原發(fā)性胃腺鱗癌的研究進(jìn)展

李斌，梁寒

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃部腫瘤科 國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 天津市惡性腫瘤臨床研究中心，天津 300060

胃原發(fā)惡性腫瘤以腺癌最多見，而原發(fā)性胃腺鱗癌(primary gastric adenosquamous carcinoma， PGASC)臨床罕見，目前指南中無標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1-2]。PGASC具有惡性度較高、病變進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，需要引起臨床重視，但目前相關(guān)文獻(xiàn)資料多為個(gè)案或系列病案報(bào)道，臨床醫(yī)師對(duì)PGASC的認(rèn)識(shí)尚不夠全面和充分。

一、PGASC的流行病學(xué)

1905年Rolleston等[3]首次報(bào)道了1例PGASC病例，確認(rèn)了這一特殊病理類型的胃上皮源性惡性腫瘤。此后，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道這一罕見疾病，近年來報(bào)道逐漸增多。一般認(rèn)為，PGASC發(fā)病率不足原發(fā)性胃癌的1%：Akce等[4]通過國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫分析了61 215例原發(fā)性胃癌病人，其中PGASC僅占0.5%(327/61 215)；Ge等[5]收集的41 887例原發(fā)性胃癌病人中PGASC僅占0.22%(93/41 887)。PGASC多見于亞洲病人，但無明顯的集中高發(fā)區(qū)域或家族聚集性發(fā)病，男女患病比例為2∶1～4∶1，本病多數(shù)在40歲以上發(fā)病，高發(fā)年齡為50～59歲[4-10]。

二、PGASC的病理特征及發(fā)病機(jī)制

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，腺鱗癌是一種同時(shí)存在腺癌和鱗癌兩種成分的上皮源性惡性腫瘤[11]。關(guān)于PGASC中鱗癌成分的起源尚存爭(zhēng)議，主要存在以下幾種假說[4-5，12-15]：(1)胃黏膜內(nèi)異位的鱗狀上皮細(xì)胞產(chǎn)生癌變所致；(2)胃黏膜內(nèi)腺細(xì)胞發(fā)生鱗狀化生后再形成癌；(3)向鱗狀細(xì)胞分化的胃血管內(nèi)皮細(xì)胞；(4)胃全能細(xì)胞或干細(xì)胞向腺癌和鱗癌的多元分化；(5)已經(jīng)形成的胃腺癌細(xì)胞的鱗狀化生。

前兩種觀點(diǎn)可以解釋單純PGASC的發(fā)生，但很難解釋兩種混雜成分同時(shí)存在的腺鱗癌。Mori等[16]通過復(fù)習(xí)病理進(jìn)行連續(xù)切片和電鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)既往被診斷為單純性胃鱗癌的病例中，均可找到腺癌成分，病理診斷應(yīng)修改為腺鱗癌，故而其研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩墒欠裼袉渭兊腜GASC存在，并支持鱗癌成分來源于腺癌的鱗狀化生的理論。國(guó)內(nèi)學(xué)者[17]將診斷為胃鱗癌的腫瘤全部取材切片后未找到腺癌成分，故認(rèn)為有胃單純鱗癌的存在，但此研究?jī)H入組4例病人，且未指明是否進(jìn)行了嚴(yán)格的連續(xù)切片，其結(jié)論有一定局限性。鱗癌成分起源于胃血管內(nèi)皮細(xì)胞的可能性(第3種假說)僅僅基于一項(xiàng)類比研究，缺乏更多的證據(jù)支持[18]。部分學(xué)者基于在腺癌成分和鱗癌成分之間未發(fā)現(xiàn)中間過渡形態(tài)的細(xì)胞(或僅發(fā)現(xiàn)未分化細(xì)胞)而支持第4種假說[19-20]。目前大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)支持第5種假說，并提出了以下幾方面的證據(jù)支持：Lee等[15]的研究發(fā)現(xiàn)RB、P16和P53蛋白在原發(fā)腫瘤的腺癌成分、鱗癌成分以及轉(zhuǎn)移灶中均有表達(dá)，且表達(dá)模式幾乎相同；Saito等[21]也發(fā)現(xiàn)p53基因在兩種成分中表達(dá)水平相當(dāng)；新近研究越來越多地發(fā)現(xiàn)鏡下可以找到介于腺癌和鱗癌之間的中間型過渡細(xì)胞[12，16，22]；PGASC早期病例罕見，大部分為局部進(jìn)展期，且腺癌成分多在淺層(如黏膜層)，鱗癌成分多在深層(如肌層)[19，21]；在原發(fā)病灶周圍未見正常的鱗狀上皮[23]；腺癌特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白(CK7)和癌胚抗原(CEA)也在鱗癌成分中高表達(dá)[12，21]。

