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    MRI 影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效及預(yù)后研究進(jìn)展

    2022-11-21 21:39:55朱雪琳伍建林
    磁共振成像 2022年3期
    關(guān)鍵詞:組學(xué)乳腺癌預(yù)測

    朱雪琳,伍建林

    作者單位:1.大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科,大連116001;2.青州市人民醫(yī)院,濰坊262500

    乳腺癌系生物學(xué)行為呈高度異質(zhì)性的女性最常見的惡性腫瘤,即使病理形態(tài)學(xué)相同的乳腺癌,由于分子水平的差異,其對臨床治療的反應(yīng)和預(yù)后差別甚大。近年來個(gè)性化的精準(zhǔn)治療得到了快速發(fā)展[1],乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是在局部治療前的全身細(xì)胞毒藥物治療,其目的是:(1)降低腫瘤分期;(2)及時(shí)治療潛在的轉(zhuǎn)移性病灶;(3)觀察腫瘤對化療方案的敏感性,為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)[2]。但約有1/5 乳腺癌患者對NAC 不敏感,甚至少數(shù)在治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展;同時(shí),化療藥物還可導(dǎo)致部分患者骨髓抑制、肝腎功能損害、心力衰竭等不良事件發(fā)生[3]。因此,化療前對乳腺癌患者進(jìn)行有效評估并預(yù)測能否從NAC 中獲益顯得尤為重要。影像組學(xué)以無創(chuàng)方式提供定量數(shù)據(jù),表征治療過程中腫瘤表型及微環(huán)境的變化發(fā)展,是NAC 療效及預(yù)后的重要預(yù)測手段[4],近年來研究與應(yīng)用漸成趨勢并有望取得良好的臨床效果。現(xiàn)將MRI 影像組學(xué)在乳腺癌NAC 療效和預(yù)后中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

    1 MRI影像組學(xué)概述

    1.1 影像組學(xué)概述與流程

    影像組學(xué)是一種創(chuàng)新的圖像定量分析方法,通過數(shù)據(jù)挖掘和機(jī)器學(xué)習(xí),結(jié)合統(tǒng)計(jì)精化,提取隱藏在醫(yī)學(xué)圖像中肉眼無法識別的大量高維特征,獲得的特征應(yīng)用于臨床決策支持系統(tǒng),有助于疾病定性、腫瘤分期分型、療效評估和預(yù)后預(yù)測等[5]。影像組學(xué)能將醫(yī)學(xué)圖像中感興趣區(qū)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的特征空間數(shù)據(jù),較傳統(tǒng)的影像學(xué)更充分反映了醫(yī)學(xué)圖像底層最本質(zhì)的特征。與基因組學(xué)和蛋白組學(xué)相比,影像組學(xué)無需進(jìn)行侵入式操作便可提取腫瘤組織特征信息,同時(shí)能夠深度挖掘腫瘤影像的異質(zhì)特征,提供影像學(xué)生物標(biāo)記物[6]。而影像基因組學(xué)旨在建立疾病影像學(xué)特征與基因表現(xiàn)型、基因突變和個(gè)體基因與特殊基因亞型表達(dá)的基因組相關(guān)特征及其聯(lián)系,助力于腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的創(chuàng)新發(fā)展[7]。目前,影像組學(xué)圖像獲取主要方式有MRI、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)等,其常規(guī)流程包括5 個(gè)步驟:(1)圖像獲取和重建;(2)圖像分割;(3)圖像特征提??;(4)圖像特征選擇;(5)模型的建立和驗(yàn)證。

    1.2 MRI影像組學(xué)研究現(xiàn)狀

    隨著圖像處理技術(shù)的不斷發(fā)展以及影像組學(xué)的興起,MRI影像組學(xué)目前已在腦腫瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌及頭頸部癌等研究領(lǐng)域取得進(jìn)展,尤其乳腺癌因其高發(fā)病率和高異質(zhì)性而更加成為研究焦點(diǎn)[8-9]。在各種成像方式中,MRI 影像組學(xué)在乳腺癌良惡性鑒別、分型分級、NAC 治療反應(yīng)及包括復(fù)發(fā)在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測方面占比分別為42%、75%、83%、67%,居絕對優(yōu)勢地位[10]。通過對乳腺癌瘤內(nèi)組織、瘤周組織及淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行特征提取及分析,MRI影像組學(xué)能夠客觀準(zhǔn)確反映腫瘤生物異質(zhì)性并輔助治療決策和預(yù)后預(yù)測,具有廣闊的研究前景。

