髓過氧化物酶在淋巴造血系統(tǒng)疾病表達(dá)的最新研究進(jìn)展

張夢娜，李文生（.西安醫(yī)學(xué)院，西安700；.陜西省人民醫(yī)院病理科，西安70068)

髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)，一種存在于粒細(xì)胞初級(jí)顆粒中的血紅素蛋白，早期曾是診斷急性白血病的一個(gè)非常重要的標(biāo)志。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)MPO 不僅表達(dá)于急性髓系白血病，還可表達(dá)于淋巴造血系統(tǒng)中其他疾病，例如慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、髓系肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、血管內(nèi)淋巴瘤、組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎等。本文對(duì)于MPO 在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達(dá)進(jìn)行綜述，并對(duì)其表達(dá)機(jī)制進(jìn)行探討，不僅有助于臨床相關(guān)疾病的正確診斷及鑒別診斷，而且，對(duì)于了解MPO與淋巴造血系統(tǒng)疾病發(fā)生、發(fā)展及相關(guān)疾病療效觀察和預(yù)后具有重要意義。

1 MPO 概述

MPO 基因位于17 號(hào)染色體的長臂上，位于q23 區(qū)域，大小約為14 kb，由11 個(gè)內(nèi)含子和12 個(gè)外顯子組成，長約14 638bp[1]。MPO 是兩個(gè)輕鏈和兩個(gè)重鏈的四聚體，它首先表達(dá)的是一條前體蛋白，經(jīng)過翻譯后加工，切割成α和β 兩種亞基，再聚合為成熟的MPO分子，加上糖鏈，最后形成有功能的MPO[2]。

在正常造血中，MPO 只存在于骨髓細(xì)胞中，它的檢測表明骨髓分化，但其缺乏并不能排除髓系分化，因?yàn)樵缙谠＜?xì)胞和單核細(xì)胞可能缺乏髓過氧化物酶[3]。正常骨髓細(xì)胞中MPO 基因的表達(dá)與骨髓細(xì)胞的成熟密切相關(guān)。在骨髓細(xì)胞的分化過程中，MPOmRNA 在早幼粒細(xì)胞階段積累峰值，在骨髓成熟的后期逐漸下降。當(dāng)細(xì)胞分化為粒細(xì)胞時(shí)，MPOmRNA 消失，而MPO 蛋白仍可檢測，反映了該蛋白的長半衰期。MPO 基因的多態(tài)性影響其基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，對(duì)機(jī)體的疾病易感性有一定的影響。MPO 主要功能是利用過氧化氫和氯離子產(chǎn)生次氯酸鹽，并形成具有氧化能力的自由基，構(gòu)成MPO-H2O2-鹵素系統(tǒng)，在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物[4]。

2 MPO 在造血系統(tǒng)疾病的表達(dá)

2.1 急性髓系白血病 急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是髓系造血干細(xì)胞惡性疾病，以骨髓與外周血中原始和幼稚髓系細(xì)胞異常增生為主要特征。MPO 是法美英(FAB)分型和WHO分型中診斷AML的重要標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)MPO 基因表達(dá)與FAB分型密切相關(guān)，M3 細(xì)胞的MPO 基因表達(dá)水平最高，其次是M2和M4 細(xì)胞，M1與M5 細(xì)胞相對(duì)較低[5]。一些研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子可誘導(dǎo)MPO 基因表達(dá)，而干擾素-γ（interferonγ，INF-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）抑制其表達(dá)[6]。急性早幼粒細(xì)胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）高水平的MPO 活性與t(15; 17)染色體易位或重排有關(guān)[7]。不同亞型AML表達(dá)MPO 總體陽性率為58%～96%[5,8]。

近期研究發(fā)現(xiàn)MPO的表達(dá)高低與AML 相關(guān)基因有一定的關(guān)系。一項(xiàng)在60 例初診正常核型AML 患者中的研究發(fā)現(xiàn)CEBPA 雙位點(diǎn)突變與MPO 高表達(dá)相關(guān)[9]；KAMIJO 等[10]對(duì)164 例初診AML 患者進(jìn)行51 種基因的靶向測序發(fā)現(xiàn)MPO 高表達(dá)組更易發(fā)生KIT 基因及CEBPA 基因雙位點(diǎn)突變，而DNMT3A，TP53 基因突變更常見于MPO低表達(dá)組。董曉燕等[11]在233 例初診AML 患者中發(fā)現(xiàn)MPO 低表達(dá)與RNA 剪接復(fù)合物相關(guān)基因（SF3B1/SRSF2/U2AF1）及RUNX1基因突變相關(guān)。在臨床療效方面，多項(xiàng)研究顯示MPO的表達(dá)高低影響患者的緩解率和預(yù)后，MPO 高表達(dá)患者的緩解率和預(yù)后明顯高于低表達(dá)組[10-11]。

