胰蛋白酶原在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展

羅玉亭，王秀日，李精偉，張淑娥，呂志武,2

【提要】 急性胰腺炎是胰蛋白酶原在腺泡內(nèi)提前激活所引起的胰腺自我消化性疾病，以腺泡細(xì)胞損傷、局部及全身炎癥反應(yīng)為主要特征。腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原異常激活是急性胰腺炎初始事件，與急性胰腺炎發(fā)生密切相關(guān)，而炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。通過(guò)回顧近年關(guān)于急性胰腺炎的細(xì)胞生物學(xué)、遺傳病學(xué)研究，本綜述討論了胰蛋白酶原激活途徑以及胰蛋白酶原激活的下游事件。

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病之一，大多數(shù)急性胰腺炎患者病情較輕且具有一定的自限性，但仍有20%的急性胰腺炎患者發(fā)展為重癥急性胰腺炎，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征、器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[1,2]。在動(dòng)物模型以及臨床患者標(biāo)本中，可以觀察到胰蛋白酶原在急性胰腺炎早期階段激活，胰蛋白酶具有消化酶特性(分解有機(jī)物)且能夠引起其他消化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)性激活，因而急性胰腺炎發(fā)生與胰蛋白酶原提前異常激活密切相關(guān)[3]。在急性胰腺炎患者的血液和尿液中，可以檢測(cè)出胰蛋白酶原和胰蛋白酶原激活肽(trypsinogen activation peptide，TAP)的升高[4]。另外，常染色體顯性遺傳性胰腺炎與人類陽(yáng)離子胰蛋白酶原基因突變相關(guān)，而且大多數(shù)胰腺炎遺傳危險(xiǎn)因素涉及到消化酶或消化酶抑制劑的改變，進(jìn)一步支持了胰蛋白酶在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的作用[5,6]。盡管經(jīng)歷了數(shù)十年的研究，急性胰腺炎確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前尚未有針對(duì)急性胰腺炎的特效治療藥物。近年來(lái)，關(guān)于急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制的研究有了新的進(jìn)展，本綜述通過(guò)回顧近年急性胰腺炎細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)的相關(guān)研究，旨在討論胰蛋白酶原激活途徑以及胰蛋白酶活化的下游事件。

1 胰蛋白酶原的生理性激活機(jī)制

在生理狀態(tài)下，胰蛋白酶以無(wú)活性的酶原形式集中儲(chǔ)存在胰腺腺泡細(xì)胞頂端區(qū)域，而胰蛋白酶原激活發(fā)生在腸道中。在生理性膽囊收縮素以及副交感神經(jīng)釋放的乙酰膽堿刺激下，鈣離子作為第二信使介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，酶原顆粒與頂端細(xì)胞質(zhì)膜胞吐融合并且釋放出胰蛋白酶原，胰蛋白酶原隨著胰液通過(guò)胰管系統(tǒng)被輸送到腸道[7]。胰液分泌到十二指腸后，小腸刷狀緣上的腸激酶激活胰蛋白酶原，活化的胰蛋白酶進(jìn)而引起其他消化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)性激活[5]。

