乳腺密度、性激素補(bǔ)充治療與乳腺癌的關(guān)系

乳腺密度、性激素補(bǔ)充治療與乳腺癌的關(guān)系

張巧利1李芬2呂淑蘭3劉冬3

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，北京100026)

關(guān)鍵詞〔〕乳腺密度；性激素補(bǔ)充治療；乳腺癌；雌激素；孕激素；聯(lián)合

中圖分類號〔〕R655.8〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學(xué)

通訊作者：李芬(1949-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事更年期保健的研究。

1上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科

2西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院預(yù)防保健科

3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科

第一作者：張巧利(1978-)，女，博士后，主治醫(yī)師，助理研究員，主要從事婦科內(nèi)分泌的研究。

乳腺X線鉬靶攝影是乳腺癌早期發(fā)現(xiàn)的重要檢測方法，但其敏感性和特異性受多種因素影響，其中最為重要的影響因素是乳腺密度(MD)，MD越致密，鉬靶X線對乳腺癌的檢出率就越低。而且研究發(fā)現(xiàn)隨著MD的增高，乳腺癌發(fā)生的危險性升高〔1〕，尤其是絕經(jīng)后婦女〔2〕。性激素補(bǔ)充治療(HRT)對圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女MD有一定程度的影響。MD增加可能忽略已存在的小腫瘤，影響乳腺X線檢查診斷的準(zhǔn)確性，增加乳腺的活檢率。研究發(fā)現(xiàn)接受HRT者乳腺癌篩查的敏感性較未接受HRT者下降7%～25%〔3〕。

1MD

乳腺主要由乳腺實質(zhì)即腺體小葉(上皮)和導(dǎo)管組成，還包括乳腺間質(zhì)如一些脂肪、結(jié)締組織以及淋巴組織。早在1986年P(guān)age等研究發(fā)現(xiàn)乳腺X線影像上的致密影主要由腺體小葉(上皮)、導(dǎo)管和基質(zhì)(纖維結(jié)締組織)組成，而X線片上的透亮影主要由脂肪構(gòu)成。乳腺X線密度即為乳腺X線片中致密影所占全乳的比例。由于乳腺中各結(jié)構(gòu)的含量不同，在X線片上呈現(xiàn)出的MD不同。年輕女性乳腺實質(zhì)豐富，間質(zhì)相對較少，MD較高。隨著年齡的增長，脂肪、纖維間質(zhì)及腺上皮組織的構(gòu)成比例會發(fā)生變化，MD開始逐漸減低。一項圍絕經(jīng)期MD變化的研究〔4〕顯示，婦女MD在絕經(jīng)前的幾年內(nèi)緩慢降低。絕經(jīng)后卵巢功能衰竭，雌、孕激素水平降低，乳腺周期性的增殖過程靜止，腺葉組織退化，僅殘留乳暈后大導(dǎo)管，MD明顯減低。

MD增加一方面可使無鈣化的惡性腫塊變得模糊不清；另一方面，密度增加或新出現(xiàn)的密度區(qū)長期存在，其本身就可能是乳腺癌的信號。2007年國外一項調(diào)查顯示40～49歲(140/100 000)婦女患乳腺癌的發(fā)生率較50～69歲(500/100 000)的婦女低。其結(jié)果產(chǎn)生的原因是由于對<50歲和≥50歲的婦女，乳房X線檢出乳腺癌的敏感性分別為75%和85%，特異性分別為80%和90%，主要是因為年輕婦女乳腺組織密度增高降低了乳腺癌檢出的準(zhǔn)確性〔5〕。MD增加長期以來被認(rèn)為是HRT的不利因素和患乳腺癌潛在的危險因素。1976年Wolfe依據(jù)婦女乳腺組織特點將其密度由低到高分為4型：N1型、P1型、P2型和DY型。目前采用乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS) 以MD的高低將乳腺組織分為4型即ACR分型：(1)<25%，(2)25%～50%，(3)50%～75%，(4)>75%。

2HRT對MD的影響

2.1MD的影響因素MD在女性一生中不斷發(fā)生變化，并且受多種因素影響，包括遺傳、年齡、生育、體重指數(shù)(BMI)、絕經(jīng)、口服激素制劑等；種族、營養(yǎng)、鍛煉、吸煙、飲酒和社會經(jīng)濟(jì)因素亦可影響MD〔6〕。

