基于靜息態(tài)功能核磁技術研究針刺治療血管性輕度認知障礙進展

王閏民，南 茜，畢 海，張雪竹

(1.天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300380；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300380)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，患者表現(xiàn)為記憶或認知受損，但日常生活能力不受影響。據(jù)統(tǒng)計，中國60歲及以上人群MCI患病率為15.5%[1]。血管性輕度認知障礙(vascular mild cognitive impairment，VaMCI)屬于MCI，是由血管性因素所致或與之相關的輕度認知損傷綜合征，主要體現(xiàn)在執(zhí)行功能、處理速度、語言和記憶等認知領域的損害。隨著全球步入老齡化社會和疾病危險因素的改變，老年人腦血管疾病的發(fā)病率超過75%[2]，而VaMCI高達30%[3]。目前尚無有效藥物可用于治療VaMCI。在中國，針刺已用于臨床治療認知相關疾病。研究[4-5]顯示，針刺有助于改善阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、血管性癡呆(vascular dementia，VD)等患者的認知功能，對VaMCI的針刺研究也取得了初步進展。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是常用的神經(jīng)成像技術之一。傳統(tǒng)的MRI仍然是評估及診斷VaMCI的重要手段，但其存在局限性，很難獨立確定血管病變與認知障礙之間的因果關系[6]。靜息態(tài)功能核磁共振(resting-state functional MRI，rs-fMRI)主要指血氧水平依賴性(blood oxygenation level dependent，BOLD)的fMRI，其通過檢測腦部BOLD信號的自發(fā)活動來間接反映神經(jīng)細胞活動，可以準確定位大腦功能受損區(qū)，反映病灶早期的病理變化，觀察患者腦區(qū)失聯(lián)絡的情況[7]。rs-fMRI是近年來腦科學研究的熱點之一，在大腦和認知障礙的研究中被廣泛應用。

現(xiàn)基于既往文獻對rs-fMRI在針刺治療VaMCI中的應用進行闡述，為揭示針刺治療VaMCI的神經(jīng)病理機制提供參考。

1 靜息態(tài)腦功能磁共振技術的研究現(xiàn)狀

1.1 rs-fMRI技術的特點和針刺研究優(yōu)勢 rs-fMRI是一種用于靜息態(tài)腦網(wǎng)絡研究的功能磁共振技術。受試者處于清醒且不進行任何特定任務的狀態(tài)下，通過檢測大腦神經(jīng)細胞的血流動力學變化以獲得腦活動功能圖[8]。rs-fMRI技術具有無創(chuàng)、重復性好、空間分辨率高、資料信息穩(wěn)定可靠等優(yōu)點，可以更好地了解腦的內(nèi)在結構和所支持的信息交流水平。rs-fMRI實現(xiàn)了腦功能變化的可視化，在研究腦區(qū)間的信息傳遞、腦功能的相互聯(lián)系和神經(jīng)精神疾病的產(chǎn)生機制等方面更具優(yōu)勢[9]。其也被廣泛應用于針刺腦功能成像的研究，可觀察針刺引起的腦區(qū)血流量變化和神經(jīng)細胞活動，為探索針刺效應的中樞機制提供重要的技術支持，是針刺“現(xiàn)代影像化望診”的重要研究方法。同時，與結構神經(jīng)成像及神經(jīng)心理學量表相比，rs-fMRI能及時發(fā)現(xiàn)大腦的輕微功能變化，彌補量表測評主觀性較強的弊端，有利于認知障礙等疾病的早期篩查和診斷[10]。

1.2 rs-fMRI技術常用的分析方法 目前rs-fMRI存在多種分析方法，旨在檢測不同腦區(qū)之間的特點，提供全面且可靠的影像學證據(jù)。rs-fMRI的分析方法主要分為功能分化和功能整合兩個方面。功能分化主要研究單個rs-fMRI信號的特點，功能整合則研究不同腦區(qū)信號之間序列的相似性[9]。常見的功能分化分析方法有低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。ALFF被認為是研究針刺腦功能成像的常用方法之一[11],指范圍在0.01～0.1 Hz之間低頻信號的總功率。而BOLD信號主要表現(xiàn)為低頻信號，故可通過功率大小估算神經(jīng)細胞成分[12]。ReHo反映一個體素與局部相鄰體素間時間序列的相關性，間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)細胞活動的同步性，能較好地定位差異性腦區(qū)[13]。功能連接是常用的功能整合分析方法，能反映空間上非相鄰腦區(qū)之間功能活動的時間相關性或統(tǒng)計依賴性[11]。通過基于種子點的相關性分析、獨立成分分析等方法，功能連接能描述各腦區(qū)空間分布和連接強度之間的關系。

