肝細胞癌病人R0切除術(shù)后挽救性肝移植退出風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建

陳姚，張萬廣，陳孝平，陳義發(fā)

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科，湖北 武漢 430030

在全球范圍內(nèi)，肝癌是癌癥相關(guān)死亡常見的原因之一?，F(xiàn)有研究顯示達到Milan標準或通過降期手段而達到Milan標準的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)病人肝移植術(shù)后5年無瘤生存期及整體生存期均可超過60%[1]。不同移植標準及挽救性肝移植(salvage liver transplantation，SLT)的出現(xiàn)在一定程度上緩解了肝源數(shù)量的稀缺和移植標準嚴苛的問題。相比于再次肝切除術(shù)，SLT可顯著提高肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)病人的無瘤生存期和部分病人的遠期生存期[2-3]。在臨床工作中，相當一部分符合肝移植標準但接受了肝切除手術(shù)的病人在復(fù)發(fā)后由于超過Milan標準而無法進行SLT治療。因此，本研究的目的是分析HCC病人肝切除術(shù)后SLT退出的獨立風(fēng)險因素，并通過這些獨立危險因素構(gòu)建SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型，以期協(xié)助臨床醫(yī)生早期識別SLT退出高風(fēng)險人群。

資料與方法

一、病人選擇

選取2014年1月至2017年3月在華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科就診的符合納入標準的HCC病人納入到本研究中。納入標準：(1)無其他手術(shù)禁忌證；(2)經(jīng)實驗室檢驗、影像學(xué)檢查和(或)病理結(jié)果證實為HCC；(3)初次手術(shù)前未接受其他抗腫瘤治療：如手術(shù)，經(jīng)動脈化療栓塞，局部消融或其他分子靶向藥物等；(4)無其他惡性腫瘤病史；(5)符合肝移植杭州標準，且腫瘤分期處于巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)(BCLC)0期或A期；(6)手術(shù)根治程度符合R0切除標準；(7)術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，病史及隨訪資料完整；(8)隨訪期間，除病毒性肝炎病人抗病毒治療外未接受其他預(yù)防性抗腫瘤治療；(9)出現(xiàn)復(fù)發(fā)時，肝功能儲備良好。依據(jù)首次復(fù)發(fā)情況是否符合肝移植Milan標準，將研究人群分為符合組(符合Milan標準)和退出組(不符合Milan標準)。本研究獲得了本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準。

二、臨床資料及相關(guān)定義、方法

收集病人相關(guān)臨床資料并進行回顧性分析。病毒性肝炎包括乙型病毒性肝炎及丙型病毒性肝炎。腫瘤包膜、瘤內(nèi)壞死、腫瘤分化程度、微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)及衛(wèi)星灶通過典型影像學(xué)表現(xiàn)和(或)病理結(jié)果進行判斷。白蛋白-膽紅素(ALBI)評分=0.66×log10[膽紅素(μmol/L)]-0.085×[白蛋白(g/L)][4]。終末期肝病模型(MELD)評分=3.8×ln[膽紅素(mg/dL)]+11.2×ln [國際標準化比值]+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×[病因：0.膽汁淤積或酒精，1.其他][5]。解剖性肝切除：系統(tǒng)地切除Glission系統(tǒng)所支配的肝臟目標區(qū)域[6]。門靜脈高壓癥：術(shù)前胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張，或脾大且血小板(PLT)數(shù)量<100×109/L[7]。R0切除：肉眼可見的腫瘤被完全切除并在顯微鏡下切緣未見癌細胞[8]。杭州標準：腫瘤直徑之和≤8 cm，或腫瘤直徑之和>8 cm但術(shù)前甲胎蛋白(AFP)≤400 μg/L 且組織學(xué)分級為高、中分化[9]。Milan標準：單個腫瘤且直徑≤5 cm，或≤3個腫瘤且直徑≤3 cm，無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移[10]。復(fù)發(fā)時間間隔：手術(shù)至初次發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)所間隔的時間。