    2 MRI影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌NAC療效及預(yù)后研究進(jìn)展

    2.1 乳腺癌NAC療效預(yù)測與評估

    病理完全緩解(pathological complete response,pCR)定義為原發(fā)灶無浸潤性癌(可存在導(dǎo)管原位癌)且區(qū)域淋巴結(jié)陰性[11],NAC較術(shù)后輔助化療在無病生存(disease-free survival,DFS)和總生存(overall survival,OS)方面并無明顯差異,但NAC組中pCR患者的DFS和OS明顯較非pCR患者長[12],因此pCR被最廣泛地用作NAC療效評估的替代終點(diǎn),也是腫瘤治療追求的理想目標(biāo)。已有多個(gè)臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如身體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小、分子亞型、外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等可作為乳腺癌NAC 療效的預(yù)測因子[13-14],長鏈非編碼RNA、腫瘤循環(huán)DNA、多種基因分類器等也成為預(yù)測研究的熱點(diǎn)[15-16]。乳腺癌NAC不僅依賴于微觀、有創(chuàng)手段識別目標(biāo),還需要一些宏觀、無創(chuàng)、可重復(fù)性好的方法來監(jiān)測目標(biāo)隨時(shí)間的變化。Delta影像組學(xué)特征(delta-radiomics features,DRF)由于相對變異度小,可以直接測量用來反映圖像的多個(gè)時(shí)間段的縱向變化過程,近來被用于乳腺癌NAC 患者多次治療的圖像評估中。

    動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)可以對組織的微循環(huán)狀態(tài)進(jìn)行評價(jià),能夠先于形態(tài)學(xué)改變反映組織病理生理狀態(tài)變化[17],是檢測乳腺癌和評估療效最敏感的方法之一[18],也越來越多地被學(xué)者作為主要序列進(jìn)行影像組學(xué)研究。Eun 等[19]對136名乳腺癌實(shí)施NAC并接受手術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析,于患者實(shí)施NAC 前和治療3~4 個(gè)周期后分別行3.0 T MRI 檢查來監(jiān)測和評估pCR 預(yù)測效能。該研究應(yīng)用T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging,T2WI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)、DCE-MRI 和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)分析治療前、中期以及二者之間的變化差異,采用隨機(jī)森林法建立pCR 預(yù)測模型,并與自適應(yīng)增強(qiáng)、決策樹、K-最近鄰、支持向量機(jī)、樸素貝葉斯和線性判別分析六種分類器建立的模型進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療中期的DCE-MRI序列、隨機(jī)森林分類器對pCR 顯示出最高的診斷效能(AUC=0.82,95%CI:0.74~0.88)。Fan 等[20]的研究結(jié)果與之類似,該研究對114 例乳腺癌NAC 患者在治療前后(兩個(gè)周期的NAC)進(jìn)行DCE-MRI 檢查,分別生成基線和早期隨訪圖像,通過計(jì)算基線和隨訪圖像之間的相對凈特征變化獲得DRF 來評估整個(gè)腫瘤的特征水平變化,認(rèn)為DCE-MRI 特征的變化可以提供乳腺腫瘤反應(yīng)的早期預(yù)測。

    上述研究結(jié)果表明,MRI影像組學(xué)不僅能通過不同化療周期的影像學(xué)特征對乳腺癌NAC 的療效進(jìn)行預(yù)測,還可以引入時(shí)間變量,根據(jù)DRF 建立模型進(jìn)行預(yù)測,這種縱向分析相較于單個(gè)時(shí)間點(diǎn)的預(yù)測,更容易反映腫瘤的異質(zhì)性隨治療的變化發(fā)展趨勢,有望提高預(yù)測效能。但同時(shí)它需要對不同周期圖像分別提取組學(xué)特征,對圖像質(zhì)量要求高,臨床應(yīng)用受限,隨著人工智能的發(fā)展有望得到改善。