三、PGASC的臨床表現(xiàn)

與胃腺癌類似，PGASC沒有特異的臨床表現(xiàn)，常見為上腹飽脹、腹痛、納差、反酸等，且出現(xiàn)癥狀或體征時(shí)，多已處于進(jìn)展期，提示預(yù)后較差[8，12]。但也有一些特殊的臨床表現(xiàn)：Endo等[24]和Moro等[25]分別報(bào)道了PGASC產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)使病人出現(xiàn)非感染性白細(xì)胞升高的案例；Ajoodhea等[22]則報(bào)道了1例以反復(fù)發(fā)熱為首發(fā)癥狀的進(jìn)展期PGASC病人。

既往文獻(xiàn)認(rèn)為PGASC大多位于胃的上1/3處[8，12，21]，然而近年來納入了更多病例的研究指出原發(fā)病灶多位于胃的下1/3處[5，9，13，26]。大體分型上，Borrmann Ⅱ型和Ⅲ型最為常見[12，22，26]；病理分型則多為低分化或未分化[5，9，26]。盡管偶有早期PGASC的報(bào)道[27]，大多數(shù)病例確診時(shí)已處于進(jìn)展期[4-5，9，12-13，26]，這可能與PGASC惡性度高、進(jìn)展快有關(guān)。即便是一些早期發(fā)現(xiàn)的病例，其病情進(jìn)展也較為迅速：Yoshida等[14]曾報(bào)道1例PGASC病人，原發(fā)病灶只侵犯黏膜和黏膜下層，但在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)已有區(qū)域淋巴結(jié)和肝臟轉(zhuǎn)移；Shirahige等[28]報(bào)道了1例原發(fā)病灶侵犯黏膜層的胃腺鱗癌病人，在內(nèi)鏡下切除術(shù)后僅2個(gè)月就發(fā)現(xiàn)了多發(fā)肝轉(zhuǎn)移。

四、PGASC的診斷及鑒別診斷

PGASC的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查結(jié)果與原發(fā)性胃癌相似，并無特異性，故其明確診斷主要依靠術(shù)前胃鏡或術(shù)后標(biāo)本的病理學(xué)檢查，需同時(shí)在鏡下發(fā)現(xiàn)腺癌和鱗癌兩種成分。周素娟等[29]認(rèn)為每種成分應(yīng)不少于腫瘤的1/3，但并未闡明理由；目前普遍認(rèn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)是原發(fā)腫瘤中鱗癌成分的比例不少于25%[10，12-13，28]。病理診斷中應(yīng)注意和碰撞癌、腺棘皮癌的鑒別：碰撞癌的特點(diǎn)是兩種成分(腺癌和鱗癌)之間有明顯的分界線，腺棘皮癌是指腺癌中有良性鱗狀上皮化生成分，這兩種情況均不屬于真正的腺鱗癌。

五、PGASC的治療

目前，PGASC尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，根治性外科手術(shù)切除仍然是最主要的治療方法。手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式應(yīng)參考原發(fā)性胃腺癌的治療原則，依據(jù)病變部位及周圍器官侵犯情況決定胃的切除范圍，并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)淋巴結(jié)清掃。筆者所在團(tuán)隊(duì)曾回顧性分析了本中心42例PGASC病人的治療效果，認(rèn)為進(jìn)行高質(zhì)量的根治性手術(shù)能夠顯著延長(zhǎng)病人生存[8]。

指南中也沒有推薦用于PGASC的藥物治療方案，且治療效果仍存在爭(zhēng)議?；煼桨付嘁糟K類聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物為主，順鉑、氟尿嘧啶、多西他賽、伊立替康等藥物的應(yīng)用均有報(bào)道，但總體治療效果均較差，部分學(xué)者據(jù)此認(rèn)為化療的治療意義尚不明確[4，9，12，21，23，30]。筆者所在團(tuán)隊(duì)的回顧性分析[8]結(jié)果也顯示，針對(duì)原發(fā)性胃腺癌的常規(guī)輔助化療方案并不能提高病人的生存，可能與腫瘤中的鱗癌成分對(duì)化療不敏感有關(guān)，這提示我們應(yīng)考慮選擇同時(shí)覆蓋腺癌和鱗癌的輔助化療方案。PGASC病情進(jìn)展快，相比于胃腺癌，確診時(shí)多數(shù)病人病期更加偏晚[4-5，9，12-13，26]，也可能是化療效果差的原因之一。此外，PGASC的分化類型以低分化和未分化居多[5，9，26]，腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為更加明顯，化療效果也相應(yīng)更差。

