重度抑郁癥患者治療前后腦功能及結(jié)構(gòu)的MRI研究進(jìn)展

李海東，王峻，牛金亮*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院磁共振室，太原030001

重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)是以認(rèn)知、情緒障礙及心情低落為特征的常見(jiàn)精神疾病[1]，目前診斷和預(yù)后評(píng)估主要依據(jù)患者癥狀和行為的現(xiàn)象學(xué)評(píng)估、他評(píng)及自評(píng)量表等。MRI能定量分析MDD功能及結(jié)構(gòu)異常，抗抑郁藥物治療MDD 會(huì)引起相關(guān)腦組織功能及結(jié)構(gòu)的變化。本文綜述MDD治療前后磁共振功能及結(jié)構(gòu)的改變，以進(jìn)一步提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 MDD的發(fā)病機(jī)制及治療方法

MDD的發(fā)病與生物化學(xué)、遺傳、社會(huì)及環(huán)境等因素有關(guān)，涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)、腦區(qū)及環(huán)路的異常。發(fā)病機(jī)制主要有：(1)單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)缺乏及受體敏感性異常[2]。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(noradrenalin，NE)、多巴胺(dopamine，DA)等神經(jīng)遞質(zhì)缺乏及腦中5-HT、NE 受體敏感性增高是MDD 重要的發(fā)病機(jī)制，上述三種單胺的主要來(lái)源分別是中縫核、藍(lán)斑、黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)[3]。中縫核血清素能神經(jīng)元投射到尾狀核、殼核、蒼白球、杏仁核、邊緣前腦和新皮質(zhì)，5-HT負(fù)責(zé)積極性、情緒壓力處理及其他邊緣功能的調(diào)節(jié)。藍(lán)斑分泌的NE 是參與學(xué)習(xí)、記憶、情緒、睡眠、食欲和神經(jīng)內(nèi)分泌功能神經(jīng)回路的關(guān)鍵遞質(zhì)[3]。黑質(zhì)和腹側(cè)被蓋區(qū)主要投射到伏隔核和腹側(cè)紋狀體，是大腦獎(jiǎng)勵(lì)系統(tǒng)的樞紐，參與調(diào)節(jié)負(fù)面情緒的刺激[2]。DA的缺乏與MDD的快感缺失、積極性減低及相關(guān)的認(rèn)知癥狀有關(guān)[3]，是MDD產(chǎn)生情緒障礙的機(jī)制；(2)下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸功能亢進(jìn)。體內(nèi)激素如糖皮質(zhì)激素水平升高損傷海馬的神經(jīng)發(fā)生，引起海馬和前額葉皮層萎縮，導(dǎo)致HPA軸負(fù)反饋減弱[4]，糖皮質(zhì)激素水平進(jìn)一步升高，加劇HPA 軸的功能障礙，導(dǎo)致MDD發(fā)生；(3)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)降低。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)由大腦廣泛區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在神經(jīng)細(xì)胞的存活、維持、分化和突觸可塑性中發(fā)揮重要作用。BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平減低會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生受損，邊緣系統(tǒng)功能減退及體積萎縮，從而引起MDD[5]；(4)炎癥反應(yīng)。MDD患者體內(nèi)炎癥因子水平明顯升高，炎癥因子可以明顯增強(qiáng)5-HT和DA神經(jīng)元的活性，使單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取作用增強(qiáng)，神經(jīng)遞質(zhì)濃度減低，并可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變、海馬體積減小和BDNF減少，引起情緒低落、快感缺失、認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)可塑性異常及神經(jīng)發(fā)生受損[6]。目前抗抑郁藥物是治療MDD 的主要方法，三環(huán)和四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、5-HT與NE再攝取抑制劑等藥物可通過(guò)提高神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子含量，達(dá)到緩解癥狀的效用。