1.3 rs-fMRI技術在VaMCI中的研究進展 VaMCI可表現(xiàn)出VD的早期癥狀，是癡呆的前驅期，必須引起足夠的重視[14]。rs-fMRI已逐漸應用于認知領域，能夠識別VaMCI患者早期的腦功能改變。Li等[15]研究顯示，與健康人相比，VaMCI患者左顳中回的功能連接顯著降低。以左顳中回為種子，發(fā)現(xiàn)其與部分額葉之間的功能連接顯著降低，且與左額下回的功能連接值與情景記憶功能變化呈正相關，與生活能力呈負相關，說明VaMCI的臨床表現(xiàn)與大腦功能網(wǎng)絡紊亂、顳中回的功能連接顯著降低有關；額葉與顳中回之間的功能連接受損，可能與執(zhí)行功能障礙有關。Zhang等[16]薈萃分析結果顯示，VaMCI患者雙側扣帶回和左楔前葉的ALFF降低，這可能是導致VaMCI患者加工速度和執(zhí)行能力降低的原因之一。Zuo等[17]探究全腦ReHo和基于種子的內(nèi)嗅皮質功能連接(entorhinal cortex functional connectivity，EC-FC)差異，發(fā)現(xiàn)VaMCI患者左小腦和右豆狀核的ReHo顯著低于對照組，右額下回、右額中回和右后中央/頂上小葉的EC-FC顯著降低，提示左小腦、豆狀核和右后中央/頂上小葉在認知功能中起著重要作用，是疾病早期認知損害的病理學表現(xiàn)。研究已表明，VaMCI患者腦功能改變的區(qū)域主要位于顳葉、額葉、楔前葉和扣帶回等，這與大腦的默認模式網(wǎng)絡(default mode network，DMN)區(qū)域高度重合。靜息態(tài)網(wǎng)絡中DMN包括后叩帶皮層、楔前葉、前額葉內(nèi)側皮質、頂下小葉和顳葉外側皮質等一系列腦區(qū)，參與自我參照和記憶處理過程，易受神經(jīng)退變的影響[18]。DMN的破壞可能與VaMCI的病理機制有關，rs-fMRI對腦功能網(wǎng)絡的研究或許有助于闡釋VaMCI的發(fā)病機制。

2 VaMCI的針刺研究現(xiàn)狀

2.1 VaMCI的中醫(yī)學認識 中醫(yī)學沒有VaMCI病名的相關記載。根據(jù)臨床表現(xiàn)可將其歸屬于“健忘”“呆證”“腦髓消”等神志病范疇。VaMCI病位在腦，多數(shù)醫(yī)家認為其發(fā)病與心、腦、腎等臟腑功能減退密切相關。心主神明，主血脈，氣血不足則無力行血，瘀血內(nèi)阻，神不守舍；腎主骨生髓，上通于腦，腦為髓海，為元神之府，腎精虧虛則髓海不足，腦神失養(yǎng)。《醫(yī)林改錯·腦髓說》：“小兒無記性者，腦髓未滿；高年無記性者，腦髓漸空?！贝瞬《鄬俦咎摌藢?，腎虛貫穿始終，夾雜血瘀、痰濁、郁熱等。故VaMCI可表現(xiàn)出迷惑善忘、反應遲鈍、懈怠安臥等輕證，甚則出現(xiàn)打人毀物、無欲無語、神呆遺尿等。

《扁鵲神應針灸玉龍經(jīng)》：“神門去心性之癡呆。”《類經(jīng)圖翼》：“內(nèi)關主治中風失志……心性呆癡，心驚發(fā)狂，悲泣不已，不識親疏，健忘錯亂，言語不記?！惫湃酸槾檀舨〕＿x心經(jīng)、心包經(jīng)單穴或復穴，取內(nèi)關、神門、少沖和通里等[19]。王永炎將VaMCI歸為“呆病”輕證，認為虛、瘀、濁、毒相互交結，形成以“腦絡阻滯、神機失統(tǒng)”為病機的惡性循環(huán)[20]。因督脈上行至巔頂，屬腦，絡腎，為陽脈之海，總督諸陽，故針刺常取督脈以升舉清陽、健腦益智、益髓開竅[21]。同時，針刺雖多由心、腦、腎論治，以治神、調神為主，但仍需辨證論治，如痰聲偏重、周身困乏、神志昏蒙等配伍豐隆、足三里；急躁易怒、胸脅滿悶、面紅口苦配伍合谷、太沖等，隨證加減。