2 胰蛋白酶原的病理性激活機(jī)制

2.1 胰蛋白酶原自激活

急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展受遺傳、代謝、環(huán)境等多因素共同影響，其中遺傳突變可能加重和放大環(huán)境因素的影響。人類胰腺中含量最豐富的胰蛋白酶原亞型是陽(yáng)離子胰蛋白酶原和陰離子胰蛋白酶原，分別由PRSS1基因和PRSS2基因編碼。功能獲得性PRSS1基因突變，通過(guò)促進(jìn)胰蛋白酶原自激活來(lái)增加胰蛋白酶活性，與人類遺傳性胰腺炎密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PRSS1基因突變主要改變了乳糜酶C(chymotrypsin C，CTRC)敏感性切割位點(diǎn)和胰蛋白酶調(diào)節(jié)切割位點(diǎn)，進(jìn)而增強(qiáng)胰蛋白酶原自我激活能力以及胰蛋白酶原抵抗CTRC降解的能力[6]。CTRC對(duì)胰蛋白酶原的作用分為兩個(gè)方面，一方面通過(guò)對(duì)胰蛋白酶原激活肽的加工來(lái)增強(qiáng)胰蛋白酶原自激活能力，另一方面通過(guò)裂解胰蛋白酶原的鈣結(jié)合位點(diǎn)來(lái)促進(jìn)胰蛋白酶原的降解[8]。人類陽(yáng)離子胰蛋白酶原分子結(jié)構(gòu)的改變，會(huì)影響CTRC的作用效果。正常情況下，CTRC以降解胰蛋白酶原為主，當(dāng)胰蛋白酶原N末端或激活肽發(fā)生改變時(shí)，情況則截然相反[6]。與野生型小鼠和PRSS1WT轉(zhuǎn)基因型小鼠對(duì)比，PRSS1R122H轉(zhuǎn)基因突變型小鼠自發(fā)性出現(xiàn)以腺泡細(xì)胞凋亡、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加為特征的局灶性胰腺損傷，并且在病理性刺激下出現(xiàn)更嚴(yán)重的胰腺炎[9]。與遺傳性胰腺炎相關(guān)的基因突變使胰蛋白酶活性升高，增加了胰腺對(duì)環(huán)境損傷因素的敏感性，也增加了發(fā)展為嚴(yán)重胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)[9, 10]。另外，胰蛋白酶原自激活能力增強(qiáng)，還可能與防御胰蛋白酶原自我激活的保護(hù)性機(jī)制受損相關(guān)，包括與乳糜酶C功能缺失(降解胰蛋白酶功能缺失)相關(guān)的CTRC突變、與胰蛋白酶抑制劑功能缺失相關(guān)的SPINK1突變[6, 11]。

目前尚未發(fā)現(xiàn)PRSS2突變與遺傳性胰腺炎相關(guān)，陰離子胰蛋白酶原雖然具有同樣強(qiáng)烈的自我激活傾向，但是陰離子胰蛋白酶原比陽(yáng)離子胰蛋白酶原更易受CTRC影響，CTRC能更有效地降解陰離子胰蛋白酶原[6]。

2.2 組織蛋白酶

組織蛋白酶B(cathepsin B，CTSB)是一種溶酶體水解酶，是迄今為止已知的最有效的細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原激活劑。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明CTSB能夠直接激活胰蛋白酶原， CTSB基因敲除或藥理性抑制CTSB均能降低胰蛋白酶活性以及胰腺炎嚴(yán)重程度[5, 12, 13]。長(zhǎng)期以來(lái)認(rèn)為，急性胰腺炎的發(fā)生始于酶原顆粒與溶酶體共定位，兩者共定位后組織蛋白酶B激活胰蛋白酶原，進(jìn)而導(dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷[14]。但是新研究表明，組織蛋白酶B與胰蛋白酶原共定位在正常生理狀態(tài)下已發(fā)生，但是細(xì)胞內(nèi)中性pH環(huán)境以及組織蛋白酶L(組織蛋白酶L能夠介導(dǎo)胰蛋白酶原降解)可以拮抗CTSB對(duì)胰蛋白酶原的激活作用，胰蛋白酶原的激活以及胰蛋白酶的降解處于平衡狀態(tài)。急性胰腺炎發(fā)生時(shí)，組織蛋白酶B活性增加以及胞內(nèi)酸性環(huán)境將破壞上述平衡，胰蛋白酶原的激活大于胰蛋白酶的降解[12]。在急性胰腺炎發(fā)生過(guò)程中，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞遷移至胰腺組織，其中以巨噬細(xì)胞為主，近年研究發(fā)現(xiàn)胰蛋白酶原的活化不僅發(fā)生在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)，也發(fā)生在巨噬細(xì)胞中[2, 15]。巨噬細(xì)胞胰蛋白酶原的激活同樣對(duì)胞內(nèi)pH環(huán)境敏感，同時(shí)還涉及巨噬細(xì)胞對(duì)腺泡細(xì)胞組分的吞噬作用(其中也包括對(duì)酶原顆粒的吞噬作用)、組織蛋白酶B的表達(dá)與活化[2]。胰蛋白酶原在巨噬細(xì)胞內(nèi)激活對(duì)急性胰腺炎發(fā)展發(fā)揮重要作用。

與組織蛋白酶B及組織蛋白酶L不同，組織蛋白酶D并非直接作用于胰蛋白酶(原)而是通過(guò)激活組織蛋白酶B來(lái)引起腺泡細(xì)胞損傷的，組織蛋白酶D基因敲除顯著降低了組織蛋白酶B及胰蛋白酶的活性[5]。

