中醫(yī)治療輕度認(rèn)知障礙的靜息態(tài)功能磁共振成像研究進(jìn)展

李曉陵，崔璇，佟欣，曹丹娜，彭彩亮，*，趙佩，范婷婷，婁睿智，吳越

作者單位：1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院CT磁共振科，哈爾濱150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，哈爾濱150040

輕度認(rèn)知障礙主要特點(diǎn)是記憶力或其他認(rèn)知功能輕度受損，日常生活能力降低[1]。隨著我國(guó)人口老齡化程度持續(xù)增加，對(duì)醫(yī)療帶來更嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，其中最典型疾病是阿爾茨海默病(Alzheimer′s Disease，AD)的高發(fā)[2]。由此產(chǎn)生的醫(yī)學(xué)和社會(huì)學(xué)雙重問題，引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視。然而，迄今為止癡呆尚無根治療法，如何對(duì)AD 早期階段的輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)給予有效干預(yù)，受到業(yè)內(nèi)專家的持續(xù)關(guān)注[3-5]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的日新月異，腦影像方法已成為研究精神障礙機(jī)制的重要工具。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)技術(shù)發(fā)展于上世紀(jì)90 年代，作為一種活體腦功能成像方式，可通過觀測(cè)大腦區(qū)域變化，對(duì)采集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，在一定程度上反映各腦區(qū)之間的相互作用和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接，因此極大地促進(jìn)了神經(jīng)疾病研究的進(jìn)展，為MCI 分析提出新方法[6]。rs-fMRI 操作簡(jiǎn)單、掃描用時(shí)短，可在非外界刺激狀態(tài)下檢測(cè)腦神經(jīng)活動(dòng)，且受試者無需做出反應(yīng)[7]。

從腦部能量代謝與神經(jīng)元活性關(guān)系方面研究腦功能神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常改變，對(duì)觀察不同腦區(qū)間相互聯(lián)系和探測(cè)腦的自發(fā)活動(dòng)具有重大貢獻(xiàn)[8]。rs-fMRI 主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低 頻 振 幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)、功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)等方法，這些方法不僅可以觀察腦區(qū)內(nèi)部神經(jīng)元活性和其同步性，還可以對(duì)腦區(qū)之間的功能聯(lián)系進(jìn)行研究，也是最廣泛、最經(jīng)常用來評(píng)估認(rèn)知類疾病臨床療效的手段[9]。

中醫(yī)在認(rèn)知障礙治療方面具有多靶點(diǎn)、全方位、辨證論治等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)取得了豐碩成果[10]。有研究者采用針刺、中藥、中西醫(yī)聯(lián)合等方式治療MCI，并收到較好的臨床效果，但是中醫(yī)治療該病的靶標(biāo)及療效機(jī)制仍不明確[11-13]。本文對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外采用rs-fMRI 技術(shù)探索中醫(yī)治療MCI 的研究進(jìn)行綜述。

1 針刺治療MCI效應(yīng)機(jī)制rs-fMRI研究進(jìn)展

現(xiàn)在已有大量研究證實(shí)手針、電針、針?biāo)幗Y(jié)合等方式的治療，對(duì)認(rèn)知障礙均有明顯療效[14-16]。針刺治療過程中研究者選穴的標(biāo)準(zhǔn)各有不同，多以任脈、督脈、足陽(yáng)明胃經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)和足少陰腎經(jīng)等經(jīng)絡(luò)腧穴為主[17-18]。研究者主要采用ALFF分析、ReHo 分析或FC 分析等方法，探討針刺治療認(rèn)知障礙疾病的效應(yīng)機(jī)制。

1.1 針刺治療MCI腦區(qū)ALFF效應(yīng)

Jia 等[19]采用rs-fMRI 技術(shù)研究針刺太溪穴后的腦區(qū)變化，和健康者比較發(fā)現(xiàn)太溪可引起MCI 患者額葉、頂葉和顳葉ALFF值的變化。通過分析數(shù)據(jù)可以認(rèn)為針刺治療后患者左額葉內(nèi)側(cè)回ALFF值明顯增加，右顳下回和后扣帶回ALFF值明顯降低，對(duì)MCI 患者腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的影響比健康對(duì)照組更為顯著。Zhang 等[20]研究針刺內(nèi)關(guān)穴對(duì)血氧水平依賴信號(hào)中低頻振蕩率的影響，發(fā)現(xiàn)刺激內(nèi)關(guān)可以升高雙側(cè)額上回、右側(cè)楔前葉等區(qū)域ALFF 值，相應(yīng)皮層功能也與中醫(yī)所認(rèn)為的內(nèi)關(guān)穴主治相契合。因此，可以認(rèn)為刺激內(nèi)關(guān)是提升認(rèn)知能力的有效方法。王豐等[21]發(fā)現(xiàn)MCI 患者取雙側(cè)太沖、神門等穴，針刺前后同時(shí)進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(Mini-mental State Examination，MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)比較，兩種神經(jīng)心理學(xué)量表測(cè)試評(píng)分差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，針刺后得分明顯升高。與針刺前比較，治療后MCI 患者左側(cè)前扣帶回、左側(cè)丘腦、右側(cè)島葉、右側(cè)海馬旁回的ALFF 值增高；ALFF 值減低的腦區(qū)則主要集中在小腦后葉、額下回、枕下回等區(qū)域。以上結(jié)果證明，針刺太溪、內(nèi)關(guān)等穴位可以增強(qiáng)額葉、頂葉等與認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)，ALFF 值變化表明針刺治療MCI 可通過雙向調(diào)節(jié)額上回、海馬旁回、扣帶回等多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)而產(chǎn)生療效，提升患者認(rèn)知能力，為深入研究針刺穴位精準(zhǔn)治療MCI提供支持。

