急性胰腺炎早期外周血白細胞計數(shù)雙峰型變化的臨床意義探討

劉志程，宋文靜，朱倩，張中林，江平，何躍明，劉志蘇，袁玉峰，楊智勇

1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科，湖北 武漢 430071；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院胰腺外科中心，湖北 武漢430071；3.湖北省肝膽胰疾病微創(chuàng)診治臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖北 武漢 430071

急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，輕癥急性胰腺炎無器官功能衰竭及局部或全身并發(fā)癥，通常在1～2周內(nèi)痊愈。部分病人可能會出現(xiàn)急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、胰腺假性囊腫、包裹性壞死、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome， MODS)和腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome， ACS)等局部和全身并發(fā)癥。有10%～15%的病人可表現(xiàn)為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis， SAP)，病死率高[1]。胰腺壞死合并感染導(dǎo)致的空腔臟器穿孔、膿毒癥等感染性并發(fā)癥是SAP病人后期死亡的重要原因之一。隨著近幾年微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，“Step-up”方式已經(jīng)成為感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)的首選治療策略之一[2]，即先行經(jīng)皮穿刺置管引流術(shù)(percutaneous catheter drainage，PCD)引流，對引流效果不佳的病人依次進行視頻輔助清創(chuàng)和開腹手術(shù)。PCD雖是控制胰周感染的重要手段，但其長期留置可能導(dǎo)致繼發(fā)感染，對于無菌性壞死的病人是否進行胰周穿刺置管存在爭議。因此，在AP病程中識別胰腺壞死感染及把握合適的穿刺指征顯得尤為重要。

《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》推薦病人出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)升高及發(fā)熱、腹痛、全身狀況惡化等感染癥狀時應(yīng)考慮IPN可能[3]。筆者在臨床工作中觀察到部分AP病人在病程2周內(nèi)會出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)下降后再次升高，但多數(shù)并未證實發(fā)生胰周感染或其他部位感染，其白細胞升高的臨床意義不明。本研究旨在探討AP病人中白細胞雙峰發(fā)生的規(guī)律及臨床意義。

資料與方法

一、一般資料及納入排除標準

回顧性分析武漢大學(xué)中南醫(yī)院肝膽胰外科2018年1月至2019年11月收治的230例AP病人的臨床資料，其中男性139例，女性91例，年齡18～88歲，膽源性AP 167例，高脂血癥性AP 40例，酒精性AP 15例，其他AP 8例。2周內(nèi)存在一過性器官功能衰竭25例，持續(xù)性器官功能衰竭14例。根據(jù)AP病人發(fā)病2周內(nèi)外周血白細胞計數(shù)變化將其分為單峰組(160例，69.6%)和雙峰組(70例，30.4%)。納入標準：(1)符合AP診斷標準[4]；(2)起病≤3 d，年齡>18歲且所需病歷資料完整的病人。排除標準：(1)發(fā)病3 d內(nèi)白細胞計數(shù)無升高的病例;(2)2周內(nèi)接受外科手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)治療，合并妊娠、免疫缺陷性疾病、嚴重心腦血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎疾病及血液疾病，或服用免疫抑制劑或類固醇激素的病例;(3)醫(yī)源性、藥物及自身免疫病因所致的AP病人及明確的慢性胰腺炎病例。本研究經(jīng)武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會批準(KELUN2021042)，獲得病人書面知情同意。

二、相關(guān)定義

1.單峰組 發(fā)病3 d內(nèi)外周血白細胞計數(shù)高于正常值上限，下降至正常后至發(fā)病2周內(nèi)未發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)再次高于正常值上限的AP病人。

2.雙峰組 發(fā)病3 d內(nèi)外周血白細胞計數(shù)高于正常值上限，下降后至發(fā)病2周內(nèi)再次出現(xiàn)外周血白細胞計數(shù)升高[(1)降至正常值后白細胞計數(shù)再次高于正常值上限；(2)治療過程中未降至正常值，后再次升高大于最低值的20%]，無論后續(xù)治療中外周血白細胞計數(shù)如何變化。

3.IPN組[5](1)胰周壞死物微生物培養(yǎng)陽性；(2)影像學(xué)顯示氣泡征。未出現(xiàn)上述表現(xiàn)的病人均被歸于非IPN組。

4.器官功能衰竭[4](1)循環(huán)衰竭：收縮壓<90 mmHg，補液后不能糾正。(2)呼吸功能衰竭：動脈氧分壓與吸入氧濃度比(PaO2/FiO2)≤300，或需要呼吸機輔助呼吸。(3)腎衰竭：血清肌酐≥170 μmol/L。器官功能在48 h內(nèi)恢復(fù)者為一過性器官功能衰竭，否則為持續(xù)性器官功能衰竭。