2.3 鈣超載

許多生理過(guò)程與胞內(nèi)短暫的、有限的Ca2+濃度升高相關(guān)，而長(zhǎng)期持續(xù)性Ca2+濃度升高(鈣超載)是引起細(xì)胞受損的常見(jiàn)病理生理機(jī)制[16]。鈣超載與急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，胞質(zhì)內(nèi)持續(xù)性高鈣水平是觸發(fā)急性胰腺炎的關(guān)鍵因素。病理性刺激通過(guò)IP3Rs 和 RyRs觸發(fā)細(xì)胞鈣池(內(nèi)質(zhì)網(wǎng))Ca2+釋放，鈣池內(nèi)鈣消耗進(jìn)而引起質(zhì)膜上鈣池調(diào)控鈣內(nèi)流(store operated Ca2+entry，SOCE)，大量鈣離子由胞外向胞內(nèi)流入。長(zhǎng)期持續(xù)性高鈣反應(yīng)將導(dǎo)致酶原顆粒不穩(wěn)定、細(xì)胞空泡化，進(jìn)而引起另一個(gè)鈣依賴性反應(yīng)，即胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活[1, 16, 17]。阻斷鈣信號(hào)通路可以降低胰蛋白酶活性，可能是治療急性胰腺炎的一個(gè)策略。Oria鈣通道抑制劑介導(dǎo)SOCE阻斷，可以降低嚙齒動(dòng)物和人類腺泡中胰蛋白酶原激活、腺泡細(xì)胞死亡以及全身炎癥反應(yīng)，即使在低劑量CM4620下也能使實(shí)驗(yàn)大鼠胰腺內(nèi)的胰蛋白酶活性降低70%左右[16]。另外，抑制IP3Rs以及應(yīng)用鈣耦合劑同樣能降低胰蛋白酶活性，對(duì)急性胰腺炎起保護(hù)性作用[18]。值得注意的是，部分電壓門控型鈣離子通道抑制劑(如尼莫地平、維拉帕米)對(duì)急性胰腺炎的影響截然相反，這是由于這部分鈣離子通道抑制劑能夠通過(guò)激活組織蛋白酶B來(lái)提高胰蛋白酶的活性[19]。

急性胰腺炎常見(jiàn)病因包括膽道梗阻、大量飲酒、內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)等。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是急性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙和急性胰腺炎之間存著劑量依賴性關(guān)系[20]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究表明，尼古丁的衍生物4-(甲基亞硝氨基)-1-(3-吡啶)-1-丁酮(4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone，NNK)可以通過(guò)煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChR)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原提前激活，阻斷nAChR能降低胰蛋白酶原活化水平[21]。另一個(gè)研究中，α7nAChR基因敲除對(duì)NNK誘導(dǎo)的急性胰腺炎具有保護(hù)作用，α7nAChR是鈣離子通道受體，鈣信號(hào)作為α7nAChR激活的下游靶點(diǎn)參與酶原激活，無(wú)鈣培養(yǎng)或鈣螯合劑處理后NNK介導(dǎo)的胰蛋白酶原激活也減弱[22]。

2.4 自噬受損

在自噬過(guò)程中，溶酶體將受損或功能失調(diào)的細(xì)胞器、長(zhǎng)壽蛋白質(zhì)等有害成分進(jìn)行分解代謝，自噬對(duì)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[23]。自噬在胰腺中的生理作用與隔離降解受損的酶原顆粒相關(guān)，基礎(chǔ)自噬作為有效的保護(hù)機(jī)制在預(yù)防急性胰腺炎方面發(fā)揮重要作用[24]。自噬可降解活化的酶原顆粒，避免消化酶釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而防止消化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞死亡[25]。溶酶體相關(guān)膜蛋白(lysosome associated membrane proteins，LAMPs)對(duì)維持溶酶體功能至關(guān)重要，LAMP-2缺失型小鼠可出現(xiàn)自發(fā)性胰腺炎[26]。Atg7基因編碼一種重要的自噬相關(guān)性蛋白，Atg7缺失型小鼠在4周齡時(shí)開(kāi)始自發(fā)性出現(xiàn)酶原顆粒增多，并且同時(shí)出現(xiàn)胰腺炎特征，由此可推測(cè)，酶原顆粒積累可能是自噬受損誘發(fā)胰腺炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[27]。LC3Ⅱ是成熟自噬體標(biāo)記物，其升高反應(yīng)自噬通量的增加或自噬受阻。p62是一種泛素結(jié)合蛋白，在自噬過(guò)程中被自噬溶酶體降解，間接反映自噬體清除水平。細(xì)胞內(nèi)LC3Ⅱ、p62同時(shí)升高表示細(xì)胞內(nèi)自噬受損[26]。急性胰腺炎相關(guān)性病理刺激可以激活腺泡細(xì)胞自噬，但是自噬的完成受阻，出現(xiàn)LC3Ⅱ、p62的積累。在體外催化實(shí)驗(yàn)中，胰蛋白酶的活性隨著LC3Ⅱ、p62水平的增高而增高，進(jìn)一步表明自噬受損可促進(jìn)胰蛋白酶原激活[1]。最近一個(gè)研究實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)胰蛋白酶活性變化，病理性刺激早期階段，在無(wú)自噬體和溶酶體標(biāo)志物的囊泡中，可以檢測(cè)到活躍的胰蛋白酶活性，提示胰蛋白酶原激活先于自噬體的形成，因而自噬可能是在疾病稍后階段調(diào)整胰蛋白酶整體活性[13]。