    多參數(shù)MRI (multiparametric MRI,mpMRI)是指幾種MRI技術(shù)的組合應(yīng)用,可在多個(gè)維度量化腫瘤發(fā)展的動態(tài)變化過程并提供腫瘤特征和異質(zhì)性的關(guān)鍵具體信息。mpMRI 較單序列MRI 影像組學(xué)模型提高了乳腺癌的診斷準(zhǔn)確性,并提升了對NAC 反應(yīng)的評估和預(yù)測效能[21]。Chen 等[22]關(guān)于pCR 預(yù)測模型的研究顯示,與單獨(dú)DCE-MRI (AUC=0.750)或ADC 圖(AUC=0.785)模型比較,二者結(jié)合的mpMRI模型的影像組學(xué)特征顯示出更高預(yù)測效能(AUC=0.848)。Bian 等[23]進(jìn)一步基于T2WI、DWI、DCE-MRI 及三者組合建立了四個(gè)模型并計(jì)算影像組學(xué)評分(radiomics score,Rad-score),利用Miller-Payne 分級系統(tǒng)對NAC 敏感和不敏感、pCR 和非pCR 進(jìn)行評價(jià),結(jié)果顯示mpMRI 模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中均比單一序列顯示出更強(qiáng)的預(yù)測效果。劉再毅團(tuán)隊(duì)[24]在一項(xiàng)多中心研究中除了得到上述類似結(jié)論以外,還發(fā)現(xiàn)mpMRI 組學(xué)特征、激素受體狀態(tài)和人表皮生長因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)狀態(tài)是乳腺癌患者pCR的獨(dú)立預(yù)測因子,聯(lián)合mpMRI組學(xué)特征及臨床病理學(xué)特征建立的組合模型與單獨(dú)的臨床模型或mpMRI 影像組學(xué)模型相比具有更高的預(yù)測效能。Xiong等[25]將Miller-Payne 分級系統(tǒng)中1~2 級病例歸類為對NAC不敏感組,證實(shí)基于mpMRI影像組學(xué)和臨床變量的組合模型在預(yù)測NAC 不敏感乳腺癌方面具有較大潛力。Zhuang 等[26]利用MRI影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌NAC后腫瘤的消退模式,他們認(rèn)為1 型消退模式包括pCR 和單灶回歸;2 型消退模式包括多個(gè)殘留病灶、主要?dú)埩舨≡畎樾l(wèi)星病灶、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展,而2型消退模式存在切緣陽性風(fēng)險(xiǎn),不適合在NAC后選擇保乳手術(shù),因此NAC 前脂肪抑制T2WI 和DWI 序列聯(lián)合臨床特征的組合模型對2型消退模式的預(yù)測(AUC=0.902)可能有助于選擇術(shù)前治療和確定手術(shù)方式。

    由此可見,mpMRI 影像組學(xué)預(yù)測模型在不同的乳腺癌NAC療效評估方式中均有高于單序列的診斷效能,影像組學(xué)特征與臨床病理學(xué)特征聯(lián)合的預(yù)測模型較單獨(dú)的模型更有優(yōu)勢,這或許將逐漸成為MRI 影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌NAC 療效最常用的手段。然而目前mpMRI 影像組學(xué)對不同序列組學(xué)特征的取舍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),限制了其技術(shù)推廣;同時(shí)采用的序列主要集中在T2WI、DWI、DCE-MRI,和其他序列甚至其他成像方式如超聲、CT、PET等的聯(lián)合能否提升預(yù)測效能還有待進(jìn)一步探討。