激素是影響MD的重要因素之一，雌激素能夠加速乳腺上皮細(xì)胞增殖，孕激素能夠促進(jìn)雌激素的這種作用。卵泡期雌激素使乳腺上皮細(xì)胞加速增殖、肥大，黃體期進(jìn)一步快速增殖；在此期間乳房體積增大，含水量增多。月經(jīng)期雌孕激素水平迅速下降，加速了乳腺上皮細(xì)胞的凋亡。細(xì)胞增殖、肥大，含水量增多，MD增加。既往證據(jù)表明，雌激素與孕激素聯(lián)合制劑的運(yùn)用會對MD產(chǎn)生影響，特別是絕經(jīng)后婦女，可使MD增加，出現(xiàn)乳房脹痛〔7〕，是因為缺乏雌、孕激素的絕經(jīng)后婦女乳腺組織重新受到外源性、周期性激素作用，可出現(xiàn)有正常月經(jīng)婦女的乳腺脹痛及MD增加。24個月的觀察時限足以顯示進(jìn)行HRT婦女的MD變化。MD增加的婦女采用HRT前，體內(nèi)雌二醇(E2)水平明顯高于MD不高的婦女，推斷內(nèi)源性E2水平對婦女MD增加有重要作用，提議對絕經(jīng)后E2水平較高者乳腺要引起高度重視與監(jiān)護(hù)。

2.2HRT對MD的影響不同的HRT方案對婦女的乳腺產(chǎn)生不同的刺激作用，其中孕激素對MD影響最大，實驗顯示乳腺組織暴露在孕激素中將增加其增殖。眾所周知，雌激素可使乳腺組織的細(xì)胞增殖率增加，孕激素具有協(xié)同作用，然而不同孕激素則由于化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能的不同而表現(xiàn)出不同的作用：有些使乳腺組織增生，有些則對抗乳腺組織增生。隨機(jī)對照試驗顯示雌孕激素聯(lián)合進(jìn)行HRT者與未進(jìn)行HRT者或單用雌激素補(bǔ)充治療者相比MD增加〔8〕，也有研究顯示單用雌激素未增加MD〔9〕。雌孕激素聯(lián)合HRT者M(jìn)D平均增加3%～5%〔10〕，但乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)分類無明顯改變〔11〕。研究發(fā)現(xiàn)，雌孕激素聯(lián)合治療的婦女40%MD增加，明顯高于單用低劑量雌激素(6%)和皮貼劑者(2%)〔12〕。另一項調(diào)查研究顯示雌孕激素連續(xù)聯(lián)合HRT者31.1%(19/61)MD增高，采用雌激素補(bǔ)充治療者僅3.9%(3/76)MD增高，采用雌孕激素周期治療和替勃龍者M(jìn)D無明顯變化〔13〕。雌孕激素聯(lián)合治療促使MD增加的風(fēng)險為單用雌激素的2.3倍；單用孕激素為單用雌激素的1.6倍。目前一致認(rèn)為應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合HRT的婦女MD的增加較為明顯。表1列舉了近年不同的HRT方案對MD的影響〔14〕。

2000年Sterns等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)，年齡<55歲的絕經(jīng)后婦女MD與是否進(jìn)行HRT無明顯聯(lián)系，MD多保持在絕經(jīng)前或HRT開始時的水平；但≥55歲采用HRT的絕經(jīng)后婦女MD明顯高于未進(jìn)行HRT者。認(rèn)為任何HRT的不良反應(yīng)均依賴乳腺上皮的接受性，基礎(chǔ)MD與HRT開始時的密度改變可作為激素效應(yīng)和乳腺危險的預(yù)測因子。

