智能影像預(yù)測高級別腦膠質(zhì)瘤MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)的研究進(jìn)展

趙慧敏，張輝

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原030001

高級別腦膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGGs)約占腦膠質(zhì)瘤的3/4，生存期短且易復(fù)發(fā)，根據(jù)《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》編寫組在中華醫(yī)學(xué)雜志2016年96卷7期發(fā)表的2015年的中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南，成人HGGs的1年和5年生存率分別約30%和13%，總體預(yù)后較差。最大范圍的手術(shù)安全切除輔以同步放化療為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案，替莫唑胺(temozolomide，TMZ)的低毒性使其成為臨床上化療的一線藥物。有研究表明，同樣使用TMZ的HGGs患者，O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子甲基化患者的生存期明顯延長[1]，因此臨床中MGMT啟動子甲基化狀態(tài)已成為判斷HGGs 患者療效的重要參考指標(biāo)[2-3]。目前確定MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測，需通過手術(shù)切除或活檢來獲得組織，創(chuàng)傷較大且費(fèi)用昂貴。相比之下，影像學(xué)檢查具有一定優(yōu)勢，但腦膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性使常規(guī)的影像學(xué)評估面臨巨大挑戰(zhàn)，而人工智能則為腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)預(yù)測及個性化治療提供了全新途徑，其中機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)已成為人工智能的核心部分，Jian 等[4]在對系統(tǒng)文獻(xiàn)的回顧中發(fā)現(xiàn)機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測膠質(zhì)瘤MGMT 啟動子甲基化時，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的合并敏感度為81%，特異度為80%，顯示出良好的結(jié)果，而優(yōu)化的機(jī)器模型可以成為一種無創(chuàng)、客觀的工具來為臨床決策提供重要的分子信息。

1 MGMT的臨床意義

MGMT 是一種不可逆的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶，可迅速逆轉(zhuǎn)化療藥物引起的鳥嘌呤O6位的烷基化損傷將核苷酸恢復(fù)到其天然形式，而不會導(dǎo)致任何DNA 鏈斷裂，因此會導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。MGMT啟動子甲基化則會導(dǎo)致MGMT轉(zhuǎn)錄的沉默，從而提高化療敏感性，延長患者生存期。但MGMT 啟動子甲基化患者對放化療的高敏感性又會加重放化療介導(dǎo)的放射性損傷，因此在治療結(jié)束后3～6 個月左右，聯(lián)合TMZ 同步治療的患者中MGMT 啟動子甲基化患者發(fā)生假性進(jìn)展的概率高于未甲基化者[5]，影像上與復(fù)發(fā)均表現(xiàn)為異常強(qiáng)化，準(zhǔn)確鑒別兩者對下一步的治療決策至關(guān)重要。此外MGMT 高水平表達(dá)是腦膠質(zhì)瘤室旁復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子[6]。另外，據(jù)報(bào)道MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)與HGGs 生長速率降低顯著相關(guān)[7]，這可能與其介導(dǎo)的腦膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)相關(guān)。因此，術(shù)前預(yù)測MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)對于HGGs 的預(yù)后及指導(dǎo)其個體化治療具有很大價值。

2 智能影像

智能影像是指基于人工智能技術(shù)的神經(jīng)元數(shù)學(xué)模型，通過挖掘海量多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)特征，學(xué)習(xí)和模擬影像醫(yī)生的診斷思路，進(jìn)行特征挖掘、重新組合以及綜合判斷的復(fù)雜過程[8]。

2.1 影像組學(xué)

影像組學(xué)是指高通量地提取大量影像特征數(shù)據(jù)，采用自動或半自動算法將所提取數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為高維度可發(fā)掘的空間特征數(shù)據(jù)，并進(jìn)而深層次分析和解讀這些數(shù)據(jù)[9]。突破了臨床上主觀判讀圖像的局限性，可以更好地表征疾病特征[10]，為膠質(zhì)瘤分子分型的預(yù)測提供了新思路。

