綜合征。雖然T2DM的病因和發(fā)病機制尚不清楚，但其發(fā)生與胰島素分泌不足或胰島素抵抗(insulin resistance，IR)有關?，F(xiàn)代藥理學研究表明，腸道菌群在T2DM的發(fā)生發(fā)展中的作用與遺傳、環(huán)境和飲食因素同樣至關重要[12,13]。

T2DM患者腸道菌群多樣性和穩(wěn)定性被破壞。有益菌群的減少或有害菌群和條件致病性菌群的增加可引起腸道低度慢性炎癥，從而導致胰島素抵抗。研究人員發(fā)現(xiàn)[15]，糖耐量異常與腸道乳酸菌和雙歧桿菌等益生菌的減少密切相關，益生菌減少可能影響葡萄糖和能量的吸收，同時促進脂肪的合成和儲存，并導致糖尿病的發(fā)生。然而，腸道菌群參與T2DM發(fā)生發(fā)展的具體機制尚不清楚，目前還缺乏涉及其他罕見菌的大規(guī)模臨床試驗來完善論證。腸道菌群失調導致T2DM的統(tǒng)一機制尚未形成，目前可能的機制有短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFAs)理論、膽汁酸理論及內毒素理論等。

2.2.1 短鏈脂肪酸理論 SCFAs是由乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、異丁酸、異戊酸和異己酸等1～6個碳原子組成的有機羧酸。SCFAs主要由腸道細菌發(fā)酵低聚糖、多糖、多肽、蛋白質和糖蛋白等物質產(chǎn)生。常見產(chǎn)生SCFAs的細菌有擬桿菌、梭菌、雙歧桿菌、真桿菌和消化性鏈球菌等。這些SCFAs可以直接控制胰島β細胞的數(shù)量和功能，提高單糖的吸收和轉移到肝門靜脈循環(huán)，促進肝臟的糖異生并提供近30%的肝臟代謝所需的能量[5]。近期研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs與T2DM密切相關，糖尿病患者體內產(chǎn)生SCFAs的細菌異常，導致SCFAs產(chǎn)生異常[17]。此外，SCFAs的減少在很多方面導致T2DM的發(fā)生，包括影響腸道抗炎反應能力、削弱SCFAs受體激活能力等機制，導致胰島細胞功能受損、胰島素敏感性降低及IR的發(fā)生。

2.2.2 膽汁酸理論 膽汁酸是膽汁的重要組成部分，也是肝臟中膽固醇降解的代謝產(chǎn)物。膽汁酸在脂肪和脂溶性維生素的吸收、轉運和分布中起著重要的作用，并且作為一種信號分子，調節(jié)能量代謝，抑制腸道細菌的過度增殖。腸道菌群參與膽汁酸在體循環(huán)和肝循環(huán)的轉化，能有效水解膽汁酸清除的外來物質。膽汁酸調節(jié)是一個復雜的過程，需要腸道菌群、腸道和肝臟的共同作用。菌群失調導致膽汁酸活化減少，金合歡醇X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體活化減弱，導致胰島素分泌減少和胰島素敏感性降低，食欲增加和肥胖，進而導致T2DM的發(fā)生[19]。

2.2.3 內毒素理論 內毒素是脂多糖(lipopolysaccharides, LPS)的組成部分，構成革蘭氏陰性菌細胞壁的最外層。高脂飲食等因素導致腸道菌群失調，雙歧桿菌和乳酸菌等有益菌比例下降，革蘭氏陰性菌比例上升，腸壁通透性或腸道菌群移位。革蘭氏陰性菌通過產(chǎn)生和吸收更多的脂多糖，抑制腸道屏障功能而出現(xiàn)代謝內毒素血癥。腸道菌群失調可引起機體炎癥和功能紊亂[20]，表現(xiàn)為革蘭氏陰性菌比例增加，LPS的產(chǎn)生和釋放增多。炎癥可以引起胰島β細胞結構損傷和功能障礙，促進β細胞的凋亡，并導致胰島素分泌不足；炎癥還可引起內皮細胞結構和功能異常，導致人體組織細胞胰島素轉運紊亂，無法正常工作，引起IR。

3 以腸道菌群為靶點的T2DM的預防和治療

很多研究表明，腸道菌群的組成與T2DM密切相關[5,19,20]。腸道菌群的紊亂導致SCFAs、膽汁酸及內分泌調節(jié)肽(肽YY、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-2)的含量下降，而LPS含量升高，從而導致IR和T2DM的發(fā)生。平衡的腸道菌群不僅可以促進機體的新陳代謝，還可以增強機體的免疫功能。調節(jié)腸道菌群可以改善IR狀態(tài)，增加胰島素含量，從而調節(jié)血糖。

