多參數(shù)乳腺M(fèi)RI技術(shù)的研究現(xiàn)狀及潛力

劉苗苗，張鳳翔，盧東霞，楊金花

作者單位：1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010100；2.鄂爾多斯市中心醫(yī)院影像科，鄂爾多斯 017000

由國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)提供的關(guān)于全球2018 癌癥發(fā)病率和死亡率估算值表明：乳腺癌占女性癌癥病例的四分之一，是導(dǎo)致死亡的重要原因[1]?，F(xiàn)今在中國(guó)女性中，乳腺癌發(fā)病率和死亡率逐年增加[2]。早期乳腺癌的主要篩查手段以X 線及超聲為主，現(xiàn)乳腺磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)逐漸成為乳腺癌高?；颊叩闹饕獧z查手段，并且逐漸成為乳腺X 線和超聲檢查中不確定性發(fā)現(xiàn)的必要補(bǔ)充評(píng)估方法[2]。本文就多參數(shù)MRI 技術(shù)對(duì)乳腺疾病的研究現(xiàn)狀及潛力綜述如下。

1 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像

新生的腫瘤血管在乳腺惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中具有重要意義，即具有異常血管通透性的專用脈管系統(tǒng)支持了腫瘤對(duì)氧氣和營(yíng)養(yǎng)的高新陳代謝需求[3]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contast enhancement MRI，DCE-MRI)半定量參數(shù)：(1)時(shí)間-信號(hào)曲線(time-signal intensity curve，TIC)，Ⅰ型為緩慢上升型，Ⅱ型為平臺(tái)型，Ⅲ型為流出型，Ⅳ型為無(wú)明顯上升的低平曲線。李衛(wèi)新等[4]學(xué)者認(rèn)為乳腺癌的TIC 多是Ⅱ型和Ⅲ型，乳腺纖維瘤的TIC 多是Ⅰ型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，Ⅳ型TIC 僅見纖維腺瘤。(2)最大密度投影(maximal intensity projection，MIP)血管重建，張?chǎng)蔚萚5]學(xué)者經(jīng)MIP 血管重建后乳腺惡性腫瘤的雙側(cè)血管分布不對(duì)稱，而良性病變多無(wú)上述改變。

靜脈注射Gd-DTPA 后，使用藥代動(dòng)力學(xué)模型，計(jì)算對(duì)比劑在組織流動(dòng)和從血管內(nèi)到細(xì)胞外間隙滲漏速率相關(guān)的功能參數(shù)，從而試圖模擬與乳腺組織相關(guān)的MRI 對(duì)比劑分布生理學(xué)[3]。Tofts 雙室模型是最常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型，定量參數(shù)有：(1)容積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans，代表對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管外的速率常數(shù)(單位：min-1)；(2)速率常數(shù)Kep，代表組織間對(duì)比劑重新回到血管內(nèi)的速率常數(shù)(單位：min-1)；(3)血漿容積分?jǐn)?shù)Vp；(4)血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)Ve等。李琳等[6]學(xué)者研究表明Ktrans值的順序?yàn)椋簮盒圆∽儯玖夹圆∽儯菊Ｏ袤w，對(duì)于Kep觀察到相似的結(jié)果，Ve觀察到相反的變化，且乳腺導(dǎo)管不典型增生的Ktrans、Kep值明顯低于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和導(dǎo)管原位癌[6]。Huang等[7]學(xué)者提出如果在臨床上發(fā)現(xiàn)可疑的病變，可以使用Ktrans的“臨界”值，Ktrans值較低的病變可以避免活檢。因此與常規(guī)乳腺M(fèi)RI 的形態(tài)學(xué)和動(dòng)力學(xué)曲線類型分析相比，DCE-MRI藥代動(dòng)力學(xué)分析在表征乳腺病變?yōu)閻盒曰蛄夹苑矫嬗性隽績(jī)r(jià)值[3]。另外，定量DCE-MRI 在乳腺癌患者對(duì)新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)的療效評(píng)估中有潛在價(jià)值，Marinovich等[8]學(xué)者通過(guò)采用薈萃分析指出，Ktrans值可以作為NAC反應(yīng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)(通過(guò)測(cè)量術(shù)前和治療后腫瘤灌注的變化)，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)方法(例如腫瘤的體積變化)，所以在乳腺癌的NAC的早期行MRI檢查時(shí)，可以在預(yù)測(cè)最終的病理反應(yīng)提供重要參考價(jià)值[7]。