2.2 針刺在治療VaMCI中的研究進展 針刺作為中醫(yī)學的重要組成部分，個體化治療是針刺治療的主要臨床范式。目前，已有諸多國內(nèi)外研究證實針刺能顯著改善VaMCI患者的認知能力和日常生活能力[22]。

王振垚等[23]采用益腎化濁針法治療VaMCI，結果發(fā)現(xiàn)針刺能夠改善患者的認知功能尤其是記憶能力，同時可提高患者日常生活能力。任志欣等[24]采用醒腦靜注射液聯(lián)合針刺治療VaMCI患者，并與單純針刺進行對比，結果表明針藥結合對患者認知功能的改善效果明顯優(yōu)于單純用藥。同樣，Wang等[25]將VaMCI患者隨機分為單針刺組、尼莫地平單藥組和針藥結合組，結果顯示隨訪時針藥結合組的認知評分優(yōu)于尼莫地平單藥組和單針刺組，這表明尼莫地平和針刺聯(lián)用可能產(chǎn)生額外的神經(jīng)恢復作用。VaMCI的共病不容忽視，如睡眠障礙常在早期伴隨出現(xiàn)，并可加重此類患者的認知損傷。在針刺主方基礎上加以辨病辨證配穴，以實現(xiàn)對VaMCI及其共病的個體化針刺治療。王曉宇等[26]將VaMCI伴睡眠障礙的老年患者隨機分為西藥組(口服多奈哌齊和奧拉西坦)、治療1組(西藥組用藥聯(lián)合艾司唑侖)和治療2組(西藥組用藥聯(lián)合針灸辨病辨證配穴)，治療后發(fā)現(xiàn)治療2組患者的認知和睡眠障礙都有更高程度的改善。有研究發(fā)現(xiàn)，電針的治療效果持續(xù)時間更長，如Huang等[27]采用電針治療VaMCI患者，結果顯示8周內(nèi)電針療法能夠更有效地改善患者的認知功能，療效甚至可以持續(xù)到干預開始后的16周。

綜上所述，針刺可能成為VaMCI的補充和替代療法，以改善患者的認知功能、日常生活能力及某些并發(fā)癥。其中，個體化治療在針刺應用中必不可少，辨證選穴較固定針刺處方更具優(yōu)勢，且適當?shù)厥褂秒娽樆蛟S能夠更好地延長針刺療效[27]。因患者認知功能存在自身恢復的可能，若為明確針刺療效，空白對照和假針的設置確有必要。VD從發(fā)生病理變化到出現(xiàn)明顯的臨床癥狀之間可能存在10年或者更久的間隔，日后應考慮設計持續(xù)2～5年的研究以充分探索針刺治療VaMCI的療效及其預防癡呆的效果[22]。針藥對照的臨床試驗因無法實現(xiàn)盲法而造成主觀偏倚，導致針刺益處被高估，這也提示應盡快確立VaMCI的生物學標志物[25]。

2.3 針刺干預大腦認知領域的相關機制 現(xiàn)代醫(yī)學研究[28]證明，針刺可以通過影響神經(jīng)遞質和血管活性物質的釋放，減輕神經(jīng)毒性損傷，抑制大腦炎癥反應和氧化應激等環(huán)節(jié)改善患者的認知功能，研究者對針刺中樞機制的探索也在不斷推進。