三、觀察指標

(1)病人的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病因；(2)2周內(nèi)血清學(xué)指標、影像學(xué)特征及臨床癥狀，包括血游離脂肪酸(NEFA)、血電解質(zhì)、紅細胞比容(HCT) 、紅細胞體積分布寬度(RDW)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血尿素氮、第二峰期發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)；(3)并發(fā)癥，包括IPN、器官功能衰竭；(4)疾病嚴重程度評分，包括BISAP評分、Ranson評分、Balthazar CT分級；(5)住院時間及病死率。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、病人基本資料及入院24 h內(nèi)的實驗室檢查

雙峰組比單峰組病人住院時間更長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組病人性別、年齡及病因占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示雙峰現(xiàn)象普遍存在于各種病因及各個年齡段的AP病人中，具體情況見表1。

表1 230例急性胰腺炎病人的一般資料

入院24 h內(nèi)相關(guān)實驗室指標及疾病嚴重程度相關(guān)評分是評價病人后期預(yù)后的相關(guān)指標。對比兩組病人資料，發(fā)現(xiàn)兩組病人入院24 h內(nèi)血清Ca離子、尿素氮、血清白蛋白、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比及RDW等差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。與單峰組病人相比，雙峰組病人器官功能衰竭發(fā)生率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。說明雙峰組病人病情可能更重。

表2 入院24 h內(nèi)兩組病人實驗室指標及病情嚴重程度比較

二、白細胞雙峰病人中IPN組與非IPN組第二峰期資料

白細胞雙峰型變化的病人中有72.3%(51/70)的病人并未發(fā)生IPN。IPN組與非IPN組峰期的發(fā)熱率、血清白蛋白、外周血白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、NLR、HCT、Balthazar CT分級、死亡率及住院時間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，提示臨床上可結(jié)合其他臨床表現(xiàn)及相關(guān)指標對IPN進行診斷(表3)。

三、白細胞雙峰病人IPN的診斷策略

根據(jù)上述分析結(jié)果(表3)，繪制ROC工作曲線并計算各指標診斷IPN的cut-off值。二元多因素Logistic回歸分析顯示，NLR>12.45、峰期發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)、Balthazar CT分級C級以上是雙峰AP病人發(fā)生IPN的獨立危險因素(均P<0.05)(表4)。

表3 雙峰病人IPN組與非感染性胰腺壞死(IPN)組第二次峰期資料對比

表4 感染性胰腺壞死(IPN)病人的多因素Logistic回歸分析

據(jù)上述研究結(jié)果行IPN的多因素Logistic回歸分析并繪制ROC曲線。3項指標聯(lián)合預(yù)測雙峰型AP發(fā)生IPN的ROC曲線下面積(AUC)為0.897，95%CI(0.854，0.996)，特異度為87.4%，敏感度為81.5%，約登指數(shù)為0.685(圖1)。

圖1 感染性胰腺壞死的回歸模型的受試者工作特征曲線

四、胰周積液PCD治療及結(jié)果

雙峰組病人胰周積液治療及預(yù)后見表5，非IPN病人(51例)中有10例因懷疑IPN行PCD治療，其中4例在后續(xù)的治療過程中繼發(fā)IPN，其住院時間較其余6例無繼發(fā)感染的病人住院時間延長[(30.00±2.58) d比(25.45±5.60) d，P<0.001]，兩者均較未行PCD治療的病人(41例)住院時間[(12.71±3.60) d]延長，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。41例未行PCD治療的病人有13例考慮其他部位感染，其中膽道感染10例、肺部感染2例，泌尿系統(tǒng)感染1例；余28例病人出現(xiàn)不明原因的雙峰型變化，其中7例病人更換或升級抗生素，所有病人白細胞計數(shù)均恢復(fù)正常。

表5 病人白細胞計數(shù)雙峰后不同治療方式及預(yù)后

討 論

AP是比較常見的消化系統(tǒng)急癥，近年來，其發(fā)病率呈上升趨勢[6]。AP的病程中包含兩個死亡高峰，第一個高峰通常發(fā)生于急性反應(yīng)期，以全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)導(dǎo)致的MODS為主要特征；另一個死亡高峰發(fā)生于感染期，以IPN為特點[7]。近年來由于監(jiān)護手段和治療方法的不斷發(fā)展，早期病死率顯著下降，IPN及其后續(xù)的并發(fā)癥成為SAP病人的最主要死因。有研究發(fā)現(xiàn)[8]，AP病人中SIRS所致病死率較低(1.8%)，而IPN所致病死率則高達24%。因此對AP病人進行IPN的早期診斷和合理的干預(yù)，對降低病人的病死率、改善預(yù)后具有重要意義。