MDD 的發(fā)病機(jī)制涉及化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)激素失調(diào)、神經(jīng)可塑性、免疫炎癥反應(yīng)及心理社會(huì)因素等多種因素，其機(jī)制的復(fù)雜性導(dǎo)致MDD 的異質(zhì)性，通過(guò)MRI 對(duì)其機(jī)制的探索，為進(jìn)一步解釋腦功能及結(jié)構(gòu)的改變提供了幫助。

2 MDD患者腦功能及結(jié)構(gòu)的MRI研究方法

MDD 的腦功能MRI (functional MRI，fMRI)研究方法包括靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)、任務(wù)態(tài)功能磁共振成像(task functional MRI，task-fMRI)。rs-fMRI采用非任務(wù)設(shè)計(jì)驅(qū)動(dòng)的數(shù)據(jù)處理方法獲得多種參數(shù)圖像，研究靜息狀態(tài)下腦活動(dòng)機(jī)制。其分析方法主要包括兩種：(1)局部腦活動(dòng)分析，包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuations，ALFF)和低頻振幅分?jǐn)?shù)(fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF)等；(2)腦功能整合，包括腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)等。task-fMRI研究采用任務(wù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，分析受試者不同任務(wù)之間或不同受試者相同任務(wù)之間的血氧水平依賴(lài)(blood oxygen level dependent，BOLD)信號(hào)差異。

腦結(jié)構(gòu)MRI 研究方法包括基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法(voxel-based morphometry，VBM)、基于表面的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法(surface-based morphometry，SBM)、用于評(píng)估區(qū)域灰質(zhì)體積的常規(guī)結(jié)構(gòu)MRI 以及反映白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化的彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等，上述方法可直觀反映大腦結(jié)構(gòu)變化及腦組織成分差異。

3 fMRI在MDD治療前后的研究進(jìn)展

3.1 MDD的fMRI表現(xiàn)

rs-fMRI 研究顯示MDD 患者治療前右側(cè)額上回、右側(cè)楔前葉、雙側(cè)扣帶回的ReHo 值降低[7-8]，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉ReHo 值增高(P＜0.05)[7]。近期研究發(fā)現(xiàn)青年MDD 患者右側(cè)額下回三角部及左側(cè)中央后回的ReHo 值較老年患者顯著增加(P＜0.05)[9]。MDD 患者背外側(cè)前額葉、背內(nèi)側(cè)前額葉及楔前葉的fALFF 值減小，楔前葉、扣帶回ALFF 值減小(P＜0.05)[10-11]。Lan 等[12]的研究顯示伴有自殺意念的MDD 患者較無(wú)自殺意念患者右側(cè)海馬、雙側(cè)丘腦及尾狀核ALFF 值升高(P＜0.05)。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)有軀體化癥狀的MDD患者雙側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回和左側(cè)中央旁回的ReHo、ALFF值顯著降低(P＜0.01)[13]。MDD 患者治療前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive network，CEN)及顯著性網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)內(nèi)FC 增加(P＜0.05)[14-15]。基于情緒沖突任務(wù)的task-fMRI顯示MDD患者右側(cè)顳下回、外側(cè)枕葉激活減低(P＜0.05)[16]，負(fù)面情緒詞匯任務(wù)中患者中腦、背外側(cè)前額葉、扣帶回、丘腦和尾狀核激活減低(P＜0.05)[17]。

因此，fMRI 的多種分析方法可以發(fā)現(xiàn)MDD 多個(gè)腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)異常，還可以對(duì)MDD 的多種亞型進(jìn)行有效評(píng)估，有利于進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。

