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    超高效液相色譜與單四極桿質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定胃復(fù)春片中7個(gè)成分含量

    2022-06-09 14:09:52崔雨晴米卓爾劉傲雪周丹丹沙禕煒
    關(guān)鍵詞:橙皮皂苷人參

    崔雨晴,米卓爾,劉傲雪,周丹丹,沙禕煒

    [鑒甄檢測(cè)技術(shù)(上海)有限公司,上海 200131]

    胃復(fù)春片是由紅參、香茶菜、麩炒枳殼3味藥制成的復(fù)方制劑,是國(guó)家中藥保護(hù)品種,臨床用于慢性萎縮性胃炎、胃癌前病變、慢性淺表性胃炎、胃及十二指腸潰瘍等,具有療效好、安全性高等特點(diǎn)。研究[1-4]表明,人參皂苷及其代謝產(chǎn)物具有顯著的抗腫瘤作用,尤其是人參經(jīng)蒸制成紅參后,轉(zhuǎn)化的新成分能夠加強(qiáng)抗腫瘤效果;香茶菜中二萜類、酚酸類、黃酮類成分,具有抑菌消炎、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用;枳殼中黃酮類成分,具有抗腫瘤、抗微生物、抗炎等作用。上述化學(xué)成分構(gòu)成胃復(fù)春片的復(fù)雜體系,共同發(fā)揮健脾益氣、活血解毒之功效。2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》以紅參對(duì)照藥材、人參皂苷Rb1、Re、Rg1對(duì)照品作為參照,對(duì)制劑中紅參進(jìn)行薄層鑒別。含量測(cè)定項(xiàng)僅對(duì)麩炒枳殼中柚皮苷進(jìn)行含量測(cè)定?,F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)制劑中的香茶菜未作任何質(zhì)量控制,故無法有效控制胃復(fù)春片的質(zhì)量。本研究采用超高效液相色譜(ultra high performance liquid chromatography,UPLC)串聯(lián)單四極桿質(zhì)譜(quadrupole dalton,QDA)法測(cè)定胃復(fù)春片中橙皮苷,新橙皮苷,迷迭香酸,人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1成分的含量,以期為胃復(fù)春片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 Waters Acquity H-Class-QDA超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀:沃特世科技有限公司;XSE105DU電子天平:梅特勒-托利多儀器有限公司;MS204TS/02電子天平:梅特勒-托利多儀器有限公司;P120H超聲儀:德國(guó)Elma Schmidbauer GmbH;Elix Advantage 15超純水制備儀:默克密理博。

    1.2 試藥 新橙皮苷(純度97.8%,批號(hào) 8177):購(gòu)自上海詩(shī)丹德生物技術(shù)有限公司;橙皮苷(純度95.3%,批號(hào) 110721-202019)、迷迭香酸(純度90.5%,批號(hào) 111871-201706)、人參皂苷Re(純度93.9%,批號(hào) 110754-202028)、人參皂苷Rg1(純度93.4%,批號(hào) 110703-201933)、人參皂苷Rf(純度99.3%,批號(hào) 111719-201806)、人參皂苷Rb1(純度93.1%,批號(hào) 110704-202028):購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院。色譜純乙腈:默克公司;色譜純甲醇:默克公司;質(zhì)譜純甲酸:賽默飛世爾科技有限公司;分析純甲醇:上海泰坦科技有限公司。14批胃復(fù)春片、缺紅參陰性制劑、缺麩炒枳殼陰性制劑和缺香茶菜陰性制劑均由杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司提供。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 溶液的制備

    2.1.1 對(duì)照品溶液制備 精密稱取橙皮苷、新橙皮苷、迷迭香酸、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1對(duì)照品適量,加甲醇制成每毫升含橙皮苷6 μg、新橙皮苷80 μg、迷迭香酸8 μg、人參皂苷Re 8 μg、人參皂苷Rg16 μg、人參皂苷Rf 3 μg、人參皂苷Rb115 μg的混合對(duì)照品溶液。

    2.1.2 供試品溶液制備 取本品研細(xì),精密稱定0.5 g,置具塞錐形瓶中,精密加入50%甲醇溶液50 mL,密塞,稱定質(zhì)量,超聲處理(功率330 W,頻率37 kHz)30 min,放冷,再稱定質(zhì)量,用50%甲醇溶液補(bǔ)足減失的質(zhì)量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液。同法制備陰性樣品溶液。

