精神心理因素參與功能性腸病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙亞剛，韓偉，王景杰，趙曙光

【提要】 隨著人們社會(huì)活動(dòng)和生活方式的轉(zhuǎn)變，功能性腸病(FBD)發(fā)病率日益增高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且缺乏有效的治療的措施。隨著消化心身臨床實(shí)踐的不斷推進(jìn)，精神心理因素在FBD發(fā)病的重要作用不斷得到驗(yàn)證，心身同治的觀念也逐漸被消化科醫(yī)生接受。精神心理因素通過(guò)腦-腸軸影響腸道的運(yùn)動(dòng)、感知、內(nèi)臟敏感性、免疫功能、分泌、黏膜屏障、腸道菌群等，進(jìn)而導(dǎo)致FBD患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、便秘和腹脹等一系列癥狀。為更好理解精神心理因素在FBD發(fā)病的重要作用，本文將其參與FBD發(fā)病的可能機(jī)制及針對(duì)該因素的治療策略進(jìn)行綜述，為FBD的臨床處置提供參考。

功能性腸病(functional bowel disorders, FBD)是指起源于中下消化道的以腹痛、腹脹、便秘、腹瀉等癥狀為主要表現(xiàn)的一組慢性腸道疾病，羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中將其分為腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉及非特異性功能性腸病五種類(lèi)型[1]。隨著生活節(jié)奏加快和社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，人們承受的心理壓力日益加重，F(xiàn)BD發(fā)病率隨之也呈逐年上升趨勢(shì)，且癥狀反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式逐步普及，精神心理因素在FBD發(fā)生中的重要作用日益受到關(guān)注，已逐漸成為FBD發(fā)病機(jī)制及干預(yù)策略研究的又一焦點(diǎn)和熱點(diǎn)領(lǐng)域。焦慮、抑郁及恐懼等負(fù)性精神因素可引發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，影響腦-腸軸良性互動(dòng)，進(jìn)而通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic pituitary adrenal axis, HPA)軸及自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous systems, ANS)引起腸道生理功能異常，產(chǎn)生一系列中下消化道癥狀[2]。本文對(duì)精神心理因素參與FBD發(fā)病的可能機(jī)制進(jìn)行綜述，為制定針對(duì)該因素的FBD臨床治療策略選擇提供思路。

1 FBD常伴隨精神心理障礙

隨著功能性胃腸病學(xué)的基礎(chǔ)研究逐步深入，消化心身整體醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的不斷積累，人們對(duì)FBD的病因和發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深化，精神心理因素在FBD發(fā)生、發(fā)展中的重要作用日益受到人們關(guān)注。不良精神心理因素誘發(fā)并促進(jìn)FBD的發(fā)生發(fā)展，而FBD癥狀的反復(fù)發(fā)作又加重患者的焦慮、抑郁狀態(tài)，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致FBD伴隨精神心理障礙現(xiàn)象在臨床上非常多見(jiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BD特別是IBS的發(fā)生發(fā)展與精神心理因素密切相關(guān)，常見(jiàn)的精神心理障礙為易怒、神經(jīng)質(zhì)、焦慮和抑郁等心理異常，其中大約50%～90%的IBS患者存在不同程度的廣泛性焦慮、抑郁、社交恐懼及軀體化障礙等多種形式的精神心理障礙，其中最為突出的表現(xiàn)為焦慮或抑郁[3]。Zamani等[4]對(duì)IBS患者的心身因素進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，IBS患者焦慮、抑郁患病率分別為39.1%及28.8%，與健康對(duì)照組相比，IBS患者出現(xiàn)焦慮或抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加了約3倍；Hu等[5]針對(duì)不同亞型IBS患者進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，與健康對(duì)照組相比，不同亞型IBS患者焦慮和抑郁的患病率均明顯增高，且以功能性便秘患者表現(xiàn)尤為突出?？梢?jiàn)FBD患者精神心理障礙的患病率較高，應(yīng)重視其在FBD癥狀發(fā)生中的作用。

由于FBD癥狀的發(fā)生是精神心理因素與軀體因素相互作用的結(jié)果，在治療過(guò)程中如單一處理軀體癥狀，多難以取得良好的療效，心身同治有望成為FBD的治療新策略。因此，探究精神心理因素影響FBD的具體作用機(jī)制及心身同治的新策略尤為重要。