1.2 針刺治療MCI腦區(qū)ReHo效應(yīng)

Huang 等[22]探討MCI 患者和健康者對(duì)針刺的腦反應(yīng)，采用非重復(fù)相關(guān)事件rs-fMRI設(shè)計(jì)范式，發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下MCI患者中央前回、額上回和腦島的ReHo 值較健康對(duì)照組升高，而顳中回、海馬旁回和扣帶回皮層的ReHo 值降低。此外，針刺后MCI 患者的楔前葉和扣帶皮層區(qū)域均出現(xiàn)ReHo 值升高，但健康對(duì)照組在后額葉內(nèi)側(cè)回、前扣帶回和腦島等區(qū)域ReHo 值則明顯下降。表明針刺對(duì)MCI 患者癥狀改善的干預(yù)機(jī)制還需進(jìn)一步研究。鄭運(yùn)松等[23]探討嗅三針——針刺雙側(cè)迎香穴和印堂穴對(duì)患者認(rèn)知狀態(tài)的治療效果，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能有顯著改善，表現(xiàn)為前額葉、海馬、扣帶回ReHo 值升高，顳中回、角回、緣上回ReHo 值減低，嗅三針組主要改變中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的ReHo 值?？傊煌槾膛溲ǚ椒ň鶎?duì)MCI 患者額葉、海馬、扣帶回ReHo 值產(chǎn)生作用，可能是通過調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)達(dá)到改善認(rèn)知功能的目的，rs-fMRI技術(shù)為中醫(yī)針刺療法提供了客觀評(píng)價(jià)途徑。

1.3 針刺治療MCI腦FC效應(yīng)

FC可反映不相鄰腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的相關(guān)性或解釋單一腦區(qū)和其他腦組織間的相互關(guān)系。Chen 等[24]依據(jù)太溪穴不同針刺深度對(duì)MCI 患者和健康人的腦網(wǎng)絡(luò)功能連通性進(jìn)行分析。深刺太溪穴使MCI患者背外側(cè)前額葉皮層和海馬體以FC為中央樞紐形式出現(xiàn)，可見深刺太溪與腦區(qū)激活之間存在相關(guān)性；在淺刺狀態(tài)下，MCI患者只有個(gè)別腦區(qū)顯示出連通性，而健康組明顯關(guān)聯(lián)的腦區(qū)更少?？梢哉J(rèn)為生理和病理認(rèn)知狀態(tài)下針刺深淺度會(huì)使FC 出現(xiàn)不同連接形式，MCI 患者深刺太溪可以誘導(dǎo)更強(qiáng)的FC。Liu 等[25]在研究中也發(fā)現(xiàn)MCI 患者在深刺太溪穴后，與記憶功能相關(guān)FC 出現(xiàn)顯著變化。由此得出，針刺深部肌肉層可能是實(shí)現(xiàn)臨床效果的關(guān)鍵。中醫(yī)針刺治則強(qiáng)調(diào)不同人群在接受治療時(shí)需因人而異選擇針刺深度，rs-fMRI技術(shù)有助于探討深刺太溪穴治療MCI的FC機(jī)制，進(jìn)而引出下一步研究方向。

2 其他中醫(yī)療法對(duì)MCI效應(yīng)機(jī)制rs-fMRI研究進(jìn)展

2.1 導(dǎo)引功法治療MCI的rs-fMRI效應(yīng)

