基于“腸-關節(jié)軸”淺析“從脾治痹”

徐芳茹，周 全

(1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

近年來研究[1]發(fā)現，腸道健康與多種疾病密切相關。腸道與關節(jié)雖沒有解剖學上的聯系，但流行病學調查提示腸道炎癥與關節(jié)疾病之間存在潛在關聯[2-3]。研究[4-8]發(fā)現，亞臨床腸道炎癥或腸道屏障紊亂常發(fā)生在炎癥性關節(jié)病之前，腸道屏障功能破壞與腸道菌群改變可以促進多種炎癥性關節(jié)病的發(fā)生發(fā)展。由此提出了“腸-關節(jié)軸”的概念，提示防治關節(jié)疾病應注重腸道健康。

關節(jié)疾病屬中醫(yī)學“骨痹”范疇，骨痹起病多因內外合邪，而脾胃失調貫穿始終?！鹅`樞·本輸》提出“大腸小腸，皆屬于胃”，而脾胃屬土，同居中焦、互為表里，二者在功能、結構上密不可分。《素問·太陰陽明論》曰：“脾臟者常著胃土之精也，土者生萬物而法天地?！毖a土派提出“內傷脾胃，百病由生”，脾胃作為后天之本、氣血化生之源，其生理功能的正常運行對維持人體生命活動至關重要。脾胃失調一則致虛易合外邪，二則生邪復引新疾。虛邪痰瘀既是脾胃病之果，又為骨痹病之因，故骨痹的防治需重視脾胃的調理。

1 “腸-關節(jié)軸”

1.1 “腸-關節(jié)軸”的臨床體現 腸道菌群多樣性下降、有益菌群豐度降低在以炎癥性關節(jié)病為主要表現的自身免疫病、代謝性疾病和退行性病變中均有體現，調整腸道菌群作為一種輔助的治療方法有利于關節(jié)炎患者病情的緩解。

1.1.1 脊柱關節(jié)炎(spondyloarthritis，SpA) SpA與炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)在臨床上有較大的重疊性。較高比例的SpA患者同時合并腸道炎癥，IBD患者出現關節(jié)癥狀的概率也比較大[9]，腸炎患者腸道被激活的潘氏細胞識別微生物后可刺激SpA發(fā)病中十分關鍵的輔助型T細胞、3型先天淋巴細胞、黏膜相關恒定T細胞等免疫細胞的分化與白細胞介素-23/輔助性T細胞17(interleukin-23/ T helper cell 17，IL-23/Th17)軸的激活，SpA患者關節(jié)滑膜液中可見到腸道來源的細菌和免疫細胞[10]，這些發(fā)現都提示腸道與關節(jié)之間存在著潛在關聯，SpA患者普遍存在著腸道菌群失調或可以解釋這種關聯。研究[11]發(fā)現，強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者的腸道菌群富集模式與健康對照組有差異，基因功能的多樣性下降，治療后AS患者腸道菌群分布在一定程度上趨向正?；cher等[12]用16 S rRNA高通量測序技術發(fā)現，與健康對照組相比，銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)患者腸道菌群物種多樣性下降，有益菌如阿克曼氏菌屬、瘤胃球菌屬、假丁酸弧菌屬相對豐度降低。人類白細胞抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)陽性增加了SpA的易感性，Asquith等[13]發(fā)現HLA-B27與腸道微生物具有相關性，提出HLA等位基因是通過與腸道微生物的相互作用導致了疾病的發(fā)生。調節(jié)腸道微環(huán)境有望成為治療SpA的新途徑。研究[6, 14]表明，攝入益生菌有助于增強SpA患者腸道通透性、降低疾病活動性，利用糞菌移植治療SpA的方法也正在接受驗證。

1.1.2 類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA) 受地域、生活方式等因素影響，目前對RA患者腸道菌群特征的認識尚未統(tǒng)一，但研究發(fā)現RA患者普遍存在腸道菌群的改變。王秋波等[15]發(fā)現蘇州地區(qū)RA患者糞便中的類桿菌、雙歧桿菌表達減少，且與炎癥因子水平呈負相關。Sun等[16]發(fā)現上海地區(qū)RA患者腸道菌群α多樣性及β多樣性下降，在門水平上，擬桿菌門豐度增加而厚壁菌門、變形菌門和放線菌門豐度下降；在屬水平上，類桿菌屬、大腸桿菌-志賀氏菌屬等豐度增加，而乳桿菌屬、擬普雷沃菌、腸桿菌屬等豐度降低。普雷沃氏菌屬豐度的增加無論在臨床前RA人群或是RA患者中都得到了驗證[17-18]。腸道微生物代謝物與RA也具有相關性，如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)與許多RA相關基因相互作用，參與RA相關免疫通路并影響RA相關免疫表型[19]。甲氨蝶呤、羥氯喹等抗風濕治療可以糾正患者的腸道菌群失調[20]，抗風濕治療的同時補充益生菌也能使患者獲益[21]。