3.2 MDD治療后的fMRI改變

抗抑郁治療后rs-fMRI研究顯示，MDD患者右側(cè)額上回及扣帶回ReHo值升高，左側(cè)背內(nèi)側(cè)前額葉ReHo值降低(P＜0.05)[7,18]，右側(cè)楔前葉ReHo 值仍低于正常對(duì)照組(P＜0.01)[19]。背外側(cè)前額葉、背內(nèi)側(cè)前額葉及扣帶回fALFF值增加(P＜0.05)[10,20]，楔前葉ALFF值低于正常對(duì)照組[11]?；贗CA的rs-fMRI研究顯示治療后MDD 患者DMN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC 減低[21]，小腦和SN 之間的FC 減低(P＜0.05)[22]。大尺度腦網(wǎng)絡(luò)rs-fMRI研究顯示DMN網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC減低，DMN與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)網(wǎng)絡(luò)間FC減低(P＜0.05)[23]。但Chin Fatt等[24]的研究發(fā)現(xiàn)了不一致的結(jié)果，治療后患者DMN、CEN 及SN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC 增加，且DMN 網(wǎng)絡(luò)內(nèi)FC、DMN 與CEN 網(wǎng)絡(luò)間FC 越高治療效果越好(P＜0.05)。一項(xiàng)關(guān)于難治性MDD的研究表明，患者治療后參與DMN認(rèn)知過(guò)程的左背外側(cè)前額葉和右腹外側(cè)前額葉以及與CEN 情感過(guò)程相關(guān)的周?chē)翱蹘Щ仄雍涂纛~皮層之間的FC 增加(P＜0.05)[25]。另一項(xiàng)老年MDD 研究發(fā)現(xiàn)治療后患者CEN 內(nèi)右側(cè)中央前回的連接增加，DMN 內(nèi)右側(cè)額下回和緣上回的連接減少(P＜0.05)[26]。相關(guān)研究結(jié)果不一致的原因除MDD的異質(zhì)性外，還有可能是各功能網(wǎng)絡(luò)之間相互作用及不同的抗抑郁藥物誘導(dǎo)的不同神經(jīng)活動(dòng)所導(dǎo)致。

一項(xiàng)關(guān)于面部表情識(shí)別任務(wù)的task-fMRI 研究顯示治療1周后MDD患者在左頂葉、中央前回和雙側(cè)島葉的激活增加[27]。治療4周后患者在面部表情識(shí)別任務(wù)中前扣帶回、背內(nèi)側(cè)前額葉、背外側(cè)前額葉和基底神經(jīng)節(jié)的激活增加(P＜0.05)[28]。但Reed等[29]的研究則顯示，治療后MDD患者雙側(cè)額葉、顳葉、楔前葉和后扣帶回激活降低(P＜0.001)。不同研究間存在差異的原因可能是刺激任務(wù)不同、患者異質(zhì)性及患者對(duì)刺激的敏感性存在差異。

以上相關(guān)研究結(jié)果表明，fMRI 作為非侵入性檢查方法對(duì)于患者的治療反應(yīng)的評(píng)估有重要價(jià)值，但不同研究間仍存在差異，日后需在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上加強(qiáng)研究，為患者的診療提供更多的有價(jià)值的信息。