導(dǎo)引功法對(duì)認(rèn)知類疾病的相關(guān)研究，吸引國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者的關(guān)注。有研究表明ALFF 值在右側(cè)海馬和雙側(cè)扣帶回前皮質(zhì)的變化與MoCA 評(píng)分變化顯著相關(guān)[26-28]。Tao 等[29]將69 例MCI 患者隨機(jī)分為八段錦組、快步行走組和對(duì)照組，對(duì)照組只進(jìn)行無運(yùn)動(dòng)健康教育。經(jīng)24 周治療后，研究顯示八段錦組與快步行走組比較，右側(cè)海馬ALFF 值明顯降低；八段錦組相比對(duì)照組可見雙側(cè)扣帶回前皮質(zhì)功能區(qū)ALFF 值增加，并且八段錦組海馬與右角回之間的FC 值與對(duì)照組相比也有所增加。同時(shí)八段錦組在左內(nèi)側(cè)、背側(cè)額葉皮質(zhì)和右側(cè)海馬存在顯著激活。MoCA評(píng)分和ALFF值變化可以證明八段錦具有改善MCI患者認(rèn)知能力的作用。Tao 等[30]選取雙背外側(cè)前額葉皮層為種子點(diǎn)進(jìn)行連接性分析，研究比較太極拳和八段錦對(duì)老年人認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)功能和FC 的變化。兩試驗(yàn)組分別練習(xí)太極拳、八段錦12 周，對(duì)照組僅接受基本健康教育。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，兩試驗(yàn)組精神控制功能明顯改善。太極拳組顯示與左額上回之間的連接性顯著降低；八段錦組背側(cè)額前皮質(zhì)、殼核和島葉之間的連接明顯減少。由此，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)傳統(tǒng)導(dǎo)引功法能夠?qū)ｑR、額葉皮質(zhì)等MCI 相關(guān)腦區(qū)產(chǎn)生作用，可作為防治認(rèn)知衰退的有效方法，提示了導(dǎo)引功法對(duì)治療認(rèn)知類疾病的作用。

2.2 中藥治療MCI的rs-fMRI效應(yīng)

有研究表明中藥方劑能夠提升患者認(rèn)知功能[31-33]。Zhang等[34]在觀察復(fù)方補(bǔ)腎膠囊治療MCI 的長(zhǎng)期療效時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組記憶、語(yǔ)言和執(zhí)行功能均得到改善；rs-fMRI結(jié)果顯示，治療組右楔前葉和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連通性FC 值持續(xù)增加；安慰劑組的連通性FC 值降低。重要的是該指標(biāo)變化與治療組24 個(gè)月后行MMSE 評(píng)分和記憶分?jǐn)?shù)評(píng)分的變化呈正相關(guān)。說明中藥復(fù)方補(bǔ)腎膠囊治療MCI 可以改善多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域功能，增加默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)局部和全腦的連通性。此項(xiàng)研究的前期報(bào)道中記述，加味四逆散、小柴胡湯等中藥復(fù)方治療認(rèn)知障礙療效顯著，不良反應(yīng)較少[35]。由此，長(zhǎng)期運(yùn)用中藥治療MCI，能夠改善患者認(rèn)知能力，延緩認(rèn)知衰退，減少AD 的發(fā)生[36-37]。但目前基于rs-fMRI 技術(shù)對(duì)中藥治療認(rèn)知障礙類疾病療效機(jī)制的深入研究甚少[38-39]，所以應(yīng)用rs-fMRI 技術(shù)探尋中藥治療MCI 具有很高的臨床意義。

3 小結(jié)與展望

針刺、導(dǎo)引功法、中藥治療MCI，在rs-fMRI 技術(shù)下將采集到的指標(biāo)ALFF、ReHo、FC 作為神經(jīng)影像學(xué)的生物標(biāo)志物，其數(shù)值變化體現(xiàn)中醫(yī)方法對(duì)相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)核團(tuán)如額葉、海馬、扣帶回等產(chǎn)生了調(diào)節(jié)作用，且這些腦區(qū)涉及認(rèn)知功能、情緒加工與學(xué)習(xí)記憶[40]。鑒于中醫(yī)療法在MCI 患者治療中的作用，結(jié)合rs-fMRI 影像技術(shù)進(jìn)行縱向研究，可直觀、系統(tǒng)地闡明腦網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜的功能變化，為明確腧穴針刺方法與腦效應(yīng)機(jī)制存在關(guān)聯(lián)性打下基礎(chǔ)，說明針刺、導(dǎo)引功法和中藥是治療MCI 的有效方法。其他中醫(yī)療法如耳針、電針、穴位埋線等均有關(guān)于MCI臨床治療的文獻(xiàn)記載，但未見進(jìn)行rs-fMRI 研究的報(bào)道[41-42]。今后的研究中，我們可以應(yīng)用rs-fMRI 技術(shù)比較分析不同人群和臨床癥狀所對(duì)應(yīng)的中醫(yī)優(yōu)勢(shì)診療路徑，完善中醫(yī)治療標(biāo)準(zhǔn)化方案；建立大樣本、多中心的中醫(yī)學(xué)影像研究共享模式。結(jié)合人工智能、深度學(xué)習(xí)技術(shù)，控制完善試驗(yàn)干擾因素的參數(shù)設(shè)計(jì)，優(yōu)化試驗(yàn)方案，推動(dòng)開展中醫(yī)治療MCI 的精準(zhǔn)影像學(xué)研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。