2 精神心理因素參與FBD發(fā)病的可能機(jī)制

FBD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，確切機(jī)制至今尚未闡明。目前認(rèn)為精神心理因素、腸-腦互動(dòng)異常、腸道微生態(tài)改變及免疫活化等多種因素共同參與FBD發(fā)病，而精神心理因素與腸-腦互動(dòng)異常、腸道微生態(tài)及免疫活化等均密切相關(guān)，在FBD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位。精神心理因素可通過(guò)與腦-腸軸的相互作用影響腸道感知、運(yùn)動(dòng)、分泌、腸道微生物、內(nèi)臟敏感性及腸道免疫活化等生理功能，引起FBD癥狀的出現(xiàn)和惡化[6-7]。其中，神經(jīng)系統(tǒng)、黏膜免疫活化及腸道微生態(tài)是其發(fā)揮作用的主要途徑。

2.1 神經(jīng)系統(tǒng)是精神心理因素影響FBD的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

消化系統(tǒng)受中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)、腸神經(jīng)等神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)共同支配。腦-腸軸是將中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)與消化系統(tǒng)緊密連接起來(lái)的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)腦-腸軸的雙向環(huán)路調(diào)節(jié)機(jī)體消化系統(tǒng)功能的過(guò)程被稱為腦-腸軸互動(dòng)，這一環(huán)路可雙向傳遞信息，允許來(lái)自胃腸道的信號(hào)(如內(nèi)臟感覺(jué)、菌群等)自下而上影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反射調(diào)節(jié)、情緒狀態(tài)和行為調(diào)節(jié)，反之，來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各種情緒信號(hào)也可自上而下改變胃腸道的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及分泌功能，促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展，因此神經(jīng)系統(tǒng)是腦-腸互動(dòng)的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[6]。

腦-腸軸互動(dòng)異常是功能性胃腸病的重要發(fā)病機(jī)制，這一理念逐漸被接受，也是解釋FBD病理生理機(jī)制的重要概念模型，主要包括腸神經(jīng)、自主神經(jīng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常。精神心理因素通過(guò)影響HPA軸、ANS及腸道免疫系統(tǒng)，干擾腦-腸良性互動(dòng)，最終出現(xiàn)不同程度胃腸的生理功能異常[8]。機(jī)體長(zhǎng)期并發(fā)精神心理障礙(如恐懼、焦慮、抑郁等)時(shí)會(huì)處于應(yīng)激狀態(tài)，而過(guò)度或長(zhǎng)期的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致大腦情緒活動(dòng)區(qū)域功能異常，通過(guò)HPA軸和ANS引起內(nèi)臟敏感性增加、改變腸道運(yùn)動(dòng)及黏膜通透性[9-10]。其中，應(yīng)激反應(yīng)可通過(guò)下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin-releasing factor, CRF)激活HPA軸，進(jìn)而導(dǎo)致CRF分泌增加，通過(guò)激活促腎上腺皮質(zhì)激素受體(corticotrophin-releasing factor receptor, CRFR)協(xié)調(diào)機(jī)體行為反應(yīng)、ANS及內(nèi)分泌功能，參與應(yīng)激狀態(tài)下的腸道功能調(diào)節(jié)，其中CRFR1介導(dǎo)焦慮樣行為，CRFR2介導(dǎo)抑郁樣效應(yīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CRF通過(guò)激活CRFR促使ANS功能變化引起結(jié)腸蠕動(dòng)增加和內(nèi)臟敏感性增加，而在腸神經(jīng)系統(tǒng)中CRF也可通過(guò)激活CRFR誘導(dǎo)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟敏感性增加及腸道黏膜通透性改變，進(jìn)而產(chǎn)生一系列腸道癥狀。此外，CRF還可通過(guò)直接影響ANS功能調(diào)節(jié)腸道的生理功能[2,11]。