3.3 治療后fMRI改變可能的機(jī)制

右側(cè)額上回和執(zhí)行功能有關(guān)，負(fù)責(zé)控制內(nèi)在矛盾的沖動(dòng)反應(yīng)[30]，背外側(cè)前額葉是調(diào)節(jié)注意力、認(rèn)知控制、動(dòng)機(jī)和情緒的關(guān)鍵區(qū)域[31]，右額下回三角部是背外側(cè)前額葉的重要組成部分。背內(nèi)側(cè)前額葉與情緒和認(rèn)知調(diào)節(jié)有關(guān)，其功能異常會(huì)引起負(fù)面情緒并降低認(rèn)知能力[32]?？蹘Щ嘏c情緒、自我控制有關(guān)[33]，楔前葉參與自我意識(shí)及記憶的調(diào)節(jié)，與患者的自尊過(guò)低及記憶力減退有關(guān)[34]，海馬與記憶功能、調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)、執(zhí)行功能、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)整合和目標(biāo)導(dǎo)向活動(dòng)有關(guān)，丘腦參與情緒痛苦的處理，其功能改變可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生自殺意念[12,35]。中央后回是大腦接收和整合外界刺激的軀體感覺(jué)信息中樞，中央前回和中央旁回與軀體運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)[9,13]，其功能異常是導(dǎo)致MDD 軀體化癥狀的病理機(jī)制。上述腦區(qū)ReHo、ALFF 值及DMN、CEN、SN 功能的改變可能導(dǎo)致認(rèn)知、情緒處理腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)及連接功能的異常，這與MDD 患者認(rèn)知障礙、情緒低落等臨床癥狀相吻合。抗抑郁藥通過(guò)改變相關(guān)興奮性突觸功能或增加突觸間隙中如5-HT、NE 等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度[3]，抑制多巴胺神經(jīng)元的興奮[36]，調(diào)節(jié)神經(jīng)元連接功能，并促進(jìn)神經(jīng)可塑性和抗炎作用[6,37]，改善相關(guān)腦區(qū)功能活動(dòng)，恢復(fù)情緒處理的調(diào)控作用，使DMN、CEN及SN的靜息態(tài)腦功能連接恢復(fù)正常，改善相關(guān)功能連接異常導(dǎo)致的負(fù)性自我關(guān)注增強(qiáng)、自我反芻、認(rèn)知、情緒控制異常等癥狀。但抗抑郁治療后仍存在楔前葉的ReHo值及ALFF 值減低，其原因可能是抗抑郁藥的療效需要8～12 周才能出現(xiàn)，需要后續(xù)長(zhǎng)期治療以進(jìn)一步研究楔前葉異?；顒?dòng)的改變。值得注意的是，如頂葉及島葉等腦區(qū)的激活在治療早期發(fā)生了與任務(wù)相關(guān)的變化，表明藥物治療后改變了相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)及腦區(qū)激活狀態(tài)，通過(guò)任務(wù)態(tài)fMRI 可以了解藥物治療早期的神經(jīng)變化。

這些結(jié)果表明，MDD 涉及多個(gè)與情緒、認(rèn)知密切相關(guān)的腦區(qū)及腦網(wǎng)絡(luò)的異常，但部分研究仍局限于數(shù)據(jù)分析方法單一，需進(jìn)一步利用多模態(tài)fMRI 進(jìn)行縱向研究明確其發(fā)病及治療機(jī)制。此外，研究不同癥狀的MDD 差異腦區(qū)有利于深入了解MDD 不同病程及亞型潛在的神經(jīng)病理機(jī)制，并為疾病早期診斷、分型提供影像學(xué)依據(jù)。

4 腦結(jié)構(gòu)MRI在MDD治療前后的研究進(jìn)展

4.1 MDD的腦結(jié)構(gòu)MRI表現(xiàn)

VBM 及SBM 研究發(fā)現(xiàn)，MDD 患者腹內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶回、島葉、眶額葉、顳葉、頂葉及海馬灰質(zhì)體積減小[38-39]。一項(xiàng)與MDD臨床表型相關(guān)的結(jié)構(gòu)MRI研究顯示，MDD患者的焦慮痛苦癥狀與邊緣系統(tǒng)和額葉的灰質(zhì)厚度及灰質(zhì)下體積呈負(fù)相關(guān)，身體、情感創(chuàng)傷史及性虐待史與內(nèi)嗅灰質(zhì)厚度及海馬體積呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)[40]。DTI研究顯示MDD患者放射冠、胼胝體、上縱束、鉤狀束、內(nèi)囊、扣帶回、杏仁核和眶額葉的FA值減低[41-42]，進(jìn)一步研究顯示左側(cè)內(nèi)囊FA值越低，抑郁嚴(yán)重程度越高(P＜0.05)[43]。一項(xiàng)7.0 T MRI 的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究顯示MDD 患者海馬的連通性較正常對(duì)照組降低(P＜0.01)[44]。

結(jié)構(gòu)MRI 能夠識(shí)別MDD 患者大腦灰、白質(zhì)的異常，可作為對(duì)fMRI 的補(bǔ)充，未來(lái)可通過(guò)與其他分析方法聯(lián)合使用，從宏觀和微觀的角度對(duì)MDD的結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行全面的評(píng)估。