2.1.1 基于磁共振成像的影像組學(xué)

影像學(xué)檢查，尤其是磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查，既可多方位成像，又具有較高的軟組織分辨力，是診斷腦腫瘤的可靠手段。Xi 等[11]發(fā)現(xiàn)在單一常規(guī)序列模型中，基于增強(qiáng)T1 加權(quán)成像(contrast enhanced T1 weighted imaging，Ce-T1WI)使用支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)分類器在預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomas，GBMs)的MGMT啟動子甲基化狀態(tài)時性能最好，敏感度、特異度、曲 線 下 面 積(area under the curve，AUC)分 別 為84.27%、79.19%、0.883，并且紋理特征可能是最重要的。而Huang等[12]基于T2 加權(quán)成像(T2-weighted imaging，T2WI)通過邏輯回歸(logistic regression，LR)放射學(xué)模型在預(yù)測膠質(zhì)瘤MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)方面的表現(xiàn)優(yōu)于基于其他序列的模型，基于Ce-T1WI的放射學(xué)模型則在預(yù)測腫瘤等級和膠質(zhì)瘤異檸檬酸脫氫酶1 (isocitrate dehydrogenase，IDH1)狀態(tài)方面表現(xiàn)更好。這些不同的結(jié)果可能部分歸因于不同的隊(duì)列和不同的處理方法。功能成像則能提供腫瘤的擴(kuò)散、代謝及灌注特征，一些學(xué)者對術(shù)前表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)直方圖分析對膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的預(yù)測價值進(jìn)行了研究，但結(jié)果相互矛盾[13-14]，Zhang 等[15]發(fā)現(xiàn)基于血管外細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(Ve)和容積轉(zhuǎn)運(yùn)參數(shù)(Ktrans)的直方圖參數(shù)可用于評估MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，其中中位Ktrans值和第90百分位的Ve值是分析MGMT 啟動子甲基化的重要生物標(biāo)志物，Ve值預(yù)測性能相對較好，敏感度、特異度、AUC 分別為84.2%、75.0%、0.829。而Crisi 等[16]發(fā)現(xiàn)采用樸素貝葉斯、決策樹和多層感知器機(jī)器學(xué)習(xí)方法基于動態(tài)磁敏感增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast，DSC)成像建立的模型可用來預(yù)測MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)，敏感度、特異度、AUC 分別為75%、85%、0.84，但是結(jié)果可能高度依賴于MGMT 甲基化截止值30%。另外Jiang 等[17]發(fā)現(xiàn)在分析MGMT 啟動子甲基化GBMs 的(amide proton transfer，APT) 直方圖參數(shù)時，平均APT 值顯示出最高的診斷準(zhǔn)確度為83.3%?；诠δ艹上竦挠跋窠M學(xué)預(yù)測性能并沒有顯著優(yōu)于常規(guī)成像模型，這可能是由于功能成像較低的空間分辨率。由此可見單個圖像特征容易忽略腫瘤的其他組織特征，另外成像序列及分類算法的不同均會導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。