ANS及腸神經(jīng)系統(tǒng)是胃-結(jié)腸反射的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，二者功能協(xié)調(diào)良好對(duì)維持適當(dāng)?shù)奈?結(jié)腸反射敏感度，對(duì)糞便傳送以及排便沖動(dòng)的形成具有重要意義。當(dāng)其過(guò)度敏感時(shí)，胃排空加快，大量食物快速進(jìn)入腸道，引發(fā)與進(jìn)食相關(guān)的腹脹、腸鳴(多發(fā)生于餐后1～2 h)，極端情況下可出現(xiàn)餐后不能控制的排便行為[12]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)焦慮樣激惹情緒時(shí)，機(jī)體交感神經(jīng)興奮，致使胃腸道感覺(jué)敏感性增加，痛苦體驗(yàn)增強(qiáng)，出現(xiàn)肛門(mén)阻塞感、排便無(wú)力、排便不盡感等癥狀，而出現(xiàn)抑郁樣抑制性情緒時(shí)，機(jī)體迷走神經(jīng)功能減弱，胃腸道感覺(jué)遲鈍，運(yùn)動(dòng)減弱，出現(xiàn)便意缺乏，大便干硬等癥狀；并且焦慮的情緒常伴隨腸道對(duì)傷害性刺激的痛苦體驗(yàn)增強(qiáng)，腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能也呈現(xiàn)不協(xié)調(diào)性增強(qiáng)，進(jìn)而引發(fā)腹瀉、便秘、腹脹等不適癥狀[12-13]，其具體作用機(jī)制不明，可能與CRF影響ANS及腸神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。

2.2 腸道微生物是精神心理因素影響FBD的組織基礎(chǔ)

目前認(rèn)為，腸道菌群參與腦-腸生物反饋通路，在維持人體健康中發(fā)揮重要作用。腸道菌群能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟感知、保護(hù)宿主免受外部病原體侵襲、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與物質(zhì)代謝及調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)等多種功能，是腸-腦互動(dòng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器之一[14]。

FBD多伴有腸道菌群失調(diào)，腹瀉型IBS患者和健康人群相比，乳酸菌和雙歧桿菌等有益菌數(shù)量顯著減少，而其他需氧菌屬數(shù)量卻相對(duì)增加[15-16]。精神心理因素同樣可誘發(fā)腸道菌群豐度及多樣性發(fā)生變化，導(dǎo)致腸道益生菌屬豐度減少，致病菌屬相對(duì)增加，加劇FBD菌群失調(diào)嚴(yán)重程度。Bailey等[17]研究表明，機(jī)體長(zhǎng)期暴露于心理壓力時(shí)會(huì)出現(xiàn)腸道共生菌如擬桿菌屬細(xì)菌豐度降低，梭菌屬細(xì)菌豐度相對(duì)增加；Galley等[18]也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期心理應(yīng)激會(huì)造成腸道益生菌如羅伊氏乳桿菌的豐度降低。腸道菌群的這些變化往往伴隨著其正常調(diào)節(jié)功能的失常，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的腸道癥狀。

生理?xiàng)l件下，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)促進(jìn)腸道黏液分泌并為腸上皮細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，還可通過(guò)增加黏膜IgA的產(chǎn)生和粘蛋白的表達(dá)，防止腸道上皮細(xì)胞凋亡，抑制腸道病原體定植，在促進(jìn)腸道黏膜屏障發(fā)育、維護(hù)和功能方面發(fā)揮著重要作用，但在長(zhǎng)期負(fù)性精神心理因素作用下，SCFAs產(chǎn)生減少，導(dǎo)致IgA和粘蛋白生成減少，引起腸道菌群異位及腸道黏膜屏障破壞，促進(jìn)腸道病原菌定植，促發(fā)腸道黏膜炎癥[19]，進(jìn)而引起腸道黏膜分泌TNF-α、IL-6及5-HT等炎性介質(zhì)增多，導(dǎo)致腸道疼痛敏感性升高和運(yùn)動(dòng)功能變化；Gao等[20]同樣發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期心理應(yīng)激會(huì)造成腸道的粘蛋白和溶菌酶表達(dá)降低，改變正常腸道菌群結(jié)構(gòu)；同時(shí)過(guò)度生長(zhǎng)的致病菌代謝產(chǎn)生大量的甲烷可導(dǎo)致腸內(nèi)氣體潴留影響腸道運(yùn)動(dòng)，誘發(fā)腹脹等癥狀；此外，腸道菌群改變也會(huì)對(duì)大腦的認(rèn)知行為產(chǎn)生影響，影響機(jī)體的精神心理狀態(tài)，進(jìn)而加重機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)[21]。

