慢性心力衰竭合并肌少癥的研究進(jìn)展

王曉萍，周嬋娟，譚玲玲，付泓博，楊茗，4，5*

(四川大學(xué)華西醫(yī)院：1老年醫(yī)學(xué)中心，4國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，5精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中心，成都 610041；2新疆維吾爾自治區(qū)石河子市人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，新疆維吾爾自治區(qū) 石河子 832000；3福建省泉州市第一醫(yī)院老年病科，福建 泉州 362000)

肌少癥是2016年世界衛(wèi)生組織新認(rèn)定的一種疾病(國(guó)際疾病編碼 ICD-10-CM M62.84)，以進(jìn)行性骨骼肌量、肌力和(或)軀體功能下降為特征，常見于老年人群。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種常見的慢性疾病，是多種心臟疾病的共同轉(zhuǎn)歸。研究顯示CHF患者中約80%為老年人，因此CHF也被認(rèn)為是一種老年性疾病[1]。新近研究顯示，肌少癥在CHF人群具有較高患病率，合并肌少癥的CHF患者預(yù)后更差[2]。本文全面綜述了CHF合并肌少癥的流行病學(xué)特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、干預(yù)措施和預(yù)后的最新證據(jù)。

1 CHF合并肌少癥的流行病學(xué)特點(diǎn)

肌少癥在CHF患者中具有較高患病率，無(wú)論是在射血分?jǐn)?shù)降低還是射血分?jǐn)?shù)正常的CHF患者中，肌少癥的患病率均顯著高于同齡健康成年人[2]。德國(guó)一項(xiàng)納入228例CHF患者的橫斷面研究顯示，肌少癥患病率為19.5%[3]。另一項(xiàng)多中心研究也發(fā)現(xiàn)肌少癥在射血分?jǐn)?shù)正常的CHF患者中患病率為19.7%[4]。我國(guó)一項(xiàng)研究則顯示，355例CHF住院患者中肌少癥患病率高達(dá)55.8%[5]。近期一項(xiàng)納入11項(xiàng)原始研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示肌少癥在CHF患者中的患病率約為34%[1]。盡管由于研究人群和診斷標(biāo)準(zhǔn)的差異，不同研究中肌少癥患病率存在較大差異，但總體而言，肌少癥在CHF患者中具有較高患病率。

2 CHF發(fā)生肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 厭食癥與營(yíng)養(yǎng)不良

CHF患者常伴有胃腸道水腫，導(dǎo)致味覺障礙、惡心等癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致厭食癥及營(yíng)養(yǎng)不良。研究表明，厭食癥與患者肌肉量和力量下降獨(dú)立相關(guān)[6]，還可導(dǎo)致患者骨骼肌量減少[1]。此外，一些治療CHF的藥物，如地高辛、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-阻滯劑也可能導(dǎo)致患者食欲下降，進(jìn)而發(fā)生厭食癥。營(yíng)養(yǎng)元素?cái)z入不足或吸收障礙導(dǎo)致CHF患者易患營(yíng)養(yǎng)不良，后者與肌少癥密切相關(guān)[7]。

2.2 體力活動(dòng)減少

CHF患者常存在體力活動(dòng)減少，甚至長(zhǎng)時(shí)間臥床，從而加重肌肉萎縮和功能障礙。體力活動(dòng)減少主要是通過(guò)損害哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路和氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)減少肌肉蛋白合成，從而引起骨骼肌萎縮和肌少癥[8]。長(zhǎng)期臥床可使CHF患者胰島素敏感性降低，也會(huì)影響骨骼肌穩(wěn)態(tài)[9]。此外，長(zhǎng)期臥床老年人的體內(nèi)炎癥因子明顯升高，從而加速肌肉分解代謝[10]。

2.3 慢性炎癥

研究表明肌少癥與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子密切相關(guān)[11]。CHF患者常伴有慢性低水平全身炎癥，這些釋放到循環(huán)中的炎癥介質(zhì)可進(jìn)一步激活全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致骨骼肌萎縮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，TNF-α表達(dá)增加會(huì)促進(jìn)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致肌少癥[12]。Koshikawa等[13]在一項(xiàng)納入78例老年CHF患者和83例非CHF患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，老年CHF患者IL-6、CRP和肌肉蛋白水解量顯著升高，下肢肌肉量和力量顯著降低。相關(guān)分析結(jié)果顯示，炎癥因子水平與肌肉水解蛋白量成正相關(guān)，與下肢肌量、肌力、6 min步行距離呈負(fù)相關(guān)。