三、隨訪

隨訪方式為門診或電話隨訪。隨訪間隔時間不超過3個月，隨訪內(nèi)容包括實驗室檢驗(AFP，肝功能，血常規(guī)，必要時進行肝炎病毒定量測定)和上腹部超聲檢查(必要時進行超聲造影，CT增強或磁共振掃描等)，必要時進行肝外轉(zhuǎn)移病灶確診。確診復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移主要通過AFP、影像學(xué)檢查(兩種及以上)和(或)病理學(xué)檢查綜合判斷。當腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時，詳細記錄腫瘤的大小、數(shù)目、部位和時間等信息。隨訪截止日期為2019年6月。

四、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、基本臨床資料及Logistic回歸分析

共180例病人被納入到本研究中，包括符合組107例(59.4%)及退出組73例(40.6%)，詳見表1。

表1 基本臨床資料特征

表2展示了Logistic回歸分析的結(jié)果及SLT退出風(fēng)險預(yù)測算法。SLT退出的獨立危險因素包括：AFP分級[比值比(OR)=1.445，95%置信區(qū)間(CI)(1.096，1.926)，P=0.010]，腫瘤直徑[OR=1.147，95%CI(1.051，1.259)，P=0.003]，MVI[OR=3.913，95%CI(1.964，8.053)，P<0.001]。

表2 與挽救性肝移植(SLT)退出相關(guān)的臨床因素

二、SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型(算法)預(yù)測能力的評價

SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型AUC的值為0.745，95%CI(0.668，0.822)；TNM分期AUC的值為0.609，95%CI(0.524，0.694)；日本綜合分期系統(tǒng)(Japanese integrated staging system，JISS)AUC的值為0.595，95%CI(0.509，0.680)。與TNM分期和JISS分期AUC的值相比，SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型AUC的值更高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(本預(yù)測模型比TNM分期：P<0.001；本預(yù)測模型比JISS分期：P<0.001；圖1)。此外，該模型通過了H-L擬合優(yōu)度檢驗(P=0.258)。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移；JISS.日本綜合分期系統(tǒng)；SLT.挽救性肝移植。圖1 SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型的曲線下面積

三、SLT退出風(fēng)險預(yù)測列線圖的構(gòu)建及預(yù)測能力的評估

在SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型的基礎(chǔ)上，風(fēng)險預(yù)測列線圖被構(gòu)建(圖2)。SLT退出風(fēng)險預(yù)測列線圖校準曲線整體走向與理想曲線較貼近，預(yù)測表現(xiàn)較好(圖3)。

注：AFP.甲胎蛋白；MVI.微血管侵犯；SLT.挽救性肝移植。圖2 SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型的列線圖

圖3 挽救性肝移植退出風(fēng)險預(yù)測列線圖的校準曲線

四、SLT退出風(fēng)險預(yù)測列線圖臨床應(yīng)用價值的評價

通過觀察臨床決策曲線發(fā)現(xiàn)：在絕大部分風(fēng)險門檻值下，使用SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型在預(yù)測SLT退出風(fēng)險方面比TNM分期和JISS分期獲得了更多的凈收益(圖4)，臨床應(yīng)用價值更大。

注：TNM.腫瘤-淋巴結(jié)-遠處轉(zhuǎn)移；JISS.日本綜合分期系統(tǒng)；SLT.挽救性肝移植。圖4 SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型的臨床決策曲線

討 論

HCC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因往往與原發(fā)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、病因?qū)W及肝硬化背景相關(guān)[11]。肝移植通常被認為是符合Milan標準HCC病人的最佳治療方式。雖然，多個肝移植標準及SLT的提出擴大了肝移植的適用范圍，但仍有部分病人由于復(fù)發(fā)時超過Milan標準而無法接受SLT治療。因此，借助有關(guān)工具幫助臨床醫(yī)生早期識別SLT退出高風(fēng)險人群具有重要意義。

在本研究中，與TNM分期及JISS分期相比，SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型在SLT退出風(fēng)險預(yù)測方面表現(xiàn)出了更好的能力和臨床應(yīng)用價值。目前，考慮到肝源短缺的問題依然嚴峻以及預(yù)防復(fù)發(fā)的治療手段寥寥無幾，因此對于那些符合肝移植標準但屬于移植退出高風(fēng)險的肝切除人群來說，早期識別他們具有重要的臨床意義。對于此類高風(fēng)險人群而言，無論肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)與否，他們也可盡快進入移植程序，從而避免因腫瘤進展而失去移植機會。相反，對于低風(fēng)險人群而言，肝切除術(shù)加SLT的治療模式增加了移植機會[12]。同時，這也推遲了免疫抑制劑開始使用的時間，提高了病人的生活質(zhì)量[13]。甚至，少部分病人因肝切除術(shù)而獲得長期無病生存，免于再次移植治療，避免了稀缺資源的浪費。