    2.2 色譜條件 色譜柱:Waters X-select HSS T3(3.0 mm×150 mm,2.5 μm);流速:0.5 mL/min;流動(dòng)相:乙腈(A)-0.05%甲酸水溶液(B)。梯度洗脫程序如下:0~4 min,25%~26% A;4~5 min,26%~34% A;5~8 min,34%~35% A;8~10 min,35%~50% A;10~12 min,50%~95% A;12~13 min,95%~25% A;13~16 min,25% A。柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:1 μL;采用電噴霧離子源(ESI源),負(fù)離子檢測(cè),選擇性離子監(jiān)測(cè)模式(SIR),毛細(xì)管電壓為0.8 kV,離子源溫度為600 ℃,以m/z609.13(橙皮苷、新橙皮苷,錐孔電壓20 V)、m/z359.15(迷迭香酸,錐孔電壓15 V)、m/z991.47(人參皂苷Re,錐孔電壓15 V)、m/z845.49(人參皂苷Rg1、人參皂苷Rf,錐孔電壓15V)、m/z1 107.60(人參皂苷Rb1,錐孔電壓40 V)為測(cè)定離子。

    2.3 方法學(xué)考察

    2.3.1 專屬性 分別精密吸取空白溶液、混合對(duì)照品溶液、供試品溶液和陰性樣品溶液各1 μL,進(jìn)樣測(cè)定,記錄色譜圖。各通道內(nèi)樣品色譜圖中出現(xiàn)與對(duì)照品色譜圖中保留時(shí)間一致的色譜峰。色譜圖見圖1。

    注:1.橙皮苷;2.新橙皮苷;3.迷迭香酸;4.人參皂苷Re;5.人參皂苷Rg1;6.人參皂苷Rf;7.人參皂苷Rb1;混合對(duì)照品溶液(A、B、C、D、E)、供試品溶液(F、G、H、I、J)圖1 對(duì)照品與供試品的高效液相色譜圖

    2.3.2 線性方程、檢測(cè)限和定量限 取橙皮苷、新橙皮苷、迷迭香酸、人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1的混合對(duì)照品溶液,用甲醇稀釋配制為7個(gè)不同濃度的混合對(duì)照品溶液,進(jìn)樣分析。以對(duì)照品的峰面積(y)對(duì)相應(yīng)的濃度(x)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性范圍;以各化合物的信噪比(S/N)等于3時(shí)相對(duì)應(yīng)的濃度確定為最低檢測(cè)限(limit of detection,LOD),以各化合物的信噪比(S/N)等于10時(shí)相對(duì)應(yīng)的濃度確定為最低定量限(limit of quantity,LOQ)。見表1。

    表1 胃復(fù)春片中7個(gè)成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線和LOD、LQD

    2.3.3 精密度 取混合對(duì)照品溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次。橙皮苷、新橙皮苷、迷迭香酸、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1峰面積的RSD分別為1.0%、0.5%、2.2%、0.8%、0.8%、2.2%、2.1%,表明儀器精密度良好。

    2.3.4 重復(fù)性 按“2.1.2”項(xiàng)下供試品溶液的制備方法,平行制備6份供試品溶液(樣品批號(hào):19066119),測(cè)定橙皮苷、新橙皮苷、迷迭香酸、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb1的峰面積,計(jì)算含量。6份樣品中橙皮苷、新橙皮苷、迷迭香酸、人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1含量的RSD值分別為0.6%、0.5%、2.2%、1.1%、1.0%、1.2%、0.8%,表明樣品重復(fù)性良好。

    2.3.5 穩(wěn)定性 同一供試品溶液在室溫條件下放置0、2、4、8、12、24 h后,進(jìn)樣測(cè)定。樣品中橙皮苷,新橙皮苷,迷迭香酸,人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1含量RSD值分別為2.1%、1.5%、1.4%、2.1%、2.5%、2.0%、3.4%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.3.6 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取6份已知含量的胃復(fù)春片0.25 g,精密加入一定量的混合對(duì)照品溶液,使其加入量與所取胃復(fù)春片中各指標(biāo)成分量之比控制在1∶1左右。按“2.1.2”項(xiàng)下制備供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算橙皮苷,新橙皮苷,迷迭香酸,人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1平均回收率依次為89.3%、99.9%、101.2%、94.4%、91.8%、90.4%、94.2%,RSD分別為1.5%、1.3%、2.1%、3.1%、3.5%、3.1%、2.8%,表明方法準(zhǔn)確度良好。

    2.3.7 耐用性考察 采用不同流速(0.4、0.5、0.6 mL/min);不同柱溫(28、30、32 ℃);不同色譜柱Waters X-select HSS T3(3.0 mm×150 mm,2.5 μm)、Agilent Infinity Lab Poroshell 120 EC-C18(3.0 mm×150 mm,2.7 μm)和Waters CORTECS?T3(4.6 mm×150 mm,2.7 μm)測(cè)定同一批次樣品成分含量,各成分含量RSD值均小于5%,方法耐用性良好。

