口服地芬尼多片中毒死亡9 例

楊柳，向平，鄧虹霄，強火生，黨永輝，施妍，沈保華

1.司法鑒定科學(xué)研究院 上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室 司法部司法鑒定重點實驗室 上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺，上海 200063；2.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710061

地芬尼多（diphenidol，DPN）又名二苯哌丁醇、眩暈停，是一種非吩噻嗪類抗眩暈和止吐藥，具有改善椎動脈供血、減少前庭刺激、抑制內(nèi)耳迷路功能和嘔吐中樞等作用，臨床上常用于治療梅尼埃病和暈動病，屬于非處方藥[1-2]，口服經(jīng)消化道完全吸收后1.5～3 h 可達血藥濃度高峰[3]。治療劑量下地芬尼多不良反應(yīng)較少，一般在給藥后30 min～1 h 出現(xiàn)，但都較為輕微，停藥后消失[4-5]。此外，地芬尼多具有輕微外周性抗膽堿作用，過量服用會導(dǎo)致其抗膽堿作用增強，中毒癥狀與抗膽堿神經(jīng)藥的作用相似[6]，主要表現(xiàn)為心動過速、低血壓、昏迷和抽搐，導(dǎo)致呼吸抑制并誘發(fā)心律失常[7]。目前認為，過量服用者可因呼吸中樞抑制、低血壓休克或心律失常而死于呼吸和循環(huán)衰竭，中毒致死的確切機制尚待進一步研究。

地芬尼多中毒主要為藥物過量引起，通常見于學(xué)齡前兒童誤服[8]和成年人自殺吞服[9]，投毒少見。國內(nèi)地芬尼多中毒致死案例中，血藥質(zhì)量濃度差異很大（2.71～83.1 μg/mL[3，10]）。本研究分析了2018—2019 年司法鑒定科學(xué)研究院法醫(yī)毒物化學(xué)實驗室鑒定的9例地芬尼多中毒死亡案例，總結(jié)地芬尼多中毒案例的特點，以期為此類案件的鑒定提供線索和技術(shù)手段。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集司法鑒定科學(xué)研究院法醫(yī)毒物化學(xué)實驗室2018—2019 年鑒定的9 例地芬尼多中毒死亡案例，多為服藥自殺。采用超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（ultrahigh performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）法（血液中地芬尼多檢出限為0.02 ng/mL，定量限為0.05 ng/mL）[11]對法醫(yī)提取的檢材（如血液、尿液、肝組織、胃內(nèi)容物、口周擦拭物）進行檢測，并對案例特點進行回顧性分析。

1.2 UPLC-MS/MS 分析

1.2.1 主要儀器和試劑

API 4000 QTRAP 三重四極桿線性離子阱質(zhì)譜儀（美國AB Sciex 公司），ACQUITY UPLC 超高效液相色譜系統(tǒng)（美國Waters 公司），MD200-2 氮吹儀（杭州奧盛儀器有限公司），XW-80A 旋渦混合器（上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠），MiniSpin?微型離心機（德國Eppendorf公司），Milli-Q 超純水系統(tǒng)（美國Millipore 公司）。

地芬尼多標(biāo)準品購自中國食品藥品檢定研究院，地西泮-D5標(biāo)準品購自美國Cerilliant 公司，甲醇、乙腈、乙酸銨、甲酸（98%）均為色譜純，乙酸乙酯為分析純。

標(biāo)準溶液：用甲醇配制質(zhì)量濃度為1.0 mg/mL 的地芬尼多儲備溶液。

內(nèi)標(biāo)溶液：用甲醇配制質(zhì)量濃度為1 μg/mL 的地西泮-D5內(nèi)標(biāo)溶液。

硼砂緩沖溶液：用超純水配制濃度為0.01 mol/L的硼砂緩沖溶液（pH=9.2）。

空白血液樣本來自健康志愿者，均已獲得知情同意。

1.2.2 實驗條件

ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm；美國Waters 公司）；流動相A 為20 mmol/L 乙酸銨緩沖溶液（含0.1%甲酸和5%乙腈），流動相B 為乙腈；等度洗脫60%A～40%B，流速0.3 mL/min。

采用電噴霧正離子化（positive electrospray ionization，ESI+），多反應(yīng)監(jiān)測（multiple reaction monitoring,MRM）模式，離子噴射電壓5 000 V，氣簾氣25 psi，霧化氣20 psi，輔助氣20 psi，離子源溫度500 ℃。地芬尼多的定性離子對為m/z310.0/129.4、310.0/292.6，內(nèi)標(biāo)地西泮-D5的定性離子對為m/z290.2/154.4、290.2/198.6，其中第一對為定量離子對。

1.2.3 檢材處理

取抗凝全血樣品0.1 mL 置于1.5 mL 離心管中，加入硼砂緩沖溶液0.1 mL、地西泮-D5（1 μg/mL）5 μL，混合10 s，用0.8 mL 乙酸乙酯萃取，渦旋1 min，以12 000×g離心5 min。將上層有機相于40 ℃空氣流下吹干，殘余物用0.1 mL 甲醇復(fù)溶，混勻后裝入進樣小瓶內(nèi)襯管中供UPLC-MS/MS 分析。

1.3 相關(guān)性分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件（美國IBM 公司）進行統(tǒng)計分析。采用Pearson 相關(guān)分析對本研究中地芬尼多中毒死亡案例以及既往報道的4 例地芬尼多中毒死亡案例[3，6，12-13]的服藥劑量與血液中地芬尼多質(zhì)量濃度的相關(guān)性進行分析。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