采用HRT連續(xù)治療的婦女所出現(xiàn)的MD增高會持續(xù)存在，如中斷HRT可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，至少是部分逆轉(zhuǎn)。HRT與MD增高存在相關(guān)性，采用HRT的婦女與未進(jìn)行HRT的婦女相比，在2次乳腺X線篩查間隔期MD增高的相對危險性達(dá)2.57，近期進(jìn)行HRT者較曾經(jīng)HRT者M(jìn)D增高明顯，較未進(jìn)行HRT的婦女，MD會有所增加(OR：1.19；95% CI：0.9～1.5)〔16〕。中斷HRT的婦女所出現(xiàn)的MD降低程度是未進(jìn)行HRT婦女的1.81倍。繼續(xù)進(jìn)行HRT的婦女較未進(jìn)行HRT者更易出現(xiàn)MD增高。

表1　不同 HT方案對乳腺密度的影響 〔14〕

1)除Brisson和Cuzick使用目測MD外，其他研究者均使用計算機(jī)輔助測量。P值表示治療組與安慰劑相比，但Freedman的研究P值表示雌激素與其他治療組比較，Eilertsen的研究P值表示雌激素+NETA-低劑量組與其它治療組比較;2)CEE結(jié)合雌激素;3)使用了三種孕激素：周期性醋酸甲羥孕酮(cyclicmedroxyprogesteroneacetate)，連續(xù)性醋酸甲羥孕酮(continuousmedroxyprogesteroneacetate)，微粉化孕酮(micronizedprogesterone)，三者結(jié)果相似;4)medroxyprogesteroneacetate，醋酸甲羥孕酮;5)2組中的研究對象均連續(xù)口服雌激素+NETA;5)隨訪與基線之間的比較，P值表示與中位數(shù)比較;6)NETA：醋酸炔諾酮

3MD與乳腺癌

乳腺X線攝影提示MD是乳腺癌的重要危險因素，目前學(xué)者認(rèn)為隨著MD的升高，患乳腺癌的危險性逐步上升。關(guān)于MD定量分析研究顯示調(diào)整乳腺癌其他危險因素后，發(fā)現(xiàn)乳腺實質(zhì)越致密，乳腺癌的危險度越高。致密型乳腺(>75%)婦女患乳腺癌的危險性為非致密型乳腺婦女(<10%)的4～5倍〔17〕。同一年齡組人群中隨著MD的增高，乳腺癌的危險性也增大〔18〕；有研究〔19〕顯示，在同一年齡組中高密度乳腺(>75%)的婦女患癌風(fēng)險是低密度者的2～6倍。Wolfe分型顯示MD是DY型婦女乳腺癌的發(fā)生率是N1型婦女的3.98倍(95%CI：2.53～6.27)；也有研究顯示為2.42倍(95%CI：1.98～2.97)；BI-RADS4型(MD≥75%)的婦女乳腺癌的發(fā)生率是BI-RADS1型(MD<25%)婦女的4.08倍(95%CI：2.96～5.63)，是MD<5%婦女的4.64倍〔18〕。Boyd等〔20〕發(fā)現(xiàn)16%的乳腺癌患者和26%年齡<56歲的乳腺癌患者M(jìn)D均>50%。也有研究認(rèn)為血循環(huán)中的E2和MD是絕經(jīng)后婦女乳腺癌風(fēng)險的獨立危險因素〔21〕。

4HRT與乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性激素在乳腺癌發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。雌激素刺激乳腺導(dǎo)管增生、孕激素刺激乳腺腺泡增生。盡管乳腺組織增生本身并不一定意味著引發(fā)DNA突變，但細(xì)胞增殖的刺激極有可能增加DNA復(fù)制，這時DNA甚至尚未來得及修復(fù)而進(jìn)行復(fù)制，又可能作為輔助因子，啟動和促發(fā)乳腺癌。絕經(jīng)前女性內(nèi)源性雌激素水平的波動及持續(xù)高水平狀態(tài)，會引起乳腺腺體細(xì)胞增生，繼而引起乳腺疾病。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平降低，其對乳腺腺體的刺激作用減小，發(fā)生乳腺癌的危險性降低。也有研究〔22〕發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的危險性與持久的血液高雌激素水平之間存在相關(guān)性，雌激素的長期暴露是乳腺癌重要的確定危險因素。雌激素能夠降低脂質(zhì)過氧化作用，有些雌激素代謝產(chǎn)物本身就可能是一種致癌物質(zhì)，如兒茶酚雌激素(雌酮和E2的代謝產(chǎn)物)可以直接結(jié)合腺嘌呤和鳥嘌呤，使其從DNA片段上脫離，從而導(dǎo)致基因改變，引發(fā)癌癥〔23〕。長期接受雌孕激素聯(lián)合治療的婦女終末導(dǎo)管小葉細(xì)胞的增殖率顯著增加。流行病學(xué)研究已表明雌孕激素聯(lián)合治療對乳腺的危險性高于單用雌激素〔24〕，人類和動物模型試驗亦證明乳腺組織暴露在雌孕激素聯(lián)合制劑中促使乳腺上皮細(xì)胞增生較單雌激素更為明顯〔25〕。與HRT有關(guān)的MD增加的危險在于細(xì)胞增生，MD被認(rèn)為可以反映上皮細(xì)胞和間質(zhì)的增生程度。