    2.2 乳腺癌NAC后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后評估

    NAC后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量,因此對乳腺癌患者NAC 后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測意義重大,目前很難基于肉眼可見的影像學(xué)特征建立一個(gè)較為準(zhǔn)確的模型預(yù)測預(yù)后。影像組學(xué)結(jié)合多種成像模式、臨床信息和機(jī)器學(xué)習(xí)方法不僅適于甄別惡性病變和區(qū)分腫瘤分級,還可用于預(yù)測NAC 預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),目前的研究主要集中在相關(guān)預(yù)測因子的篩選上,出現(xiàn)了一些較好的預(yù)測模型。Asaoka等[27]研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌NAC前腫瘤臨床分期、較大腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和HER-2 陽性是其復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子,而Valachis等[28]認(rèn)為,乳腺癌NAC 后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子包含了激素受體狀態(tài)、NAC前有無腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph nodes,ALN)轉(zhuǎn)移、NAC 后有否達(dá)到pCR,以及術(shù)后陽性淋巴結(jié)是否>3個(gè)。在以上潛在的預(yù)測因子中,ALN 的狀態(tài)也是研究的焦點(diǎn)。Yu 等[29]利用機(jī)器學(xué)習(xí)開發(fā)了一種利用術(shù)前MRI 組學(xué)模型評估ALN 狀態(tài)的方法。他們在該多中心回顧性研究中,基于術(shù)前T2WI、DWI、DCE-MRI 圖像,將腫瘤影像學(xué)特征與相應(yīng)臨床病理學(xué)信息組合,通過支持向量機(jī)算法對803例乳腺癌患者的ALN狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測,研究發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練隊(duì)列、外部驗(yàn)證隊(duì)列和前瞻性回顧性驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測ALN 狀態(tài)的AUC 分別為0.90、0.91 和0.93。在臨床實(shí)踐中,乳腺癌ALN 狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)評估效率較低,且多基于侵入性操作,導(dǎo)致許多患者出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。而以上預(yù)測模型對乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)展現(xiàn)了良好的預(yù)測能力,有望用來指導(dǎo)治療方案。眾所周知,癌細(xì)胞增殖的活躍程度與增殖細(xì)胞核抗原Ki-67 緊密相關(guān),如Ki-67 呈低表達(dá)則該患者腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較低;如NAC 前Ki-67 呈高表達(dá)常提示預(yù)后不佳,患者復(fù)發(fā)率高、死亡風(fēng)險(xiǎn)大[30]。此外,NAC 后殘留腫瘤中Ki-67 百分比未降低患者往往提示預(yù)后不良[31]。Liang 等[32]從患者術(shù)前1 周T2WI和DCE-MRI中提取影像組學(xué)特征,與Ki-67表達(dá)之間的相關(guān)性進(jìn)行探討,發(fā)現(xiàn)基于T2WI 序列的Rad-score 是乳腺癌患者Ki-67 狀態(tài)的重要預(yù)測因子。HER-2 基因是臨床治療監(jiān)測的預(yù)后指標(biāo),陽性表達(dá)往往預(yù)示預(yù)后不良,Li等[33]研究認(rèn)為基于MRI影像組學(xué)的Rad-score可作為經(jīng)NAC治療的HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者DFS風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在生物標(biāo)記物。

    以上研究表明,基于MRI影像組學(xué)的Rad-score作為一種影像學(xué)生物標(biāo)記物,與Ki-67、HER-2 等病理學(xué)指標(biāo)具有良好的相關(guān)性,有可能無創(chuàng)替代相應(yīng)的臨床指標(biāo)。如能規(guī)范化這些影像學(xué)標(biāo)記物的生物學(xué)解釋,將更易于被臨床認(rèn)可,奠定其將來輔助臨床治療決策的基礎(chǔ)。

    3 問題與展望

    綜上所述,影像組學(xué)是集成了影像學(xué)、腫瘤學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等多學(xué)科的交叉學(xué)科領(lǐng)域,MRI 影像組學(xué)在乳腺癌NAC 療效、預(yù)后預(yù)測以及個(gè)性化臨床決策中具有較大發(fā)展?jié)摿34]。同時(shí)影像組學(xué)的發(fā)展亦面臨幾個(gè)問題:(1)其高通量特點(diǎn)決定了它對數(shù)據(jù)量需求巨大,目前MRI影像組學(xué)對乳腺癌NAC療效及預(yù)后的預(yù)測研究多為回顧性小樣本研究,容易出現(xiàn)選擇偏倚;(2)腫瘤的分割缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”,具有一定的主觀性,因此其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性受到挑戰(zhàn);(3)經(jīng)組學(xué)模型篩選的影像學(xué)標(biāo)記物缺少生物學(xué)驗(yàn)證[35],使其在臨床廣泛應(yīng)用上受到一定限制。

    雖然面臨一些問題,但隨著先進(jìn)理念和成熟技術(shù)的發(fā)展,影像組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化定義的應(yīng)用,不斷擴(kuò)充的大數(shù)據(jù)庫和優(yōu)質(zhì)的圖像資料、分割方法的迭代精準(zhǔn),MRI 影像組學(xué)有望在乳腺癌等腫瘤患者的科學(xué)化、精準(zhǔn)化、個(gè)性化等臨床決策系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

    作者利益沖突聲明:全體作者均聲明無利益沖突。

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