不同序列的圖像往往反應(yīng)了腫瘤內(nèi)不同的組織特征，與單變量預(yù)測相比，融合多種序列的影像特征可以提高預(yù)測性能[18-19]，目前也在不少學(xué)者的研究中得到了證實(shí)。Xi 等[11]的研究中使用SVM預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的最佳分類系統(tǒng)來源于36 個T1WI、T2WI 和Ce-T1WI 圖像特征的組合，準(zhǔn)確度為86.59%。Huang 等[20]對T1WI、T2WI、T2-FLAIR 及Ce-T1WI 的組合模型進(jìn)行紋理分析預(yù)測GBMs 數(shù)據(jù)集MGMT 啟動子甲基化的敏感度為90.5%，特異度為72.7%。兩位學(xué)者組合模型的預(yù)測性能均高于其中任何單一序列的影像組學(xué)特征。但是Korfiatis 等[21]發(fā)現(xiàn)使用SVM 和隨機(jī)森林(random forest，RF)分類器預(yù)測GBMs MGMT 啟動子甲基化時，T1WI 結(jié)合T2WI 的圖像特征性能比基于單一T2WI特征差，T1WI和T2WI圖像特征的結(jié)合似乎降低了監(jiān)督分類方案的性能，尤其是對于RF 模型。同樣地，Wei等[22]發(fā)現(xiàn)基于T2-FLAIR和Ce-T1WI序列中提取的影像特征使用LR 模型預(yù)測MGMT 啟動子甲基化的性能比ADC序列表現(xiàn)更好，但是將水腫程度和ADC 值添加入其中會導(dǎo)致預(yù)測性能的輕微降低，這表明在放射組學(xué)特征中加入臨床和放射學(xué)因素會增加復(fù)雜性，但不會增加預(yù)測準(zhǔn)確性，并且ADC圖的低圖像分辨率影響了影像組學(xué)特征的穩(wěn)定性和魯棒性。因此，關(guān)于多參數(shù)放射組學(xué)模型預(yù)測MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)的最佳聯(lián)合方案有待深入研究。

2.1.2 基于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)的影像組學(xué)

正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positron emission tomography，PET)是一種高靈敏度的分子成像技術(shù)，可以反映腫瘤細(xì)胞中普遍存在的腫瘤代謝改變。Kong等[23]發(fā)現(xiàn)使用LR模型從原發(fā)性彌漫性膠質(zhì)瘤患者的18氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(18fluorodeoxyglucose positron emission computed tomography，18F-FDG-PET)提取的放射組學(xué)特征可以用來預(yù)測腦膠質(zhì)瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的準(zhǔn)確度分別為91.3%、77.8%。與MRI及18F-FDG-PET相比，18氟-多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18-labeled L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography，18F-DOPA-PET)顯示出高腫瘤背景信號和高膠質(zhì)瘤檢測敏感度，Qian等[24]發(fā)現(xiàn)利用RF模型提取HGGs 的18F-DOPA-PET 圖像的放射組學(xué)特征可以用于預(yù)測MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集準(zhǔn)確度均為80%。但前者的特征提取是以T2-FLAIR 及Ce-T1WI 為參考，而后者是提取腫瘤異常攝取區(qū)的特征。Yu等[25]的研究則利用了PET/MRI 融合技術(shù)，表明11C-蛋氨酸-正電子發(fā)射斷層顯像(11C-methionine-positron emission computed tomography，11C-MET PET)與MRI 融合技術(shù)的直方圖特征，如偏度和峰度，可用于區(qū)分MGMT 啟動子甲基化組和非甲基化，但該研究沒有進(jìn)行受試者工作特征曲線分析來衡量療效或評估患者的生存率，因此，PET/MRI融合技術(shù)的價值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 深度學(xué)習(xí)

深度學(xué)習(xí)是通過組合低層特征形成更加抽象的高層類別或特征，進(jìn)而從大量的輸入數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)有效特征，并把這些特征用于分類、回歸和信息檢索的一種技術(shù)。在其完成模型訓(xùn)練后，可以實(shí)現(xiàn)影像全自動分析，避免了手工勾畫特征的煩瑣及觀察者之間的分歧。