2.3 黏膜免疫活化是精神心理因素影響FBD的關(guān)鍵途徑

腸道黏膜屏障及免疫功能正常是保持腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)、發(fā)揮腸道生理功能的重要基礎(chǔ)，二者也往往成為各種致病因素發(fā)揮致病作用的重要靶點(diǎn)。致病性生化因素可通過(guò)改變腸道免疫穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)免疫激活，腸腔內(nèi)抗原如病原體或食物多肽等向T細(xì)胞的呈遞促使幼稚T細(xì)胞向輔助性Th2細(xì)胞發(fā)育并成熟，誘導(dǎo)免疫防御性反應(yīng)，產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5和IL-14等)促進(jìn)腸道嗜酸性粒細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞局部聚集和激活，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞脫顆粒導(dǎo)致大量致炎性炎癥介質(zhì)(如蛋白酶、5-HT等)釋放，破壞腸黏膜屏障，刺激和損傷腸神經(jīng)，且可以增加局部腸神經(jīng)放電，刺激接受傷害性信息的局部神經(jīng)節(jié)Ca2+動(dòng)員，從而引起腸道痛覺(jué)超敏反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)障礙及內(nèi)臟高敏[22-23]。

精神心理因素同樣可通過(guò)影響腸道免疫功能干擾腸道正常生理功能。有研究表明，長(zhǎng)期心理應(yīng)激可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)功能上調(diào)，腎上腺髓質(zhì)分泌兒茶酚胺增多，進(jìn)而通過(guò)NF-κB信號(hào)通路激活腸道黏膜表面的肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞促進(jìn)炎性細(xì)胞因子分泌，誘發(fā)腸道局部炎癥，且分泌的促炎因子IL-1β也可刺激誘導(dǎo)下丘腦分泌CRF的功能上調(diào)，導(dǎo)致HPA軸的激活時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)[24-25]；肥大細(xì)胞被激活后，會(huì)大量聚集于腸神經(jīng)末梢附近，分泌釋放的大量神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)、組胺及前列腺素E2等，改變腸神經(jīng)末梢的感知功能、腸道的運(yùn)動(dòng)和分泌功能[23]；Seifi等[26]研究證實(shí)，心理應(yīng)激可通過(guò)γ-氨基丁酸受體A亞型促進(jìn)腸道炎癥的發(fā)生。

3 FBD中精神心理因素的處置策略

FBD癥狀的發(fā)生是精神心理因素與軀體因素相互作用的結(jié)果，因此治療時(shí)必須強(qiáng)調(diào)心身同治，在使用促動(dòng)力藥、導(dǎo)瀉藥或止瀉藥及益生菌等傳統(tǒng)藥物的基礎(chǔ)上，需要特別注意對(duì)精神心理因素的干預(yù)和管理。目前針對(duì)這些心身疾病的治療措施主要包括飲食及生活習(xí)慣調(diào)整、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)及患者教育、催眠療法、認(rèn)知行為療法、生物反饋及中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物的使用等[27-28]。

3.1 中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物有助于緩解FBD的癥狀

由于腦-腸軸及ANS在FBD發(fā)病中的重要作用，治療FBD可選用能夠調(diào)控情緒反應(yīng)、具有抗焦慮或抗抑郁作用，兼有協(xié)調(diào)胃腸道功能的中樞調(diào)節(jié)藥物，在發(fā)揮中樞調(diào)節(jié)作用的同時(shí)兼顧治療外周癥狀，既能改善負(fù)性精神心理因素又能夠緩解患者外周不適癥狀，也可配合傳統(tǒng)藥物達(dá)到心身同治的目的[29]。治療藥物主要包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(阿米替林、丙咪嗪、多慮平等)、選擇性5-HT再攝取抑制劑(帕羅西汀、氟西汀等)和非三環(huán)類(lèi)的選擇性5-HT胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑(文拉法辛、度洛西汀等)以及黛力新等具有類(lèi)似作用的中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物。