外周血白細胞升高往往作為SIRS和感染的指標。指南也將外周血白細胞計數(shù)變化作為IPN的診斷和療效判斷指標[3]。而我們研究結(jié)果顯示，有30.4%(70/230)的AP病人在病程2周內(nèi)會出現(xiàn)外周血白細胞的雙峰，但是其中只有27.1%(19/70)的病人發(fā)生IPN。所以，外周血白細胞計數(shù)對于IPN的診斷價值并不高。本組資料中，有10例診斷為膽道感染，有2例發(fā)生肺部感染，1例病人出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染，余28例病人出現(xiàn)雙峰的原因不明，是否為壞死物吸收、腸源性內(nèi)毒素血癥或其他未知原因所致，還需進一步研究。

NLR最近被報道為一種新的關(guān)于炎癥的預(yù)后指標，獲取簡單，有較高準確性，可反應(yīng)AP病人的預(yù)后[9]。發(fā)熱是感染性疾病中最初見、最突出的癥狀，對IPN有較強的提示作用。我們的數(shù)據(jù)顯示，IPN組有17例(89.5%)病人出現(xiàn)峰期發(fā)熱，最低體溫37.5 ℃，ROC曲線顯示其敏感性最高。Balthazar CT分級常用于評估胰腺壞死程度和腹膜后炎癥的擴展范圍，對于胰腺壞死的不同情況以及壞死程度的評估更加直觀，能夠?qū)Σ∪说牟∏槠鸬絼討B(tài)監(jiān)測的作用。有研究指出Balthazar CT分級系統(tǒng)預(yù)測AP病人的局部并發(fā)癥準確度較高[10]。我們結(jié)合多種因素分析發(fā)現(xiàn)2周內(nèi)出現(xiàn)白細胞雙峰的AP病人，同時發(fā)熱(腋溫>37.3 ℃)及NLR(>12.45)聯(lián)合Balthazar CT分級(C級以上)可較準確地診斷IPN。

IPN是SAP嚴重的并發(fā)癥之一，以前國內(nèi)外常用的手術(shù)方法為開腹壞死組織清除和引流。近年來，隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，以PCD為基礎(chǔ)的外科“升階梯”治療已進入指南推薦[11]。有研究[12]顯示，對于IPN病人，升階治療的療效要優(yōu)于開腹胰腺壞死組織清除術(shù)。同時，苗毅等[13]指出，IPN的治療不可千篇一律，而是需要根據(jù)病人的具體情況，采用有針對性的治療方案。PCD的穿刺時機一般在明確診斷IPN后；對于合并ACS的AP病人，若存在大量腹腔或腹膜后積液，也可以考慮穿刺引流以降低腹內(nèi)壓；在發(fā)病后期，若因壓迫消化道或膽道而引起癥狀的局部并發(fā)癥也可行引流治療。本研究結(jié)果顯示，在非IPN病人中，10例病人行PCD治療后有4例出現(xiàn)繼發(fā)的醫(yī)源性胰周感染，會明顯延長其住院時間。因此，應(yīng)該在可疑的IPN病人中進行更加精準的篩選后再行PCD治療。由于本研究為回顧性研究，部分資料不全(如降鈣素原和C-反應(yīng)蛋白)，且樣本例數(shù)較少，結(jié)論仍需多中心、前瞻性、大樣本研究進一步證實。

綜上所述，AP病人發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn)白細胞計數(shù)雙峰型變化是臨床中的常見現(xiàn)象，對IPN診斷的準確性很低。少部分病人可能出現(xiàn)了其他部位的感染，比如膽系感染、肺部感染、泌尿系感染等。對大部分病人而言，似乎沒有明確的臨床意義，其特點是出現(xiàn)第二峰時并不伴有其他的感染指標變化，多數(shù)經(jīng)保守治療快速降為正常，其白細胞計數(shù)再次升高的原因有待進一步研究。雙峰型AP病人出現(xiàn)第二峰期發(fā)熱、NLR>12.45及峰期Balthazar CT分級為C級以上時，高度懷疑IPN，可作為PCD治療的參考指標。未發(fā)生IPN的雙峰病人預(yù)后與單峰病人并無差異，對待這部分病人須嚴格把控PCD應(yīng)用指征，非IPN病人行PCD治療可能會導(dǎo)致繼發(fā)感染，延長住院時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突