然而，使用藥代動(dòng)力學(xué)模型的定量DCE-MRI 仍然有許多限制，比如在T1 弛豫時(shí)間及AIF 等的選取對(duì)定量分析有潛在誤差，所以有必要使用標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)得出進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，從而發(fā)揮DCE-MRI 真正的潛力[9]。DCE-MRI 評(píng)估NAC 后監(jiān)測(cè)腫瘤反應(yīng)中由于腫瘤反應(yīng)引起的周圍瘢痕、壞死、纖維化和反應(yīng)性炎癥，DCE-MRI常常高估病變的程度。

2 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted image，DWI)可以提高區(qū)分乳腺良惡性病變的特異度[10-11]，還可以通過(guò)測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來(lái)定量測(cè)量乳腺腫瘤內(nèi)部水分子運(yùn)動(dòng)情況，用于監(jiān)測(cè)化療反應(yīng)，評(píng)估腋窩淋巴結(jié)并預(yù)測(cè)腫瘤的生物學(xué)行為[12]。但ADC 值在微觀上不僅受水分子擴(kuò)散的影響還受毛細(xì)血管微循環(huán)灌注的影響。同時(shí)ADC 值的測(cè)量也會(huì)受到不同b 值的影響，從而導(dǎo)致ADC 值的測(cè)量誤差。當(dāng)b 值增大時(shí)，MRI 圖像的信噪比減低，導(dǎo)致對(duì)小病變的漏診。因此，ADC值不能準(zhǔn)確地反映組織的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及生理信息[10,13]。

1986 年Le 等[14]學(xué)者提出體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像理論是基于多b 值DWI 成像獲取的數(shù)據(jù)通過(guò)雙指數(shù)模型計(jì)算可得到組織的四種擴(kuò)散參數(shù)值及對(duì)應(yīng)的表示圖(包括水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注信息)。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)定量參數(shù)有：(1)標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散系數(shù)，同時(shí)受擴(kuò)散和灌注影響。(2)真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(D值/ADCslow)，代表組織內(nèi)擴(kuò)散成分。(3)灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(D*值/ADCfast)，代表組織微循環(huán)灌注有關(guān)的擴(kuò)散。(4)灌注系數(shù)(f值)，代表在組織的毛細(xì)管中受微循環(huán)影響的灌注比例[13,15]。Mao 等[13]學(xué)者回顧性分析了112例124個(gè)乳腺病變的患者，結(jié)果表明惡性病變患者的D 值明顯低于良性病變患者的D 值(P=0.00)，惡性病變組的D*值、f 值高于良性病變組的D*值、f 值(P=0.113、P=0.035)，其中D 值的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為83.0%，86.7%和85.5%，惡性病變的Ki-67染色指數(shù)與D值呈負(fù)相關(guān)(P＜0.01)。另外Tamura等[16]學(xué)者分析得出在乳腺癌亞型非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的f值大于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。但渠靜靜等[15]學(xué)者得出不同結(jié)論：惡性病灶的f值低于良性病灶，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，D*在乳腺良、惡性病變中差異不顯著，且標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散系數(shù)(ADCstand)的靈敏度、特異度較D值高。而Mao等[13]和Liu等[17]學(xué)者得出類似的結(jié)果：D值在區(qū)分乳腺良惡性病變中顯示出更高的靈敏度和特異度，D值是一個(gè)很有前景的診斷指標(biāo)。余哲歆等[18]學(xué)者探討了IVIM 對(duì)乳腺癌免疫組化指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值，研究結(jié)果表明ADC值、D值及f值在對(duì)乳腺癌人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)-2 陽(yáng)性表達(dá)有一定的診斷效能，但其預(yù)測(cè)HER-2 陽(yáng)性表達(dá)的效能欠佳。Che等[19]學(xué)者將36例局部晚期乳腺癌患者根據(jù)手術(shù)病理標(biāo)本分為病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)組和非病理完全緩解(nonpathologic complete response，non-pCR)組，在NAC 之前，pCR 組的f 值顯著高于non-pCR 組(32.40% vs.24.40%，P=0.048)，在NAC的第二個(gè)周期結(jié)束時(shí)，pCR組的D值顯著 高 于non-pCR 組，pCR 組 的f 值 顯 著 低 于non-pCR 組(P=0.001；P=0.015)，pCR組中的D*值略低于non-pCR組(P=0.507)，研究結(jié)果顯示，尤其是D和f值，在局部晚期乳腺癌的治療前預(yù)測(cè)和NAC早期反應(yīng)監(jiān)測(cè)中顯示出潛在價(jià)值。

