2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙與血糖管理

馬藩源，吳利平，王曉明，張華

( 空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科，西安 710032)

2型糖尿病與認(rèn)知功能障礙都是常見(jiàn)的慢性疾病，通常在≥65歲的老年人中并存。認(rèn)知功能降低可能與糖尿病自我管理能力降低、醫(yī)療服務(wù)增多及其依賴性增加有關(guān)。2017年，全球約有4.51億人患有糖尿病。預(yù)計(jì)到2040年患病人數(shù)將增加到7億，其中2型糖尿病占90%～95%。與未患糖尿病的人群相比，糖尿病中年患者的認(rèn)知能力下降幅度在未來(lái)20年內(nèi)將達(dá)19%[1]，而糖尿病老年患者的認(rèn)知下降幅度會(huì)更高。2005年，全球估計(jì)有2 400萬(wàn)癡呆癥患者，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)8 000萬(wàn)[2]。糖尿病相關(guān)的終末器官并發(fā)癥隨之增加并將成為一個(gè)公共衛(wèi)生問(wèn)題。

1 2型糖尿病認(rèn)知障礙流行病學(xué)特征

2型糖尿病是一種異質(zhì)性代謝紊亂，以胰島素敏感性降低和相對(duì)胰島素缺乏為特征。2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙指糖尿病患者認(rèn)知能力下降，但沒(méi)有明顯下降到異常范圍。2型糖尿病及糖尿病前期會(huì)促進(jìn)輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展到癡呆癥[3]。2型糖尿病患者中癡呆癥的發(fā)病率，60～64歲為83/10 000例，≥85歲為1 000/10 000例[4]。與1型糖尿病相比，2型糖尿病患者在學(xué)習(xí)和記憶測(cè)試中的表現(xiàn)比健康對(duì)照組更差，而1型糖尿病患者在這些方面很少出現(xiàn)缺陷，其原因主要是海馬萎縮。此外，糖尿病可能使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.0倍，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)每升高1%，腦卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加1.15(95%CI1.08～1.23)[5]。

關(guān)于糖尿病前期和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系，Tuligenga等[6]報(bào)告說(shuō)，糖尿病前期患者認(rèn)知能力的下降速度并未明顯快于血糖正常的人群。而Rawlings等[1]報(bào)告說(shuō)，糖尿病前期患者的認(rèn)知能力下降速度明顯快于HbA1c水平正常的人群。因此需要更大樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證糖尿病前期和認(rèn)知功能下降之間的關(guān)系。雖然糖尿病與認(rèn)知能力下降之間關(guān)系的確切機(jī)制仍不清楚，但糖尿病已被認(rèn)為通過(guò)直接機(jī)制(如誘導(dǎo)淀粉樣蛋白堆積)和間接機(jī)制(如加劇中樞神經(jīng)系統(tǒng)微血管疾病對(duì)血管性癡呆的影響)與認(rèn)知損害相關(guān)[7]。

2 低血糖與2型糖尿病認(rèn)知障礙

糖尿病治療相關(guān)的不良反應(yīng)，如高血糖和嚴(yán)重低血糖，將導(dǎo)致血糖水平的波動(dòng)，從而引起認(rèn)知功能下降[7]。自胰島素應(yīng)用于臨床以來(lái)，人們已經(jīng)意識(shí)到低血糖會(huì)直接增加死亡率[8]。雖然神經(jīng)性低血糖引發(fā)的致死性腦損傷較為罕見(jiàn)，但控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)的行動(dòng)(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD)試驗(yàn)證實(shí)，接受強(qiáng)化降糖治療的參與者死亡率會(huì)增加[9]，但對(duì)于致命性心血管疾病的影響不顯著。ACCORD試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[10]，認(rèn)知功能下降也是嚴(yán)重低血糖的危險(xiǎn)因素，原因在于預(yù)防嚴(yán)重低血糖需要足夠的認(rèn)知水平來(lái)協(xié)調(diào)各種認(rèn)知和個(gè)體因素，包括對(duì)低血糖藥物、活動(dòng)強(qiáng)度水平、飲食結(jié)構(gòu)、早期低血糖癥狀的識(shí)別，對(duì)低血糖反應(yīng)的預(yù)測(cè)以及采取合適的應(yīng)對(duì)措施。臨床醫(yī)師在診治2型糖尿病患者時(shí)，首先應(yīng)該評(píng)估患者的認(rèn)知能力，對(duì)于認(rèn)知功能較低者，應(yīng)特別注意使用低血糖預(yù)測(cè)和意識(shí)認(rèn)知培訓(xùn)，甚至使用依從性促進(jìn)工具[10]。