1.1.3 痛風 痛風患者腸道菌群豐度與多樣性普遍偏低[22-23]。腸道微生物通過對免疫及尿酸代謝的影響介導了痛風的發(fā)病。研究[22-23]發(fā)現，痛風患者糞便中普雷沃菌、梭桿菌和擬桿菌的相對豐度增加，腸桿菌科以及產生SCFAs的菌種豐度相對降低，其中普雷沃菌、擬桿菌的富集及SCFAs的減少會刺激機體的免疫反應從而引起炎癥，減少的SCFAs與腸桿菌科同樣會影響尿酸降解，導致尿酸增加，從而加重炎癥，抗炎、降尿酸也能反向影響痛風患者的腸道微環(huán)境。

1.1.4 骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 盧耀鳴等[24]研究發(fā)現，OA患者腸道菌群多樣性降低，寡養(yǎng)單胞菌屬、黃單胞菌屬等菌群相對富集，而毛螺旋菌屬、瘤胃球菌屬等菌群豐度降低。OA的發(fā)病與腸道微生物代謝物——脂多糖同樣存在密切聯系，除了激活炎癥信號通路、調節(jié)骨代謝之外，脂多糖還能通過誘導肥胖、高脂血癥等代謝疾病發(fā)生的途徑影響OA發(fā)病[25]。

1.1.5 骨質疏松 與正常對照組相比，骨質疏松和骨質減少患者腸道菌群成分結構和多樣性發(fā)生改變，菌群數量和豐度與骨密度呈負相關[26]。在小鼠腸道菌群缺失的情況下，雌激素缺乏及糖皮質激素的使用不會導致明顯的骨質流失[27-28]，給予羅伊氏乳桿菌治療后可見雌激素缺乏小鼠骨密度增加[29]。其他益生菌通過調節(jié)宿主免疫應答、增強腸上皮屏障功能，同樣能促進骨骼健康[30]。

1.2 “腸-關節(jié)軸”的相關機制

1.2.1 腸道屏障功能破壞介導關節(jié)炎的發(fā)生 完整的腸道屏障是確保營養(yǎng)吸收，防止抗原、病原微生物等從腸腔進入循環(huán)的關鍵。腸道屏障一旦破壞，外部抗原從腸腔進入循環(huán)，能激活局部和全身免疫反應。研究[4]發(fā)現，連蛋白是腸上皮細胞受到食物或者微生物刺激后分泌的腸毒素，通過降低腸道細胞間緊密連接蛋白的表達，增強腸道通透性，促進免疫細胞從腸道向關節(jié)遷移。

1.2.2 腸道菌群失調觸發(fā)關節(jié)炎的啟動 人體腸道黏膜上數量龐大的微生物群與宿主的發(fā)育一同進化，影響著人體的腸道結構、新陳代謝、免疫防御及神經調節(jié)[31]。腸道菌群失調、腸道結構及免疫防御功能受到影響，觸發(fā)了關節(jié)炎。首先，腸道微生物及其代謝物影響著腸道屏障的發(fā)育和功能。共生的微生物群通過產生SCFAs及與黏膜固有免疫模式識別受體的相互作用，促進黏液和抗菌因子的表達，維持腸道屏障的完整性與滲透性[32]。若腸道微生態(tài)環(huán)境平衡被打破，腸道通透性也會受到影響。其次，腸道微生物及其代謝產物能調節(jié)機體的免疫反應。如瑞士乳桿菌SBT2171通過抑制c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號通路可以抑制T、B淋巴細胞增殖[33]，通過Toll樣受體2(toll-like receptor 2，TLR 2)信號誘導核因子κB/絲裂原活化蛋白激酶(nuclear factor kappa-B/mitogen-activated protein kinase，NF-κB/MAPK)信號負性調控因子A20的表達從而減少炎癥因子IL-6和IL-1β的產生[34]。某些腸道厭氧菌發(fā)酵膳食纖維產生的丁酸通過介導CD4+T細胞向Treg細胞分化，抑制膠原誘導性關節(jié)炎的發(fā)生[35]。