早在1976年雌激素與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)系就已受到關(guān)注，美國婦女健康研究(WHIs)的結(jié)果導(dǎo)致廣大婦女在一段時間內(nèi)不敢使用雌激素制劑。臨床試驗發(fā)現(xiàn)采用雌孕激素聯(lián)合治療組的婦女較安慰劑組發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險顯著增加，當(dāng)停用激素制劑時乳腺癌風(fēng)險正?；?。1996～2001年，英國百萬婦女研究(MWS)對50～64歲的1，084，110名英國接受HRT的婦女進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，與從未使用性激素者相比，正在進(jìn)行HRT的婦女乳腺癌的發(fā)生與死亡相對危險度(RR)分別為1.66和1.22。單用雌激素治療的婦女發(fā)生乳腺癌的RR為1.30，聯(lián)合使用雌孕激素的婦女RR為1.88，使用替勃龍的婦女RR為1.45。并且RR值隨使用年限的增加呈上升趨勢，與從未采用HRT的婦女相比，使用HRT>10年者，單用雌激素的婦女RR為1.37，采用雌孕激素聯(lián)合治療的婦女RR為2.31。1996～2002年對45～64歲的31，451例挪威絕經(jīng)后婦女的隊列研究顯示與未使用HRT的婦女相比，近期使用雌激素發(fā)生乳腺癌的RR為2.1(95%CI：1.7～2.7)；采用雌孕激素聯(lián)合治療>5年的婦女RR為2.8(95% CI：2.0～4.0)〔26〕。對按年齡匹配的46～63歲589例婦女進(jìn)行巢式隊列研究，26%的婦女進(jìn)行HRT，平均使用年限為10年。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)近期采用HRT者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險較未采用HRT者高，比值比(OR)為2.1(95% CI：1.5～3.0)。對不同歐洲國家的絕經(jīng)后乳腺癌婦女的一項前瞻性隊列調(diào)查顯示近期使用雌激素和雌孕激素聯(lián)合治療者患乳腺癌的RR分別為1.42和1.77〔27〕。幾個國家的研究顯示隨著HRT使用率的下降，乳腺癌的發(fā)生率也隨之下降〔28〕。