2.5 其他影響因素

中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NET)是中性粒細(xì)胞受到血液或組織病原體激活后所釋放的胞外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由DNA、組蛋白以及顆粒蛋白組成。在重癥急性胰腺炎患者和急性胰腺炎動(dòng)物模型中，血漿NET明顯升高，NET在急性胰腺炎進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[28]。NET通過(guò)組蛋白介導(dǎo)胰蛋白酶原激活，NET誘導(dǎo)的腺泡細(xì)胞胰蛋白酶活化程度與雨蛙素誘導(dǎo)的胰蛋白酶活化程度相當(dāng)[29]。此外，低pH環(huán)境、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也能影響胰蛋白酶活性，它們可能通過(guò)直接或間接方式激活胰蛋白酶原[8]。

3 胰蛋白酶原激活與腺泡細(xì)胞死亡

PRSS1R122H基因突變與人類遺傳性胰腺炎密切相關(guān)，PRSS1R122H小鼠自發(fā)性出現(xiàn)伴有細(xì)胞凋亡的局灶性胰腺損傷[9]。胰蛋白酶原-7(trypsinogen-7，T7)是小鼠胰蛋白酶原的主要亞型，小鼠T7D23A突變使胰蛋白酶原自激活增強(qiáng)50倍，3周齡時(shí)T7D23A突變型小鼠開(kāi)始出現(xiàn)以水腫、小葉中央壞死以及大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的自發(fā)性急性胰腺炎[15]。胰蛋白酶原-7基因敲除型小鼠(T7-KO)消除了胰蛋白酶原激活，在超劑量雨蛙素刺激下，T7-KO型小鼠比野生型小鼠的細(xì)胞壞死程度減少一半[30]。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明，在急性胰腺炎早期階段胞內(nèi)胰蛋白酶原激活將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，但是胰蛋白酶誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞死亡的具體機(jī)制仍有爭(zhēng)議。病理性刺激下，胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)生空泡化，胞內(nèi)形成巨大的胰蛋白酶囊泡，膜包裹的胰蛋白酶是無(wú)害的直至囊泡破裂。消化酶逃逸到細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞外液后，蛋白成分急劇降解，于囊泡破裂30分鐘以內(nèi)細(xì)胞發(fā)生死亡[7]。類似于消化食物一樣，漏入細(xì)胞質(zhì)的胰蛋白酶及其他消化酶消化水解胞質(zhì)有機(jī)成分進(jìn)而引起細(xì)胞損傷，另外受損的細(xì)胞釋放各種炎癥介質(zhì)引起炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)一步加重細(xì)胞死亡[12]。但是有研究表明，觸發(fā)細(xì)胞死亡途徑的因素不是胰蛋白酶而是組織蛋白酶B，胰蛋白酶是通過(guò)介導(dǎo)CTSB釋放而間接導(dǎo)致細(xì)胞死亡的。胰蛋白酶的活化引起共定位細(xì)胞器膜不穩(wěn)定，CTSB從共定位室腔漏入細(xì)胞質(zhì)，小劑量CTSB通過(guò)裂解bid蛋白和激活bax蛋白來(lái)觸發(fā)腺泡細(xì)胞調(diào)亡的內(nèi)在途徑，而大劑量CTSB將誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞壞死[14]。最新研究表明CTSB還能通過(guò)激活caspase-1促進(jìn)細(xì)胞焦亡，抑制CTSB可減少腺泡細(xì)胞死亡[31]。另外，活化的胰蛋白酶也可能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加、DNA氧化性損傷、DNA損傷信號(hào)上調(diào)和p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)制來(lái)引起胰腺腺泡細(xì)胞死亡[10]。