2.2 慢性粒細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種造血干細(xì)胞克隆增生性疾病。有學(xué)者認(rèn)為MPO 陽性率與粒細(xì)胞成熟有關(guān)，也有研究發(fā)現(xiàn)與CML 中的早幼粒細(xì)胞嗜天青顆粒結(jié)構(gòu)異常有關(guān)，促使MPO 缺陷中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致MPO 陽性率下降。曹旭東等[12]對(duì)60 例CML 患者血細(xì)胞化學(xué)染色，結(jié)果顯示幼稚粒細(xì)胞平均MPO 活性明顯低于成熟粒細(xì)胞,提示隨著粒細(xì)胞的成熟MPO表達(dá)增高。ANAND 等[13]對(duì)161 例CML 患者的外周血原粒細(xì)胞進(jìn)行了MPO 細(xì)胞化學(xué)研究，并與30 例AML(M2)進(jìn)行了比較，其中147 例（91.3%）MPO呈陰性，與MPO 在AML(M2)病例中強(qiáng)陽性相比，MPO 染色陽性顆粒數(shù)量少，染色強(qiáng)度弱，無論從強(qiáng)度還是從比例來看，CML 病例的陽性率普遍較低，說明MPO 陰性或弱陽性是CML 所有階段原粒細(xì)胞的固有特性。我們推測MPO 在CML 中的表達(dá)可能與疾病的進(jìn)展有密切關(guān)系。

2.3 急性淋巴細(xì)胞白血病及淋巴母細(xì)胞淋巴瘤 急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種起源于B 系或T 系淋巴祖細(xì)胞的腫瘤性疾病，與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma，LBL)是一種病的兩種不同表現(xiàn)形式。MPO 陽性的ALL 或LBL 較少見，一些文獻(xiàn)報(bào)道，在mRNA水平和蛋白質(zhì)水平上，均發(fā)現(xiàn)了MPO 在ALL 細(xì)胞中的微量表達(dá)。MPO 在ALL 細(xì)胞中表達(dá)可解釋為混合表型的急性白血病，同時(shí)具有淋巴母細(xì)胞和髓系分化。STEINER 等[14]研究發(fā)現(xiàn)390例ALL 患者中有5 例(1.3%)淋巴母細(xì)胞化學(xué)染色顯示MPO 陽性。而另一項(xiàng)研究顯示，MPO 在兒童ALL 患者中有較高的表達(dá)，在148 例患兒中，32 例（22%）為MPO 陽性[15]。如果MPO表達(dá)是這些病例中唯一的髓樣特征，則應(yīng)謹(jǐn)慎診斷急性混合表型白血病。針對(duì)MPO 陽性典型ALL 患者的回顧性研究表明，MPO 陽性ALL與MPO 陰性ALL相比，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，無事件生存率降低[16]。LBL表達(dá)MPO 可能是由于存在髓系分化，張景航等[17]檢測了61 例確診為LBL 病例中MPO的表達(dá)情況，8 例（13.11%）有不同程度的表達(dá)，其中T 細(xì)胞型4 例、B 細(xì)胞型4 例。SUGGS 等[18]對(duì)21 例確診的T-LBL 進(jìn)行了髓系標(biāo)記物分析，1 例(4.8%)MPO 陽性，在71 例B-LBL 中，2 例(2.9%)MPO 陽性。綜上所述，MPO表達(dá)并不是AML的絕對(duì)譜系特異性標(biāo)志，這為AML與少數(shù)ALL（或LBL）MPO表達(dá)陽性病例的鑒別診斷提供了難度。