4.2 MDD治療后的腦結(jié)構(gòu)MRI改變

抗抑郁治療后，MDD患者的左側(cè)額葉、楔前葉、緣上回灰質(zhì)及海馬體積增大[45-46]，一項(xiàng)7.0 T 的結(jié)構(gòu)MRI 研究也有相似的發(fā)現(xiàn)(P＜0.05)[47]。然而，Voineskos等[48]的研究顯示治療后患者左側(cè)大腦半球灰質(zhì)厚度顯著減少，以額葉和顳葉為著。不同研究的差異可能與樣本量過(guò)小、抗抑郁治療藥物差異及疾病的異質(zhì)性有關(guān)。DTI研究顯示治療后MDD患者的左側(cè)上縱束、下縱束、扣帶回、雙側(cè)鉤狀束的FA值顯著增加(P＜0.05)[49-50]，且治療前FA值與抗抑郁藥的療效呈正相關(guān)[48]。

治療后患者的認(rèn)知和情感癥狀改善表明相應(yīng)腦區(qū)灰、白質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變可能是MDD的神經(jīng)病理機(jī)制，未來(lái)采用高場(chǎng)MRI并結(jié)合如擴(kuò)散峰度成像、擴(kuò)散頻譜成像等成像方式在MDD 診斷及療效評(píng)估方面具有廣闊的研究前景。

4.3 治療后腦結(jié)構(gòu)改變可能的機(jī)制

灰質(zhì)厚度及體積反映了神經(jīng)元的密度、大小和排列[51]，MDD 患者灰質(zhì)變薄可能是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度和神經(jīng)元體積減小所致。腦白質(zhì)的FA值與軸突密度和髓鞘形成有關(guān)，F(xiàn)A值減小則表明軸突損傷及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的破壞[52]。研究中發(fā)生異常改變的區(qū)域?yàn)檎{(diào)節(jié)情感和認(rèn)知的關(guān)鍵腦區(qū)及神經(jīng)回路?？挂钟羲幬锿ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量及相關(guān)受體的表達(dá)，增強(qiáng)局部突觸的連通性[37]，發(fā)揮抗炎作用逆轉(zhuǎn)炎癥變化，并增加如BDNF 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)可塑性的激活[5]，改變大腦的微觀結(jié)構(gòu)，使灰質(zhì)體積及白質(zhì)微結(jié)構(gòu)正?；瑥亩鴾p輕情緒障礙。

因此上述研究表明藥物治療后MDD 患者腦灰、白質(zhì)的病理改變是可逆的，通過(guò)腦結(jié)構(gòu)MRI 可增加對(duì)抗抑郁藥改善情緒神經(jīng)機(jī)制的理解。未來(lái)的研究需要將功能及結(jié)構(gòu)相結(jié)合深入探究?jī)烧咧g的關(guān)系，為診斷與個(gè)體評(píng)估療效提供新思路。

5 小結(jié)

MDD 患者治療前后腦功能及結(jié)構(gòu)的MRI 具有多種改變，這些改變可作為診斷及評(píng)估療效的影像學(xué)標(biāo)志物。然而，在目前的研究中，多數(shù)研究觀察了抗抑郁治療前及急性期治療后的靜息態(tài)腦功能變化，對(duì)抗抑郁藥物長(zhǎng)期治療的影響尚不明確；MDD患者的疾病異質(zhì)性、抗抑郁藥物的種類(lèi)、劑量的不同可能會(huì)影響研究的準(zhǔn)確度及可重復(fù)性。后續(xù)研究中建議利用縱向研究完善有關(guān)緩解階段和復(fù)發(fā)狀態(tài)的詳細(xì)信息，探索功能及結(jié)構(gòu)的關(guān)系，綜合運(yùn)用多模態(tài)成像研究方法，為研究抗抑郁藥物治療的作用機(jī)制和療效評(píng)價(jià)提供一種新的研究視角。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無(wú)利益沖突。