3.1 益生菌的使用

益生菌的定義是指當給予宿主適當?shù)牧繒r，可以對宿主產(chǎn)生健康益處的活的微生物[21]。益生菌在各種商業(yè)產(chǎn)品中的類型和組成明顯不同，最常見的益生菌產(chǎn)品含有乳酸菌、腸球菌、雙歧桿菌和鏈球菌。益生菌對T2DM的有利影響已在動物實驗中被廣泛證明，包括減少壁厚菌門/擬桿菌比例，增加產(chǎn)SCFAs細菌，減少炎癥分子如腫瘤壞死因子α、白細胞介素-1及白細胞介素-6的水平，升高胰高血糖素樣肽-1水平，改善胰島素抵抗[19]。此外，益生菌可減少炎性表型，減少腸道通透性和防止細菌LPS易位[22]。一些系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明益生菌可能對T2DM患者的血糖有良好的控制的作用，但對糖化血紅蛋白、抗炎和抗氧化的作用尚不統(tǒng)一[5,23,24]。

3.2 飲食干預

如前文所述，人腸道中SCFAs的調控可能是治療T2DM的重要方法。許多膳食纖維都通過不同的微生物發(fā)酵途徑影響SCFAs的生成。糖尿病患者可以補充膳食纖維以提高腸道合成SCFAs或直接補充SCFAs(丙酸及丁酸等)，來增加腸道有益菌的含量，建立一個功能活躍腸道微生物系統(tǒng)，調節(jié)能量代謝，改善T2DM癥狀。但不同膳食纖維對腸道菌群的調節(jié)作用不同，腸道菌群組成的個體差異可能導致對膳食纖維干預的反應不同。通過增加膳食纖維攝入而盲目補充SCFAs可能達不到預期效果。在對個體的腸道菌群(如菌群組成和豐度等)有了更清晰的認識后，方可確定相應的個性化飲食調整方案。精準營養(yǎng)是指根據(jù)個人的遺傳背景、代謝狀況和環(huán)境暴露狀況中的一個或多個因素來調整飲食干預措施[25]，為患者提供個性化的營養(yǎng)指導，從而更有效地預防和管理T2DM。但是目前，精準營養(yǎng)領域面臨著缺乏可靠和可重復的結果、組學技術的高成本、研究設計中的方法學問題及高維數(shù)據(jù)分析和解釋等挑戰(zhàn)。需要證據(jù)來支持精確營養(yǎng)的功效、成本效益和傳統(tǒng)營養(yǎng)干預方法以外的其他好處。

3.3 糞便菌群移植

糞便菌群移植是治療腸道菌群失調疾病的重要手段，是一種重建腸道菌群的方法。簡而言之，就是將益生菌從健康人的腸道移植到菌群失調的患者腸道，使患者腸道菌群的微生態(tài)平衡得到重建，實現(xiàn)對腸道及非腸道疾病的治療[5]。有研究表明，將較瘦人群糞便細菌移植到代謝紊亂患者體內，可提高患者胰島素敏感性[25]。在未來，糞便菌群移植有可能成為治療T2DM的重要方法。

3.4 其他

有研究發(fā)現(xiàn)通過口服抗生素可調節(jié)糖尿病患者的腸道菌群，從而降低機體炎癥水平，改善T2DM表型[26]。值得注意的是，口服抗生素雖然可以抑制腸內有害細菌，降低機體炎癥水平，改善T2DM表型，但抗生素也可能對腸道有益菌群造成損害，導致腸道菌群失調，對糖尿病患者產(chǎn)生不良影響。因此，建議在治療T2DM時不要濫用抗生素，也不要盲目使用抗生素，要結合糖尿病患者的病因和病情制定詳細細致的治療方案。另外，近年亦有研究證明運動、減重手術及中藥等均可通過調節(jié)腸道菌群的組成，達到改善T2DM的目的。

綜上，T2DM的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群有著密切的關系，二者互相影響。針對腸道菌群治療T2DM的方法尚未完善。腸道菌群數(shù)量龐大，種類繁多，且影響因素復雜多樣，所以我們有必要尋找如何盡量避免其他因素影響而單獨觀察T2DM與腸道菌群關系的方法。而通過調整飲食中不同營養(yǎng)元素的占比來調節(jié)腸道菌群，進一步調節(jié)T2DM患者的血糖水平則是我們需要下一步研究的方向。 調節(jié)腸道菌群可能成為預防和治療糖尿病的更安全及可靠的新方法。