2.4 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組以骨髓無效造血、成熟障礙、外周血細(xì)胞減少及形態(tài)功能異常為特征的克隆性疾病。MPO 缺陷在MDS 患者中很常見。DUNPHY 等[19]對(duì)50 例MDS 患者骨髓切片進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，有12 例MPO 陽性。BOGDANOVIC 等[20]從患有治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征患者骨髓中建立了新細(xì)胞系（PC-MDS 細(xì)胞），經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)染色后，發(fā)現(xiàn)16%的PCMDS 細(xì)胞MPO 陽性染色?？傊?，MPO 在MDS 患者中表達(dá)率較低，可能與MDS 克隆異常有關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.5 髓系肉瘤 髓系肉瘤(myeloid sarcoma，MS)由成熟程度不同的髓樣細(xì)胞組成，發(fā)生在除骨髓或外周血以外的其他部位。MPO 是髓系細(xì)胞最特異的標(biāo)志，在髓系肉瘤中高表達(dá)，常用于鑒別診斷MS與淋巴瘤。MPO的高表達(dá)使這些腫瘤呈綠色，因此它們的別名為“綠色瘤”。然而，“肉瘤”是最常用的術(shù)語，因?yàn)榧s30%的腫瘤MPO 染色陰性，這種情況可以用細(xì)胞分化或成熟的喪失來解釋[21]。KAWAMOTO 等[22]對(duì)131 例MS 免疫組化標(biāo)記發(fā)現(xiàn)MPO表達(dá)陽性率為63.2%；董振坤等[23]對(duì)96 例MS 免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)87.5%表達(dá)MPO，這與MAGDY 等[24]報(bào)道的MPO 在66%～96%的MS 中表達(dá)相符。

2.6 其他造血疾病 MPO 在其他造血疾病中的表達(dá)多為個(gè)案報(bào)道。HASHII 等[25]報(bào)道了1 例MPO 陽性髓系/NK 前體細(xì)胞急性白血病患者，杜漢芳等[26]研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血患者抗MPO 抗體陽性數(shù)量顯著增加。

3 MPO 在淋巴組織疾病的表達(dá)

3.1 組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎 MPO 幾乎都是在惡性淋巴造血系統(tǒng)腫瘤病變中表達(dá)，在淋巴造血系統(tǒng)良性病變中極少報(bào)道，目前為止得以證實(shí)的就是在組織細(xì)胞壞死性淋巴結(jié)炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL）中表達(dá)。HNL 是一種以組織細(xì)胞增生為主的淋巴結(jié)良性自限性疾病，又稱為Kikuchi 病。MPO 是診斷HNL 具有特征性的標(biāo)記物。宋紅杰等[27]在39 例HNL 中研究發(fā)現(xiàn)MPO的陽性率為82.1%，MPO 在早期病變及壞死明顯的區(qū)域表達(dá)比較弱。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[28]，在HNL 中CD68 陽性的組織細(xì)胞胞質(zhì)中可見到MPO 彌漫中至強(qiáng)陽性表達(dá)，這表明HNL 中增生的組織細(xì)胞可同時(shí)表達(dá)CD68和MPO。另外，MPO 陽性組織細(xì)胞在非特異性反應(yīng)性淋巴結(jié)炎或肉芽腫性淋巴結(jié)炎中都沒有發(fā)現(xiàn)。也有報(bào)道稱表達(dá)CD123的漿樣樹突狀細(xì)胞亦表達(dá)MPO[29]。MPO 在HNL 中的表達(dá)可能與HNL損傷中核碎片的存在有關(guān)[30]。

3.2 其他淋巴組織疾病 MPO 在其他淋巴組織疾病中的表達(dá)多為個(gè)案報(bào)道。TIAN 等[31]報(bào)道了1 例MPO 陽性原發(fā)性骨NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者。有研究發(fā)現(xiàn)在血管內(nèi)淋巴瘤患者血清中存在高水平MPOANCA[32]。

4 小結(jié)

MPO 作為髓系細(xì)胞的特異性標(biāo)志，不僅表達(dá)于急性髓系白血病，還可表達(dá)于淋巴造血系統(tǒng)中其他疾病，例如慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、髓系肉瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病等腫瘤性疾病，同時(shí)還在淋巴組織非腫瘤性疾病Kikuchi 病中表達(dá)。MPO 在基因水平和蛋白水平參與了淋巴造血系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，其分子機(jī)制復(fù)雜，目前尚不十分明確，隨著研究技術(shù)與研究方法的不斷進(jìn)步，相信在未來的研究中關(guān)于MPO 在淋巴造血系統(tǒng)疾病中的表達(dá)機(jī)制會(huì)進(jìn)一步闡明，對(duì)疾病的診斷與鑒別診斷具有重要的意義。