1.2.3 腸道功能、腸道菌群通過對骨代謝的調節(jié)影響關節(jié)炎的預后 骨作為一種動態(tài)器官，依靠成骨細胞與破骨細胞協(xié)同作用維持骨代謝的平衡，當骨吸收作用大于骨形成則引起骨質疏松。骨質疏松是多種炎癥性關節(jié)病的常見并發(fā)癥，增加了患者跌倒與骨折的風險，積極干預骨質疏松對關節(jié)炎患者的預后十分重要[36]。腸道對礦物質的吸收以及腸促胰島素、血清素等腸源性信號分子的釋放影響著骨代謝[37-38]，腸道菌群及其代謝產物通過調節(jié)免疫、改變腸道通透性、調節(jié)營養(yǎng)物質吸收，也能影響骨量的調節(jié)[39]。

2 “從脾治痹”

2.1 “從脾治痹”的淵源 《素問·痹論》載：“風寒濕三氣雜至，合而為痹”，然“風雨寒熱不得虛，邪不得獨傷人”。《類證治裁·痹癥論治》：“諸痹，風寒濕三氣雜合……良由營衛(wèi)先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲……久而成痹。”可見，營衛(wèi)虛是骨痹發(fā)病的內在條件。營衛(wèi)之氣源自脾胃運化的水谷之精，脾胃功能失調則營衛(wèi)氣血無以化生，風寒濕邪易于內侵，水濕內聚難以運化，氣血滯澀無力運行，繼之筋骨肌肉不得榮養(yǎng)，骨骼關節(jié)失充失撐，加之痰氣瘀邪阻滯經絡，骨痹之病得以生成。總而言之，脾胃失調，骨痹由生。因此，在骨痹的防治中需要注重脾胃的調理。

2.2 “從脾治痹”的中醫(yī)藥干預

2.2.1 健脾利濕法治療骨痹 孫廣瀚等[40]對安徽地區(qū)274例痛風患者的中藥處方進行聚類分析，發(fā)現茯苓、薏苡仁、陳皮等健脾化濕藥使用較多，是痛風處方的關鍵。郭錦晨等[41]運用數據挖掘分析發(fā)現，燥濕健脾化痰法治療骨痹具有重要意義。鮑丙溪等[42]利用數據挖掘分析發(fā)現，健脾除濕是OA治法之一。劉健在臨證過程中以健脾祛濕通絡為法創(chuàng)制了新風膠囊、黃芩清熱除痹膠囊、五味溫通除痹膠囊，經基礎實驗及臨床研究驗證，此類健脾通痹系列方對RA、OA、AS等風濕痹病患者病情的改善及生活質量的提高均有意義[43]。

2.2.2 循脾胃二經選穴治療骨痹 張闊等[44]發(fā)現，RA針刺選穴以手足三陽經、督脈及經外奇穴、足太陰脾經為主。李永婷等[45]發(fā)現針灸治療膝骨關節(jié)炎時，足陽明胃經與足太陰脾經的腧穴使用頻率最高。劉湘玲等[46]發(fā)現在急性痛風的針灸治療中，歸經于脾胃二經的主穴出現頻次最多。脾胃二經腧穴有補益氣血、行氣活血、祛濕通絡等功效，是針灸治療骨痹的主要腧穴。

2.3 中醫(yī)藥對腸黏膜屏障和腸道菌群的影響為“從脾治痹”提供依據 腸道微生物及其代謝產物對營養(yǎng)物質的消化吸收體現著“脾主運化”的作用，且脾運化失常引起的腹脹、腹瀉等消化道癥狀與腸道菌群失調癥狀相一致，因此認為脾與腸相通。研究表明，中醫(yī)藥在維護腸道的屏障功能、調整腸道的微生態(tài)環(huán)境方面有重要作用，如健脾類中藥可促進腸道細胞間緊密連接蛋白表達，調節(jié)腸道菌群與腸道免疫，為腸黏膜修復提供營養(yǎng)支持[47]。針刺天樞、大橫、足三里、上巨虛等穴位同樣有調節(jié)腸道菌群結構、促進腸道緊密連接的作用[48]。腸道屏障功能的破壞以及腸道菌群的失調參與了關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展，腸道屏障功能及腸道微生態(tài)系統(tǒng)同時也受中醫(yī)藥調控，這為中醫(yī)藥“從脾治痹”提供了現代醫(yī)學依據。

3 總結

脾胃失調，骨痹由生，這與現代醫(yī)學“腸-關節(jié)軸”概念十分相似?，F代研究發(fā)現，腸道菌群失調及腸道屏障功能的受損與關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展和預后密切相關。因此，在骨痹的診療過程中尤應注重脾胃。中醫(yī)運用健脾利濕類處方和循脾胃二經選穴的針灸方法治療關節(jié)炎，具有調節(jié)腸道菌群與腸道屏障功能的作用，與通過調節(jié)腸道菌群治療關節(jié)炎的現代研究相呼應。