但文獻(xiàn)中一些個(gè)案報(bào)道提示，替吉奧(S-1)和紫杉醇這兩種化療藥物可能有一定的治療效果：Hirano等[31]報(bào)道S-1聯(lián)合紫杉醇可以提高腹膜轉(zhuǎn)移的PGASC病人的生存期；也有研究[22-23]顯示根治術(shù)后單藥S-1輔助化療也可以獲得較長(zhǎng)期生存；Tohma等[32]報(bào)道1例接受S-1單藥化療兩個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，隨后給予紫杉醇治療，亦可以改善病人預(yù)后，同時(shí)維持了生活質(zhì)量。此外，一些研究進(jìn)行了新輔助化療的嘗試[33-34]，治療效果較為滿意。Kadowaki等[35]報(bào)道了1例人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)(+++)的PGASC病人，經(jīng)過曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑化療，隨訪16個(gè)月未觀察到疾病進(jìn)展，提示了靶向治療也可以用于有治療靶點(diǎn)的PGASC病人的個(gè)體化治療。目前尚未見到免疫治療應(yīng)用于PGASC病人的報(bào)道。理論上，鱗癌成分對(duì)放療更加敏感，但文獻(xiàn)中鮮有這方面的數(shù)據(jù)支持。

六、PGASC的預(yù)后

PGASC惡性度高，易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后比胃腺癌差。Ge等[5]的研究表明，相比于原發(fā)性胃腺癌，PGASC病人的分期更晚，生存期也更差(1年生存率：28.0%比42.6%；3年生存率：9.7%比20.3%；5年生存率：5.4%比12.9%；P<0.01)。Akce等[4]發(fā)現(xiàn)PGASC的中位生存期為9.9個(gè)月，而同期原發(fā)性胃腺癌的中位生存期為13.2個(gè)月(P<0.001)。Chu等[36]發(fā)現(xiàn)即便是Ⅰ～Ⅱ期的PGASC，其預(yù)后也比相同分期的原發(fā)性胃印戒細(xì)胞癌更差(13.0個(gè)月比20.0個(gè)月，P<0.05)。PGASC的這一特點(diǎn)可能與其同時(shí)表達(dá)了鱗癌和腺癌的惡性生物學(xué)行為模式有關(guān)[4-5，9-10，12-13]。

盡管PGASC腫瘤中的腺癌成分和鱗癌成分均可發(fā)生轉(zhuǎn)移，但有學(xué)者認(rèn)為生物學(xué)惡性行為主要由腺癌成分決定[5，10，13，15-16，22]。Chen等[10]回顧了7例PGASC病人，其中1例病人轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中鱗癌成分占絕大部分，也是唯一1例直到死亡都沒有腫瘤復(fù)發(fā)的病人。另一方面，Li等[26]的分析表明，在可切除的PGASC中，鱗狀細(xì)胞癌成分比例(無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中)增加則病人預(yù)后更差，鱗癌成分的比例是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且鱗癌比例超過35%提示預(yù)后更差，這似乎又提示了鱗癌成分決定著PGASC的生物學(xué)行為。這一爭(zhēng)論尚需更多的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行深入探討。

七、結(jié)語

PGASC病人臨床罕見，發(fā)現(xiàn)時(shí)以進(jìn)展期病例多見，易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，臨床工作中容易被忽視。有條件的單位可以做連續(xù)病理切片，查找鱗癌成分，避免漏診。如確診為PGASC，在病理報(bào)告中無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，均建議注明腺癌和鱗癌的相對(duì)比例，有助于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療。對(duì)于沒有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PGASC病人，也應(yīng)提高重視、進(jìn)行積極治療。PGASC目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)是主要的治療手段，但輔助治療方式尚存爭(zhēng)議，應(yīng)鼓勵(lì)病人參加多學(xué)科討論，以確定最佳的綜合治療方案。同時(shí)應(yīng)盡量做到早篩查、早診斷、早治療，提倡對(duì)于有條件的單位，可以積極開展基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)個(gè)體化治療靶點(diǎn)，力求實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，以期提高病人預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突