Seddighnia等[30]開(kāi)展的為期6周的使用沃替西汀與安慰劑分別治療80例IBS患者隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，沃替西汀治療組患者的IBS癥狀評(píng)分、HADS焦慮和抑郁評(píng)分降低程度均明顯優(yōu)于安慰劑組，說(shuō)明沃替西汀可明顯改善IBS患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及焦慮抑郁狀態(tài)。Salehian等[31]發(fā)現(xiàn)60例IBS患者使用SNRIs類(lèi)藥物后總體癥狀、生活質(zhì)量均得到明顯改善。Vahedi等[32]分別使用阿米替林及安慰劑治療腹瀉型IBS患者，治療2月后患者排便不盡感及糊樣便明顯減輕，且阿米替林治療組患者癥狀完全緩解率明顯高于安慰劑組(68%vs28%)，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率大致相同，說(shuō)明阿米替林治療腹瀉型IBS安全有效。國(guó)內(nèi)得一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：西酞普蘭在治療IBS伴焦慮抑郁障礙的患者中也觀察到良好的療效[33]。

中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物治療FBD療效雖得到肯定，長(zhǎng)期使用中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加，如代謝異常、頭暈、嗜睡、口干、便秘等，在FBD的治療中需平衡療效與不良反應(yīng)的效應(yīng)，來(lái)調(diào)整藥物的使用劑量，避免或減輕藥物不良反應(yīng)[34]。

3.2 精神心理干預(yù)措施的使用

針對(duì)FBD發(fā)病中精神心理因素，除中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物的使用外，其他心身干預(yù)措施也取得良好的療效，輔以適當(dāng)劑量及療程的藥物治療，效果更佳。治療措施主要包括心理治療、認(rèn)知行為治療、催眠療法、生物反饋、放松練習(xí)及正念冥想等。Thakur等[35]系統(tǒng)綜述并薈萃分析心理療法治療IBS患者的臨床文獻(xiàn)，結(jié)果顯示：心理干預(yù)(包括認(rèn)知行為治療、心理放松訓(xùn)練、正念情感引導(dǎo)、催眠、生物反饋及情感意識(shí)訓(xùn)練等)對(duì)IBS患者的腸道癥狀和心理癥狀均具有明顯治療效果；Ford等[36]針對(duì)使用擇性5-HT再攝取抑制劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥及心理療法治療IBS患者療效的系統(tǒng)薈萃分析結(jié)果顯示，相較于中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物，包括放松訓(xùn)練、行為療法及心理暗示等多種心理學(xué)治療方法同樣可以取得良好的治療效果；2018年墨西哥世界胃腸病專家共識(shí)也推薦肛腸生物反饋療法是治療功能性便秘、便秘型IBS及慢性便秘的首選療法[37]。

綜上所述，精神心理因素可參與FBD的發(fā)生發(fā)展，且與FBD癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)，現(xiàn)有的功能胃腸病學(xué)基礎(chǔ)研究已部分證實(shí)，精神心理因素可影響神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、腸道微生物的豐度及其代謝產(chǎn)物、腸道黏膜免疫細(xì)胞活化及炎癥介質(zhì)釋放而導(dǎo)致腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌，內(nèi)臟敏感性和黏膜屏障等生理功能失調(diào)，進(jìn)而產(chǎn)生一系列腸道癥狀。此外，中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)藥物及心理治療學(xué)研究也已證實(shí)針對(duì)精神心理因素干預(yù)某些功能性胃腸病效果良好，也進(jìn)一步表明精神心理因素參與了FBD的發(fā)生發(fā)展。但目前對(duì)精神心理因素參與FBD的研究更多集中在IBS，缺乏對(duì)其他FBD的發(fā)病機(jī)制的研究。且對(duì)于不同的精神心理狀態(tài)(如焦慮、抑郁、憤怒等)對(duì)腸道產(chǎn)生不同效應(yīng)的具體分子機(jī)制尚缺乏研究。因此，需要探究不同精神心理狀態(tài)對(duì)特定FBD的影響，進(jìn)而通過(guò)相應(yīng)有效的心理及藥物治療方法，來(lái)改善FBD患者的癥狀和生活質(zhì)量有重要意義。