有研究進(jìn)行連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring, CGM)測(cè)量組織間液中的葡萄糖水平，結(jié)果顯示低血糖與胰島素、胰島素促分泌劑、磺酰脲類和格列奈類藥物治療相關(guān)[11]。低血糖是胰島素治療最常見(jiàn)和最令人擔(dān)心的副作用，會(huì)削弱人們進(jìn)行強(qiáng)化治療方案和嚴(yán)格控制血糖的動(dòng)力，盡管嚴(yán)格控制血糖可將糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低[11]。低血糖嚴(yán)重程度的判斷指標(biāo)之一是個(gè)人能否完成自我治療，急性低血糖發(fā)作時(shí)患者額葉皮質(zhì)的血流量增加，增加對(duì)大腦最脆弱部分的葡萄糖供應(yīng)，因此老年人在虛弱的身體狀況下，大腦部分血糖供應(yīng)不足會(huì)發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作和偏癱。反復(fù)發(fā)作的低血糖是否會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生永久性損害，取決于患者的年齡及低血糖的嚴(yán)重程度。5歲以下患有1型糖尿病并經(jīng)歷過(guò)嚴(yán)重低血糖發(fā)作的兒童，在成年后重新測(cè)試時(shí)發(fā)現(xiàn)，與早期沒(méi)有發(fā)生過(guò)低血糖的1型糖尿病兒童相比，他們的認(rèn)知表現(xiàn)更差[12]。然而老年人的大腦更容易受到低血糖的影響，甚至?xí)龠M(jìn)癡呆癥的發(fā)展[11]。

新型口服和注射降血糖藥物，如胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶4(dipeptidyl Peptidse 4, DPP-4)抑制劑及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2)抑制劑，引發(fā)低血糖的可能非常低[13]，因此特別適合虛弱的老年人等弱勢(shì)群體。

目前昏迷和癲癇發(fā)作是公認(rèn)的低血糖的神經(jīng)后遺癥，但低血糖會(huì)導(dǎo)致永久性認(rèn)知功能障礙或加速中老年癡呆發(fā)病，也應(yīng)該重視。預(yù)防低血糖是糖尿病管理的重要組成部分，治療策略應(yīng)包括患者教育、血糖監(jiān)測(cè)、根據(jù)日常情況(包括體育鍛煉)適當(dāng)調(diào)整飲食和藥物以及應(yīng)用實(shí)時(shí)連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)、改良胰島素泵和人工胰腺等新技術(shù)[11]。

3 HbA1c與糖尿病認(rèn)知障礙

HbA1c是糖尿病患者血糖控制管理的核心。根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的建議，保持HbA1c<7.0%可以預(yù)防糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥。ACCORD中降低HbA1c水平的干預(yù)措施對(duì)認(rèn)知下降沒(méi)有影響[14]，而在糖尿病教育和遠(yuǎn)程醫(yī)學(xué)信息學(xué)研究(Diabetes Education and Telemedicine Study, IDEATel)中，在HbA1c<7.0%的干預(yù)下，觀察到認(rèn)知下降較慢[15]，因此早期干預(yù)措施尤為重要。HbA1c升高水平與整體認(rèn)知下降的線性相關(guān)性主要由記憶和執(zhí)行功能領(lǐng)域的損害推動(dòng)，這兩個(gè)功能分別通過(guò)即時(shí)和延遲回憶測(cè)試及語(yǔ)言流暢性任務(wù)進(jìn)行評(píng)估，這表明認(rèn)知功能下降與某些涉及記憶和執(zhí)行功能的大腦區(qū)域或皮質(zhì)下通路的功能障礙有關(guān)[7]?？傊J(rèn)知障礙是高HbA1c水平的必然結(jié)果[7]。未來(lái)研究應(yīng)確定維持最佳血糖控制對(duì)患者認(rèn)知功能下降的長(zhǎng)期影響。