目前，深度學(xué)習(xí)已經(jīng)在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域開啟了廣泛的研究，其中卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural networks，CNN)是典型的深度學(xué)習(xí)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Chen等[26]使用Ce-T1WI 及T2-FLAIR 圖像訓(xùn)練的淺層CNN 預(yù)測GBMs MGMT 啟動子甲基化的準(zhǔn)確度分別為80.4%和82.7%，T2-FLAIR 圖像似乎對腫瘤MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)的預(yù)測性能更好。這可能是由于MGMT啟動子甲基化的GBMs更容易發(fā)生壞死，而T2-FLAIR序列對壞死更敏感[27]。在Chang 等[28]的研究中，使用基于T1WI、T2WI、FLAIR 的二維CNN 預(yù)測256 例腦膠質(zhì)瘤MGMT 啟動子甲基化狀態(tài)時具有83%的準(zhǔn)確度。而Yogananda 等[29]基于T2WI 的3D U-Net 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測MGMT 啟動子甲基化的準(zhǔn)確度達(dá)到了94.73%。這可能是由于該研究三維網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)中的密集連接更易于訓(xùn)練，并且可以減少過度擬合。此外，經(jīng)典的CNN 體系結(jié)構(gòu)隨著網(wǎng)絡(luò)的加深可以一定程度提升模型的性能，但過程較復(fù)雜且卷積層的不斷增加會導(dǎo)致反向傳播梯度消失和過度擬合，而深度殘差網(wǎng)絡(luò)(residual networks，ResNet)結(jié)構(gòu)則支持?jǐn)?shù)百層的訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)。Korfiatis 等[30]發(fā)現(xiàn)基于GBMs 患者T1WI、T2WI圖像的ResNet結(jié)構(gòu)能夠高精度預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，其中性能最好的是ResNet50，準(zhǔn)確度為94.90%，ResNet的更深層次的體系結(jié)構(gòu)似乎可以產(chǎn)生更好的結(jié)果。總之，選擇合適的網(wǎng)絡(luò)深度對于深度學(xué)習(xí)模型的性能至關(guān)重要，且深度學(xué)習(xí)需要較大的數(shù)據(jù)樣本，模型的性能可能會隨訓(xùn)練數(shù)據(jù)的增多有所提高。

2.3 基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)

基于深度學(xué)習(xí)的影像組學(xué)(deep learning-based radiomics，DLR)是一種結(jié)合影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)的更先進(jìn)的混合模型。在DLR中，高通量的圖像特征直接從深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中提取，不涉及額外的特征提取操作，避免了因特征計(jì)算在放射組學(xué)分析中引入的額外誤差，保證了圖像特征的準(zhǔn)確性和有效性[31]。

目前DLR模型已成功應(yīng)用于腦腫瘤的基因型預(yù)測、分級及預(yù)后[32]等，Zhu 等[33]利用一種基于常規(guī)MRI 數(shù)據(jù)的性能良好的DLR模型無創(chuàng)預(yù)測腦膜瘤分級，AUC達(dá)0.811。Li等[34]的研究證實(shí)對于相同的低級別膠質(zhì)瘤數(shù)據(jù)集，DLR 預(yù)測IDH1 時的AUC(92%)明顯優(yōu)于正常放射組學(xué)方法的AUC (86%)。Zhang 等[35]整合了一種全自動化、基于深度學(xué)習(xí)的膠質(zhì)瘤分割方法預(yù)測IDH突變和MGMT 啟動子甲基化共發(fā)生，Ce-T1WI 圖像特征的性能最好，特異度為94%，準(zhǔn)確度為89.4%，且此方法在臨床環(huán)境中更具實(shí)用性。由此可見，DLR可能是從醫(yī)學(xué)圖像中提取深層信息的一種強(qiáng)有力的方法，目前尚無關(guān)于利用DLR 模型預(yù)測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的相關(guān)報(bào)道。

3 總結(jié)與展望

人工智能已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，為影像科醫(yī)生提供了重要信息，降低漏診概率的同時也提高了閱片效率。其中影像組學(xué)為腫瘤的影像學(xué)特征和MGMT啟動子甲基化狀態(tài)建立了進(jìn)一步的聯(lián)系，但其特征提取依賴手工勾畫且成像序列及分析方法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。相比影像組學(xué)，深度學(xué)習(xí)能夠大幅度提高分類或預(yù)測模型的準(zhǔn)確性，但其發(fā)展受到數(shù)據(jù)集規(guī)模的限制，而DLR則充分利用了影像組學(xué)及深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢，但這些影像研究來自多中心，且計(jì)算及分析缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。相信未來智能影像將克服現(xiàn)有不足，更好地實(shí)現(xiàn)腦腫瘤的精準(zhǔn)診療。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。