血清AFP水平對于SLT退出或腫瘤早期復(fù)發(fā)進展的影響已被廣泛探究。相關(guān)研究顯示AFP可以通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)而促進腫瘤的生長[14]。同時，高血清AFP水平也與更大的腫瘤體積相關(guān)[15]。此外，高血清AFP水平已被證明與病人較差的預(yù)后相關(guān)[16]，并且可用于評估肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險、肝移植等待名單中退出的風(fēng)險以及肝移植后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[9，17-18]。在本研究中，血清AFP水平與SLT退出風(fēng)險具有顯著的相關(guān)性，這與肝移植等待名單中退出風(fēng)險研究的結(jié)論一致。

腫瘤直徑作為評價指標已被廣泛用于各類HCC分期及肝移植標準中。一般而言，腫瘤直徑越大，病人的預(yù)后越差。目前，SLT治療復(fù)發(fā)性肝癌的手術(shù)適應(yīng)證尚有爭議。研究顯示符合Milan標準的病人先行肝切除術(shù)，復(fù)發(fā)后仍符合Milan標準的再行SLT可獲得與直接肝移植相近的長期生存率[19]。同時，其他肝移植標準也被用于SLT評價中。來自兩個不同中心的研究顯示初次腫瘤負荷符合加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標準及杭州標準的，SLT也能獲得與直接肝移植相近的5年生存率[20-21]。因此，在不顯著降低治療效果的前提下，適當寬松的準入標準無疑擴大了病人適用范圍，使更多的病人獲益。在本研究中，腫瘤直徑與SLT退出風(fēng)險具有顯著的相關(guān)性，這可能與術(shù)前較大的腫瘤直徑導(dǎo)致肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加相關(guān)[22]。

MVI通常與術(shù)前腫瘤播散有關(guān)。在相關(guān)研究中，存在MVI的肝移植病人并沒有觀察到移植后復(fù)發(fā)率的顯著升高，因此，肝移植是此類病人理想的治療方式[23]。然而，在本研究中，MVI與SLT退出風(fēng)險具有顯著的相關(guān)性，其原因可能與肝切除術(shù)并不能顯著消除MVI導(dǎo)致的術(shù)后高復(fù)發(fā)率的影響、也不是這類病人最好的治療方式相關(guān)。

復(fù)發(fā)間隔時間、衛(wèi)星灶及腫瘤分化程度通常被認為與肝移植預(yù)后具有相關(guān)性。一般而言，腫瘤復(fù)發(fā)時間間隔短、有衛(wèi)星病灶和腫瘤分化程度低通常預(yù)示著腫瘤本身具有較高的惡性程度[24]。然而在本研究中，統(tǒng)計結(jié)果顯示這些指標與SLT退出風(fēng)險并不具有顯著相關(guān)性，其原因可能與病人的規(guī)律隨訪及復(fù)發(fā)病灶發(fā)現(xiàn)早，從而在一定程度上減少了研究人群整體退出率相關(guān)。

本研究也存在一定的局限性。首先，這是一項來自單個中心的研究，納入的病人數(shù)量有限。本研究所構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型尚需要其他中心的數(shù)據(jù)進一步驗證其預(yù)測效能。其次，本研究人群隨訪時間間隔不超過3個月，但隨訪頻次未精確統(tǒng)一，這可能影響部分人群退出風(fēng)險及分組，使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。最后，由于本研究屬于回顧性研究，一些影響術(shù)后復(fù)發(fā)的重要臨床因素未被記錄(如病毒性肝炎分子量及抗病毒治療等)，這也會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，本研究分析了符合肝移植杭州標準且腫瘤分期處于BCLC 0～A期的HCC病人R0切除術(shù)后SLT退出的獨立風(fēng)險因素，包括AFP分級、腫瘤直徑以及MVI，并構(gòu)建了SLT退出風(fēng)險預(yù)測模型。在該模型的協(xié)助下，早期識別SLT退出高風(fēng)險人群并及時采取措施，可能會進一步提高病人的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突