4 高血糖、血糖峰值與糖尿病認(rèn)知障礙

在衰老過(guò)程中，氧化應(yīng)激增加、高血糖或低血糖、胰島素抵抗及淀粉樣β蛋白在大腦中的沉積都是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素[16]。慢性高血糖會(huì)加速血液和組織中晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products, AGEs)的產(chǎn)生，AGEs由于糖化蛋白的加速氧化而迅速積累，當(dāng)與自由基結(jié)合在一起時(shí)，AGEs通過(guò)上調(diào)活性氧來(lái)加重對(duì)神經(jīng)元的氧化損傷。AGEs與氧化應(yīng)激被認(rèn)為是神經(jīng)元退化所致的認(rèn)知功能損害的重要因素，AGEs與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展也直接相關(guān)[17]。

HbA1c水平越高，患癡呆癥和認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)就越高，而血糖峰值可能也與認(rèn)知功能有關(guān)。1,5-脫水葡萄糖醇(1,5-anhydroglucitol，1,5-AG)與血糖濃度呈負(fù)相關(guān)，并在短時(shí)間內(nèi)(2～14 d)反映高血糖峰值。在糖尿病患者中，1,5-AG與HbA1c<7%患者的餐后高血糖高度相關(guān)[19]，且血糖峰值越大患者認(rèn)知能力下降越明顯。一項(xiàng)血糖峰值與癡呆癥和20年認(rèn)知衰退的風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，1,5-AG每減少5 mg/ml，患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)增加16%(OR=1.16，P=0.032)[18]。在20年中，對(duì)于HbA1c<7%的糖尿病患者的認(rèn)知功能，有血糖峰值的患者比沒(méi)有血糖峰值的患者認(rèn)知測(cè)評(píng)得分下降幅度增大19%(P=0.162)；對(duì)于HbA1c≥7%的糖尿病患者的認(rèn)知功能，有血糖峰值比沒(méi)有血糖峰值的患者認(rèn)知測(cè)評(píng)得分下降幅度增大38%(P<0.001)；此外，在非糖尿病人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血糖峰值與認(rèn)知障礙有明顯的相關(guān)性[18]。

1,5-AG與癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，不受血糖均值水平的影響。除了糖尿病的一級(jí)預(yù)防避免認(rèn)知衰退，1,5-AG可作為一個(gè)額外的治療指標(biāo)監(jiān)測(cè)血糖峰值，但與受益人群的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

5 血糖波動(dòng)與糖尿病認(rèn)知障礙

與持續(xù)的高血糖或低血糖水平相比，波動(dòng)的血糖水平對(duì)腦功能和神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的損害更大[20]，并且與認(rèn)知功能有關(guān)。急性血糖波動(dòng)，包括餐后血糖變異、空腹血糖變異，是老年2型糖尿病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能是通過(guò)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)損傷、神經(jīng)元和血管損傷、神經(jīng)毒性及滲透壓變化引起血腦屏障的損害而誘發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，增加了慢性炎癥期間的腦神經(jīng)損傷,從而加速糖尿病患者認(rèn)知水平下降[21]。