    2.3.8 樣品含量測(cè)定 取14批胃復(fù)春片樣品,分別按“2.1.2”項(xiàng)下制備供試品溶液,進(jìn)樣測(cè)定,計(jì)算含量,結(jié)果14批胃復(fù)春片樣品每片含橙皮苷(0.19±0.02)mg、新橙皮苷(2.78±0.16)mg、迷迭香酸(0.48±0.21)mg、人參皂苷Re (0.23±0.02)mg、人參皂苷Rg1(0.18±0.01)mg、人參皂苷Rf(0.08±0.01)mg、人參皂苷Rb1(0.47±0.06)mg。

    3 討論

    3.1 指標(biāo)性成分的選擇 胃復(fù)春片物質(zhì)基礎(chǔ)研究[5]表明,枳殼中主要含柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷等黃酮類成分,其中柚皮苷含量最高,2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)中僅測(cè)定柚皮苷的含量,為了更全面反映制劑中枳殼質(zhì)量,選取橙皮苷、新橙皮苷為測(cè)定指標(biāo)。紅參為生粉入藥,人參皂苷類成分具有較弱的紫外吸收,且在制劑中的含量較低,傳統(tǒng)的紫外檢測(cè)器的靈敏度較差。2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)中僅以人參皂苷的定性鑒別難以真實(shí)反映其質(zhì)量,故選取人參皂苷Re、Rg1、Rf、Rb1為定量測(cè)定指標(biāo)。香茶菜并未被2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》收載,其在處方中用量最大。本研究選擇酚酸類迷迭香酸作為指標(biāo)性成分對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。

    3.2 檢測(cè)方法的選擇 中藥復(fù)方的化學(xué)成分較復(fù)雜,采用高效液相色譜分析時(shí)間較長(zhǎng)。王桂峰等[6]建立高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定胃復(fù)春片中的人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、柚皮苷、新橙皮苷,檢測(cè)時(shí)間為60 min。張紅霞等[7]采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法同時(shí)測(cè)定胃復(fù)春片中的11種成分(柚皮苷、人參皂苷Re、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rf、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rg2、人參皂苷Rd、人參皂苷20(R)-Rg3、冬凌草甲素、表諾多星醇)的含量。由于高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法儀器的價(jià)格高昂,維護(hù)成本高,普及程度低等特點(diǎn),無法滿足中藥企業(yè)日常的樣品檢驗(yàn)需求,方法的實(shí)際應(yīng)用性不高。QDA檢測(cè)器是一種質(zhì)譜檢測(cè)器,能夠與液相分離系統(tǒng)完美兼容,對(duì)紫外檢測(cè)器或二極管陣列檢測(cè)器進(jìn)行有效的補(bǔ)充。QDA檢測(cè)器可以獲得相當(dāng)于單四極桿質(zhì)譜儀的質(zhì)譜信息,其價(jià)格相對(duì)較低,操作簡(jiǎn)單,維護(hù)保養(yǎng)方便,在藥品分析領(lǐng)域的應(yīng)用越來越多[8-9]。

    3.3 實(shí)驗(yàn)條件的優(yōu)化 錐孔電壓是影響QDA檢測(cè)器相應(yīng)信號(hào)強(qiáng)弱的關(guān)鍵參數(shù),在參數(shù)可調(diào)的范圍內(nèi),以樣品中所含各成分色譜峰的峰面積為考核指標(biāo)對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化。通過加酸來調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH,促進(jìn)化合物的離子化,改善峰形。本實(shí)驗(yàn)考察了乙腈-0.02%甲酸、乙腈-0.05%甲酸、乙腈-0.1%甲酸、乙腈-0.05%甲酸(含2 mmol/L甲酸銨)等,結(jié)果發(fā)現(xiàn),乙腈-0.05%甲酸的響應(yīng)值比較穩(wěn)定,且峰形對(duì)稱。同時(shí),分別考察了提取溶劑、提取時(shí)間、料液比對(duì)成分提取的影響,優(yōu)選的供試品制備方法為50%甲醇為溶劑,料液比為1∶100,超聲時(shí)間30 min。

    3.4 樣品的測(cè)定 采用UPLC-QDA法對(duì)14批胃復(fù)春片中的黃酮類、酚酸類、人參皂苷類成分進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明,不同批次間胃復(fù)春片的黃酮類和人參皂苷類成分含量相差不大,而香茶菜中迷迭香酸含量范圍為每片0.27~1.05 mg(RSD=43.7%),表明投料用藥材質(zhì)量差異較大。本研究建立的UPLC-QDA法同時(shí)測(cè)定7個(gè)指標(biāo)成分含量,可全面反映復(fù)方中麩炒枳殼、香茶菜、紅參藥材的質(zhì)量,能夠有效地監(jiān)控產(chǎn)品的穩(wěn)定性,為其質(zhì)量提供保障。

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