4 胰蛋白酶原激活與炎癥反應(yīng)

胞內(nèi)胰蛋白酶原異常激活是急性胰腺炎初始事件，細(xì)胞損傷后觸發(fā)炎癥反應(yīng)，疾病進(jìn)展情況可能取決于炎癥放大或消退。細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)可以引起血管通透性增加、微循環(huán)紊亂和凝血功能異常等病理生理變化，進(jìn)而加重胰腺損傷并加速疾病惡化[8]。

胰蛋白酶原的激活可以通過(guò)直接或間接方式啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)?；罨囊鹊鞍酌笇?dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷，直接誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)和趨化因子，進(jìn)而參與免疫細(xì)胞激活以及白細(xì)胞募集，而炎癥反應(yīng)的激活反過(guò)來(lái)也加重了胰腺損傷[2]。腺泡細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)之間形成因果循環(huán)，互相促進(jìn)。胰蛋白酶原在激活過(guò)程中釋放出TAP，TAP可誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞內(nèi)高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-l，HMGB1)的釋放(即早期炎癥因子誘導(dǎo)晚期炎癥因子)，進(jìn)一步促進(jìn)急性胰腺炎發(fā)展[32, 33]。TAP濃度反映了胰蛋白酶原激活程度，臨床研究證實(shí)了血尿TAP濃度與急性胰腺炎嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4, 32]。巨噬細(xì)胞在吞噬受損腺泡細(xì)胞時(shí)也吞噬了酶原顆粒，巨噬細(xì)胞中胰蛋白酶原活化可以直接誘導(dǎo)NF-κB易位和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，因而導(dǎo)致胰腺炎加重和全身炎癥反應(yīng)[2]。在急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胰蛋白酶活性升高遵循雙相模式，疾病早期胰蛋白酶活性升高主要源于腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活，第二個(gè)高峰可能源于巨噬細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活，而后者是影響炎癥反應(yīng)和疾病嚴(yán)重程度的關(guān)鍵，靶向性抑制巨噬細(xì)胞胰蛋白酶原激活可能是治療重癥胰腺炎的一個(gè)方向[2]。

通過(guò)轉(zhuǎn)基因技術(shù)，可以增加小鼠胰蛋白酶原的自激活。在病理性刺激下，轉(zhuǎn)基因突變型小鼠比野生型小鼠的胰蛋白酶活性更高，并且浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞更多，胰蛋白酶活化程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[3]。但是在另一個(gè)研究中，小鼠胰蛋白酶原-7基因的敲除僅部分降低胰腺壞死程度，而且對(duì)緩解局部及全身炎癥反應(yīng)沒(méi)有影響[30]。由此可見(jiàn)，胰蛋白酶原的激活僅是急性胰腺炎的驅(qū)動(dòng)因素之一，胰蛋白酶活性升高可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)和疾病進(jìn)展，但是炎癥反應(yīng)不完全取決于胰蛋白酶原的激活，還存著其他因素直接觸發(fā)和驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)。另外還有研究表明胰蛋白酶原異常激活與炎癥信號(hào)通路都是急性胰腺炎早期事件，兩者都能觸發(fā)急性胰腺炎，其中NF-κB激活與胰酶異常激活可能是并聯(lián)事件[8, 34]。

5 總結(jié)與展望

目前急性胰腺炎尚無(wú)特效治療藥物，重癥急性胰腺炎具有較高死亡率。胰蛋白酶原提前激活是急性胰腺炎初始事件，本綜述討論了胰蛋白酶原激活途徑，包括胰蛋白酶原自激活、鈣超載、組織蛋白酶B、自噬受損、中性粒細(xì)胞胞外陷阱等，為急性胰腺炎新型治療方向提供思路。胰蛋白酶活性異常升高可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞死亡并且促進(jìn)炎癥反應(yīng)，但是還可能存在其他因素(比如鈣超載)直接觸發(fā)和促進(jìn)炎癥反應(yīng)，蛋白酶原異常激活與炎癥信號(hào)通路可以是急性胰腺炎的并聯(lián)事件。未來(lái)還需要進(jìn)一步研究探討不同類型急性胰腺炎發(fā)生發(fā)展的主導(dǎo)驅(qū)動(dòng)因素，使急性胰腺炎的治療更具有針對(duì)性。