2.4 泛素-蛋白酶體系統(tǒng)

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin proteasome system，UPS)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。UPS是一個(gè)多組分系統(tǒng)，其中肌環(huán)指蛋白-1是參與肌肉蛋白分解的重要組分。研究顯示，與健康對(duì)照組相比，肌環(huán)指蛋白-1在CHF患者骨骼肌中顯著增加。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)CHF患者骨骼肌蛋白分解主要是UPS通路過(guò)度激活所致[14]。

2.5 雄激素

雄激素在維持骨骼肌穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。睪酮是一種通過(guò)雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和肌肉再生的重要因子，具有很強(qiáng)的促進(jìn)骨骼肌蛋白合成作用，其主要通過(guò)增加肌肉中胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的表達(dá)，進(jìn)而激活蛋白激酶B信號(hào)通路，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞增生肥大[15]。CHF患者普遍存在睪酮水平低下，這可能是CHF患者發(fā)生肌少癥的潛在原因之一。

2.6 血管緊張素Ⅱ

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)異常激活是CHF的重要特征，而血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)是RAS最重要的效應(yīng)因子。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ也可能與肌少癥有關(guān)。研究表明，在嚙齒動(dòng)物中輸注Ang Ⅱ會(huì)通過(guò)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路增加骨骼肌細(xì)胞凋亡，并通過(guò)UPS增強(qiáng)肌肉蛋白的分解，從而導(dǎo)致骨骼肌萎縮；此外，Ang Ⅱ還能抑制骨骼肌干細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肌肉再生能力降低[16]。

2.7 肌抑素

肌抑素是骨骼肌負(fù)性調(diào)控因子。作為肌肉萎縮的誘導(dǎo)因子，肌抑素主要在骨骼肌中表達(dá)，在心臟和脂肪組織中也可以檢測(cè)到。在心臟病理負(fù)荷期間，心肌會(huì)產(chǎn)生并分泌肌抑素至血液循環(huán)，抑制骨骼肌生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)心臟中肌抑素基因表達(dá)下降可減少CHF小鼠的骨骼肌萎縮，而心臟中肌抑素基因過(guò)表達(dá)則可能導(dǎo)致肌肉萎縮。此外，CHF小鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生的肌抑素可同時(shí)抑制心肌和骨骼肌的生長(zhǎng)導(dǎo)致肌少癥。

2.8 藥物

CHF患者常用的利尿劑也可能導(dǎo)致肌少癥。Nakano等[17]在一項(xiàng)多中心橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與未使用袢利尿劑的CHF患者相比，使用袢利尿劑的CHF患者大腿及上臂圍顯著減少。

3 CHF合并肌少癥的干預(yù)

3.1 營(yíng)養(yǎng)支持

充足的蛋白質(zhì)有助于維持CHF患者的肌量。近期一項(xiàng)納入6項(xiàng)原始研究共167例CHF患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，雖然補(bǔ)充蛋白質(zhì)和(或)必需氨基酸不能改善肌力，但能增加6 min步行距離、肌量和改善生活質(zhì)量[18]。心血管疾病患者體內(nèi)維生素D水平下降，因此，補(bǔ)充維生素D可能是一個(gè)潛在的干預(yù)手段。研究表明，老年CHF患者低血清維生素D水平與患者軀體功能下降相關(guān)[19]。一項(xiàng)為期13周的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D和富含亮氨酸的乳清蛋白可改善肌少癥老年人肌肉質(zhì)量和下肢功能[20]。此外，還有研究證實(shí)補(bǔ)充維生素D能改善CHF患者預(yù)后[21]。

3.2 體力活動(dòng)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為CHF患者應(yīng)禁止運(yùn)動(dòng)，主要理由是運(yùn)動(dòng)增加心肌耗氧，從而增加心臟負(fù)荷，可能加重心力衰竭癥狀。但目前認(rèn)為適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)CHF患者有益。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭指南推薦，CHF患者可進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練以改善軀體功能和臨床癥狀[22]。Doukky等[23]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有癥狀的CHF患者，適度運(yùn)動(dòng)與生存獲益相關(guān)。體力活動(dòng)或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不僅是CHF患者的一種治療方法，也是干預(yù)肌少癥最有效的手段之一。因此，對(duì)CHF合并肌少癥的患者而言，適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)可能有助于改善患者預(yù)后。