在內(nèi)皮細(xì)胞水平上，與持續(xù)性高血糖相比，血糖波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致更大的腦血管損傷和認(rèn)知能力下降。一些使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)儀的研究發(fā)現(xiàn)，血糖變異性與認(rèn)知障礙和腦萎縮之間存在關(guān)聯(lián)，而認(rèn)知障礙與平均血糖水平和低血糖發(fā)作無(wú)關(guān)[22]，但其確切機(jī)制仍有爭(zhēng)議。

6 糖尿病認(rèn)知障礙和預(yù)防治療策略

社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)(atherosclerosis risk in communities, ARIC)研究對(duì)5 099名老年參與者，進(jìn)行糖尿病、血糖控制、糖尿病病程和高血糖生物標(biāo)志物與輕度認(rèn)知損害(mild cognitive impairment, MCI)和癡呆癥的相關(guān)性分析[23]，發(fā)現(xiàn)果糖胺和糖化白蛋白與癡呆癥密切相關(guān)，因此可以更好地估計(jì)短期(2～3周)血糖控制，因?yàn)檠t蛋白的糖基化比白蛋白的糖基化發(fā)生得更慢[24]。

每年一度的健康隨訪應(yīng)為≥60歲的老年人提供常規(guī)認(rèn)知篩查，以促進(jìn)臨床早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)和持續(xù)監(jiān)測(cè)認(rèn)知狀態(tài)。目前最常用的是簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment scale, MoCA)。MMSE最常用，需要7～10 min，根據(jù)學(xué)歷水平予以分層評(píng)估，但在評(píng)估中、重度認(rèn)知障礙時(shí)假陰性率低。在檢測(cè)糖尿病認(rèn)知障礙患者方面，MoCA敏感性優(yōu)于MMSE，耗時(shí)10 min以上，但未考慮到老年患者學(xué)歷水平。45～60歲的中年人可以通過(guò)使用CAIDE[心血管危險(xiǎn)因素(cardiovascular risk factors), 衰老(aging), 癡呆發(fā)病率(incidence of dementia)]風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)評(píng)估20～40年后癡呆癥的發(fā)病率，該風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)基于容易測(cè)量的因素，如年齡、教育程度、血壓、體質(zhì)量指數(shù)和總膽固醇[25]，但沒(méi)有充分證據(jù)表明認(rèn)知篩查對(duì)中年人有益。

患有2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙的老年虛弱人群需要一種風(fēng)險(xiǎn)-效益的管理方法，避免治療不足或過(guò)度治療[26]。對(duì)虛弱的老年糖尿病患者實(shí)施嚴(yán)格的血糖控制時(shí)，不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)很大，尤其是低血糖的發(fā)生，增加了心血管疾病致死的風(fēng)險(xiǎn)[8]，因此應(yīng)以個(gè)性化管理血糖目標(biāo)值與優(yōu)化自我控糖能力作為首要考慮[27]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)最新推薦的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)中，中度認(rèn)知功能障礙HbA1c<8.0%，重度認(rèn)知功能障礙HbA1c<8.5%[28]。合并認(rèn)知功能障礙的2型糖尿病患者，治療措施與其他非糖尿病患者相似，包括認(rèn)知增強(qiáng)劑，如膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、利瓦斯汀或加蘭他明)或N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑，身體鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練相結(jié)合的綜合治療[29]。

糖尿病患者患抑郁癥、肥胖癥、高血壓和高脂血癥等共病的風(fēng)險(xiǎn)增加，這些都可能影響認(rèn)知能力，從認(rèn)知功能輕微下降到未來(lái)幾年內(nèi)認(rèn)知功能持續(xù)下降，因此對(duì)糖尿病等可控的危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)是防止認(rèn)知障礙持續(xù)發(fā)展的重要途徑。對(duì)于有腦卒中病史的患者，使用抗血小板或抗凝劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防可能會(huì)防止腦卒中進(jìn)一步發(fā)展，從而降低發(fā)展為重度認(rèn)知障礙或癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)[30]。然而，目前糖尿病綜合治療方案并未被證明可以降低糖尿病認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，這是未來(lái)需要研究探索的領(lǐng)域。