HRT與乳腺癌風(fēng)險的強(qiáng)弱因HRT方案、給藥方式(經(jīng)皮或口服)和使用時長的不同而變化〔29〕。采用雌孕激素聯(lián)合HRT者患乳腺癌的風(fēng)險增高(RR：1.38；95% CI：1.27～1.49)；雌孕激素聯(lián)合連續(xù)(RR：1.29；95% CI：1.07～1.56)和序貫(RR 1.33；95% CI 1.21～1.46)HRT者患乳腺癌的風(fēng)險均增加〔30〕。有研究顯示口服環(huán)戍醚乙炔雌二醇(CEE)和孕激素?zé)o論序貫還是聯(lián)合均導(dǎo)致乳腺癌的風(fēng)險增加30%〔31〕，主要與HRT中的孕激素有關(guān)。單用雌激素(RR：0.97；95% CI：0.86～1.09)或經(jīng)皮HRT(RR：1.08；95% CI：0.81～1.43)未改變婦女患乳腺癌的風(fēng)險。單用孕激素未增加婦女患乳腺癌的風(fēng)險，推斷雌孕激素聯(lián)合治療中孕激素可能會增強(qiáng)雌激素對乳腺增生的影響。有些孕激素可增加乳腺癌風(fēng)險，而有些孕激素、天然孕激素及其衍生物，可能不增加乳腺癌風(fēng)險。孕激素可分為C-21孕激素〔包括天然黃體酮、二氫孕酮(hydroprogesterone)、合成二氫孕酮 (synthetichydroprogesterone)和醋酸甲羥孕酮(MPA)〕和C-19孕激素〔包括炔諾酮(norethisterone)和左炔諾孕酮(levonorgestrel)〕。研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素聯(lián)合HRT中C-19孕激素發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險較C-21低。有一項研究顯示子宮切除婦女僅補(bǔ)充CEE，0.625mg/d，隨訪7.1年，浸潤性乳腺癌發(fā)生率較安慰劑組低，但無統(tǒng)計學(xué)意義。CEE聯(lián)合MPA治療5.6年，浸潤性乳腺癌發(fā)生率將增高〔32〕。替勃龍在陰道、骨和腦組織可發(fā)揮雌激素效應(yīng)，但在乳腺及子宮內(nèi)膜無雌激素活性。體外實驗發(fā)現(xiàn)替勃龍可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡和抑制其增殖〔33〕，使用替勃龍的絕經(jīng)后婦女未增加乳腺癌風(fēng)險(RR：0.86；95% CI：0.65～1.13)。2002年WHIs的調(diào)查表明長期進(jìn)行HRT(5年以上)的婦女患乳腺癌的危險性有所增加，乳腺癌的發(fā)生率增加26%，RR為1.26〔34〕。婦女使用E2或替勃龍不會引起乳腺癌風(fēng)險增加〔35〕。以上文獻(xiàn)回顧分析提示聯(lián)合使用雌孕激素比單用雌激素及替勃龍增加了乳腺癌的發(fā)病，特別是年齡>55歲、應(yīng)用激素>5年者更應(yīng)引起重視。最新資料2011版國際絕經(jīng)協(xié)會(IMS)指南闡述〔36〕：與HRT有關(guān)的可能增加的乳腺癌風(fēng)險其實很小，<0.1%/年，小于由生活方式因素如肥胖，酗酒和缺乏鍛煉所帶來的風(fēng)險。使用雌孕激素療法5年以上者，每年每10 000人中新增乳腺癌患者8例。WHIs的隨機(jī)對照數(shù)據(jù)顯示，在初次使用HRT的患者中5～7年內(nèi)不會增加乳腺癌風(fēng)險。來自于WHIs的數(shù)據(jù)和護(hù)士健康研究建議：分別給予長期的單一雌激素治療7年或15年，不會增加北美女性的乳腺癌風(fēng)險。最近的歐洲觀察性研究也提示HRT5年后乳腺癌風(fēng)險會增加?？傊?，應(yīng)理性看待HRT與乳腺癌的關(guān)系，引導(dǎo)婦女關(guān)注肥胖，酗酒等生活方式危險因素，它們所帶來的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于HRT的可能風(fēng)險。也有證據(jù)表明雌孕激素聯(lián)合治療造成乳腺癌風(fēng)險增高可能是因為之前的癌細(xì)胞太小以至于無法用影像技術(shù)和臨床檢查發(fā)現(xiàn)。如果沒有激素的刺激，這些小的癌細(xì)胞就不會進(jìn)一步發(fā)展。

綜上所述，MD增加與乳腺癌發(fā)生的危險性密切相關(guān)。正常生理條件下，隨著年齡的增長，MD下降，但使用HRT者M(jìn)D下降不明顯，反而有些HRT藥物會導(dǎo)致MD升高，降低了乳腺X線攝影篩查乳腺癌的敏感性及特異性，影響影像科醫(yī)生對乳腺病變的正確診斷。因此，有關(guān)MD的監(jiān)控應(yīng)作為HRT婦女管理方案的重要部分，對接受HRT治療的婦女的MD應(yīng)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測，對有高危因素的HRT者應(yīng)保持高度警惕性，采用多種手段加強(qiáng)監(jiān)測，確保采用HRT的婦女獲益最大。

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〔2014-09-10修回〕

(編輯袁左鳴)