3.3 激素補(bǔ)充治療

睪酮可以維持骨骼肌的穩(wěn)態(tài)。低睪酮水平在CHF患者中較常見，與患者死亡率增加有關(guān)，也與心力衰竭嚴(yán)重程度有關(guān)[24]。研究表明，補(bǔ)充睪酮可改善CHF患者的胰島素抵抗，還可明顯增加CHF患者的運(yùn)動(dòng)能力和肌力[25]。然而，補(bǔ)充睪酮可能增加前列腺癌和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因而其臨床應(yīng)用受限。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(selective androgen receptor modulators，SARMs)也許是一種更安全的睪酮替代物。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SARMs治療肌少癥的療效，但尚需臨床試驗(yàn)加以證實(shí)[26]。

3.4 胃饑餓素

研究表明，在心力衰竭大鼠中，胃饑餓素能改善左室功能并減輕心臟惡病質(zhì)發(fā)展，此外，胃饑餓素對(duì)人體具有舒張血管的作用，可改善心臟功能，從而降低CHF患者外周血管阻力[27]。研究顯示，補(bǔ)充胃饑餓素可使心力衰竭患者左心室功能、運(yùn)動(dòng)能力、肌力和瘦體質(zhì)量均得到明顯改善。胃饑餓素的主要缺陷是半衰期短，且需要靜脈給藥。目前已有研究顯示胃饑餓素受體激動(dòng)劑具有更長(zhǎng)的半衰期，或許具有更好的臨床應(yīng)用前景。

3.5 心血管系統(tǒng)藥物

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)和AngⅡ受體阻滯劑(Ang Ⅱ receptor blockers，ARBs)是治療CHF的一線藥物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ACEI和ARBs也可通過(guò)改善線粒體功能、減少氧化應(yīng)激、提高胰島素敏感性和減輕局部炎癥等途徑起到肌肉保護(hù)作用[28]。然而，一項(xiàng)基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，ACEI并不能顯著改善老年CHF患者的步行距離和肌肉力量[29]。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示，使用ACEI或ARBs并不能改善老年人的軀體功能[30]。因此，ACEI和ARBs對(duì)于CHF患者的肌少癥是否有效尚需大樣本前瞻性研究加以闡明[31]。

4 CHF合并肌少癥的預(yù)后

肌少癥是CHF患者的一種常見共病，與患者預(yù)后密切相關(guān)。Narumi等[31]在一項(xiàng)納入267例CHF患者的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，肌少癥與患者預(yù)后不良密切相關(guān)(HR=0.68)。Onoue等[32]納入119例CHF患者進(jìn)行前瞻性分析發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥患者比較，CHF合并肌少癥患者的左心室射血分?jǐn)?shù)明顯降低(P=0.04)，腦鈉肽顯著升高(P<0.01)，肌鈣蛋白顯著升高(P=0.001)，患者生存時(shí)間顯著縮短(P<0.01)；多因素分析發(fā)現(xiàn)肌少癥評(píng)分是心力衰竭相關(guān)住院和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子(HR=1.03，P<0.01)。我國(guó)一項(xiàng)回顧性研究顯示，肌少癥顯著增加射血分?jǐn)?shù)正常的老年CHF患者再入院率，也是患者不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。研究還發(fā)現(xiàn)無(wú)論在射血分?jǐn)?shù)正常還是射血分?jǐn)?shù)下降的CHF患者中，肌少癥均是患者1年死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.42，P<0.05)[34]。此外，一項(xiàng)多中心研究顯示，即使在射血分?jǐn)?shù)正常的CHF患者中，合并肌少癥也會(huì)導(dǎo)致患者具有更差的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量[4]。

5 小 結(jié)

肌少癥在CHF患者中具有較高的患病率。CHF患者發(fā)生肌少癥的機(jī)制尚未闡明，可能與CHF導(dǎo)致的厭食癥、營(yíng)養(yǎng)不良、活動(dòng)量減少、慢性炎癥和激素水平變化等相關(guān)。對(duì)CHF合并肌少癥患者而言，適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑可能有益。對(duì)于血清維生素D水平降低的CHF患者，補(bǔ)充維生素D可能有益。ACEI和ARBs是CHF治療的基石之一，但其對(duì)肌少癥的療效尚待研究。鑒于肌少癥可導(dǎo)致CHF患者生存時(shí)間縮短、再入住院率增加和生活質(zhì)量下降，有必要提高CHF患者和臨床工作者對(duì)肌少癥的認(rèn)識(shí)，及早對(duì)CHF患者進(jìn)行肌少癥的篩查、預(yù)防和干預(yù)，以改善患者預(yù)后。