醫(yī)學影像學的發(fā)展為研究針刺的中樞機制提供了良好的技術平臺。功能影像學研究[29]表明，針刺的初級效應是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導的，能夠引起腦功能網(wǎng)絡的變化。研究[30]發(fā)現(xiàn)，針刺可以調節(jié)邊緣-雙側皮質網(wǎng)絡、皮質下和海馬等腦區(qū)，大腦的后邊緣系統(tǒng)和皮質下區(qū)域已被認為是針刺的作用中樞。趙倩煜等[31]通過總結針刺太溪穴的效應機制，發(fā)現(xiàn)在不同病理狀態(tài)下針刺激活的腦區(qū)基本對應，說明針刺穴位能通過激活相應的特異性腦區(qū)達到治療目的。針刺穴位、針刺深度、捻轉手法的不同均會導致大腦功能連接產(chǎn)生不同程度的改變[32]。臨床研究[33]發(fā)現(xiàn)，針刺穴位較針刺非經(jīng)非穴處可以更大程度地增加DMN、后扣帶回皮質等與疼痛、情感和記憶相關腦區(qū)的功能連接。

rs-fMRI技術能為針刺作用的相關腦區(qū)提供直接的影像學證據(jù)。王豐等[34]利用rs-fMRI檢測針刺治療MCI患者的大腦變化，發(fā)現(xiàn)針刺后海馬旁回、島葉、扣帶回等認知相關腦區(qū)ALFF值增高，左額下回、左顳中回的ALFF值降低，推測這些腦區(qū)觸發(fā)了代償機制，而針刺使代償腦區(qū)的ALFF值降低，說明這些變化可能與針刺治療MCI的療效有關。還有證據(jù)指出，針刺能夠直接增加海馬旁回與楔前葉、扣帶回的雙邊聯(lián)系，增強腦區(qū)間的功能連接以改善認知[35]。rs-fMRI結果也能為針刺的選穴和組方提供思路。Cao等[36]通過整合癡呆相關功能核磁共振的結果，發(fā)現(xiàn)前額葉皮質、顳中上回、顳極和枕下回等與癡呆的病理生理過程有關，確定了頭皮針治療癡呆的潛在位置并完善了針刺方案。針刺能夠通過調節(jié)腦網(wǎng)絡進而改善患者的認知功能。有學者研究[37]發(fā)現(xiàn)，針刺穴位能夠對AD和MCI患者大腦產(chǎn)生比非經(jīng)非穴處刺激更廣泛的激活和失活，并且證明針刺可以通過調節(jié)與認知和運動功能相關的大腦網(wǎng)絡治療疾病。林瑞珠[38]采用電針刺激非VD認知障礙患者的神庭穴和百會穴，結果顯示電針能顯著增強患者DMN的功能連接，其中后扣帶回與左額中回、右顳上回之間的功能連接與認知呈正相關，提示針刺改善認知的作用機制可能是通過增強大腦DMN功能連接實現(xiàn)的。Ji等[39]發(fā)現(xiàn)針刺還能影響除DMN外其他多個腦網(wǎng)絡的活動，調節(jié)特定腦網(wǎng)絡的神經(jīng)可塑性以誘導治療效果。功能影像學研究不僅能揭示腦的功能活動，還能為闡明針刺的作用機制提供新的途徑，對建立疾病特異性生物標志物具有重要意義。

3 展望

VaMCI起病隱匿、進展緩慢，因而容易被忽視。其最終可導致癡呆，給患者家庭和社會帶來巨大的負擔，因此應予以足夠重視、及早干預。

針刺作為一種經(jīng)濟、便捷的治療方法，治療認知障礙疾病已取得良好的臨床療效，但其治療VaMCI的大腦機制尚不清楚。rs-fMRI作為一種敏感的功能影像學技術，近期已有研究[40]指出，rs-fMRI可作為AD和MCI的診斷工具，其在認知領域的研究潛力已被證明。rs-fMRI已用于VaMCI的研究，可及時從神經(jīng)網(wǎng)絡和腦區(qū)連接狀態(tài)解釋VaMCI患者大腦的功能變化。但目前關于VaMCI的功能影像學研究尚處于起步狀態(tài)，對VaMCI功能磁共振成像的針刺治療研究尚屬空白。rs-fMRI有潛力作為一種合適的影像學工具，更客觀地發(fā)現(xiàn)VaMCI患者腦功能網(wǎng)絡的改變，有助于解釋針刺治療VaMCI的機制，闡明針刺的作用腦區(qū)。隨著功能核磁技術操作的規(guī)范化和實驗研究的進一步開展，針刺治療VaMCI的大腦機制將得以揭示，從而更好地發(fā)揮針刺療法的個體化治療優(yōu)勢，使更多患者獲益。