9 例地芬尼多中毒死亡案例中，8 例為自殺、1 例為意外死亡。自殺案例均發(fā)生在相對獨立的場所，如個人房間、出租屋和酒店房間。死者多為年輕女性，9 例中有2 例男性和7 例女性，年齡在17～53 歲，其中年齡在30 歲以下的有7 例，占77.78%。案例基本情況詳見表1。

2.2 毒物分析

9 例中地芬尼多案例的服用劑量為60～300 片（25 mg/片），血液中檢出地芬尼多質(zhì)量濃度范圍為0.87～99.00 μg/mL，在案例2、案例3 和案例4 的血液中同時檢出了其他藥物成分（表1）。地芬尼多的定性離子對色譜圖見圖1。

圖1 案例1 血液中地芬尼多的定性離子對色譜圖Fig.1 Qualitative ion pair chromatogram of diphenidol in the blood in case 1

表1 9 例地芬尼多中毒死亡案例的基本情況Tab.1 Basic information of 9 cases of diphenidol poisoning death

2.3 相關(guān)關(guān)系分析

9 例中只有案例1、案例6 和案例8 有明確的服藥劑量，結(jié)合既往報道的4 例地芬尼多中毒死亡案例，將服藥劑量與血液中地芬尼多質(zhì)量濃度進行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示無相關(guān)性（P=0.979）。

3 討論

3.1 服藥劑量與血液地芬尼多質(zhì)量濃度無相關(guān)性

本研究報道的9 例地芬尼多中毒死亡案例中，只有案例1、案例6 和案例8 有明確的服藥劑量，結(jié)合既往案例報道[3，6，12-13]，共7 例服藥劑量與血液中地芬尼多質(zhì)量濃度均明確的中毒案例。這7 例地芬尼多的服用劑量為50～300 片（25 mg/片），血液中檢出地芬尼多的質(zhì)量濃度為10.80～83.10 μg/mL，發(fā)現(xiàn)服藥劑量與血液中檢出的地芬尼多質(zhì)量濃度無相關(guān)性?？赡芘c是否經(jīng)過搶救、采樣時間、死后經(jīng)過時間、其他毒（藥）物或潛在疾病的存在、個體差異等有關(guān)。

3.2 藥物協(xié)同作用

地芬尼多可能和其他藥物存在協(xié)同作用[15-16]。案例3 中檢出的苯海拉明是一種抗組胺類暈車藥，單獨攝入0.1 g 苯海拉明即可引起嚴重的中毒癥狀[17]。ORITANI 等[18]也報道過1 名男性在混用兩種主要成分分別是苯海拉明和二羥丙茶堿，地芬尼多和咖啡因的暈車藥后，因橫紋肌溶解死亡的案例。案例3 血液中地芬尼多質(zhì)量濃度為0.87 μg/mL，低于之前報道的最低血藥濃度（2.71 μg/mL）[10]，考慮為藥物協(xié)同作用所致。案例4 中檢出的氯苯那敏、麻黃堿、對乙酰氨基酚是感冒藥的常見成分。氯苯那敏也具有中樞抑制作用[19]。對乙酰氨基酚過量可引起嚴重的肝損傷甚至肝功能衰竭，抑制呼吸中樞引起呼吸衰竭，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性可導(dǎo)致昏迷，對心肌的毒性可引起心搏驟停，也有急性對乙酰氨基酚中毒引起溶血性貧血的報道[20-21]。這些藥物同地芬尼多一樣具有中樞抑制作用，同時服用可能加深對呼吸和循環(huán)中樞的抑制。

3.3 案件性質(zhì)

本研究報道的9 例地芬尼多中毒死亡案例多為服藥自殺，現(xiàn)場隱蔽難以發(fā)現(xiàn)，說明服藥自殺者可能傾向于選擇人少、隱蔽性強的地方。此外，該藥致死的原因是呼吸中樞的抑制，死亡過程相對平靜，有時被誤以為在睡覺，故死亡率非常高。

鹽酸地芬尼多片是治療暈動病的特殊藥物，并不常見，年輕人會選擇該藥物自殺，可能與互聯(lián)網(wǎng)的快速發(fā)展以及廣泛的信息共享、互動有一定關(guān)系。自2002 年首次報道服用鹽酸地芬尼多片自殺的案例[22]后，類似的自殺案件每年都在增加，且呈上升趨勢，推測年輕人很可能從媒體報道或社交工具中得知此藥物可用于自殺。在中國，年輕群體是互聯(lián)網(wǎng)和社交平臺的最大用戶群體，也是受互聯(lián)網(wǎng)影響最大的群體。當(dāng)年輕人在愛情、家庭或事業(yè)上遭遇挫折時，互聯(lián)網(wǎng)上提供的關(guān)于自殺方法、相伴自殺、美化和鼓勵自殺的信息將對年輕人的自殺起到推波助瀾的作用。互聯(lián)網(wǎng)對年輕人自殺想法的產(chǎn)生和自殺行為的選擇都有著重要的影響[23]。地芬尼多屬于非處方藥，容易獲得，也可能是被選作自殺藥的原因之一。

3.4 結(jié)論

近年來口服地芬尼多自殺死亡的案件頻發(fā)，總結(jié)本研究所選取的9 例案例情況顯示，死者以青年居多，尤其是年輕女性。地芬尼多中毒具有高隱蔽性和高致命性的特點，對于此類自殺案件應(yīng)給予更多的關(guān)注，推薦將地芬尼多作為常規(guī)鑒定項目以防漏檢。目前，地芬尼多中毒無特效解毒藥，及時送醫(yī)和明確地芬尼多中毒是挽救生命的關(guān)鍵。