然而，不同組織類型、不同分級(jí)的乳腺癌的血管分布及血管復(fù)雜程度，造成IVIM模型計(jì)算的復(fù)雜性，且與b值的選擇、回波時(shí)間及感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的勾畫等密切相關(guān)，造成結(jié)果差異。還有一些研究[20-21]指出D值與pCR關(guān)系尚有爭(zhēng)議，可能是MRI技術(shù)差異以及測(cè)量方法(如ROI選擇等)的不同所致，也可能與腫瘤的異質(zhì)性及噪聲變化有關(guān)。因此IVIM雙指數(shù)成像對(duì)診斷及預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效有待進(jìn)一步研究。

基于非高斯擴(kuò)散理論的磁共振擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)最初于2005 年由Jensen 等[22]教授提出，早期主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，繼而用于肝癌、前列腺癌等方面，近年來(lái)逐漸用于乳腺疾病[23]。人體組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)并非理想狀態(tài)，受制于多種復(fù)雜因素的影響，DKI 是一種用來(lái)評(píng)價(jià)水分子非高斯分布特征的新的影像學(xué)方法。DKI常用的參數(shù)值平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、平均峰度(mean kurtosis，MK)作為DKI 模型的特性指標(biāo)可以對(duì)非高斯分布的水分子進(jìn)行量化[24]。張鍥等[25]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病灶的MK值顯著高于良性病灶(P＜0.05)，與Nogueira等[26]學(xué)者研究結(jié)果一致。Nogueira等[26]和Wu等[27]人發(fā)現(xiàn)部分類似的結(jié)果，其部分研究顯示MD值與MK值在檢測(cè)惡性病變的敏感度MK 值高于MD 值，而特異度相同，表明MK 值可以為反應(yīng)腫瘤復(fù)雜性提供更有效的信息，從而提高對(duì)腫塊的診斷效能。然而，基于非高斯分布的DKI 技術(shù)不能較為全面地描述水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，且由于乳腺腫塊的異質(zhì)性，要選擇不同的b 值和擴(kuò)散方向數(shù)目，這導(dǎo)致DKI 的掃描時(shí)間較長(zhǎng)且圖像信噪比下降，所以需要將DKI技術(shù)不斷優(yōu)化，進(jìn)一步探究其潛力。

3 波譜成像

波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是可以通過(guò)無(wú)創(chuàng)性檢查機(jī)體物質(zhì)代謝的一種MRI成像方式，在乳腺疾病的診斷中具有較大潛力。它的診斷能力在于檢測(cè)癌組織的標(biāo)志物(含膽堿的化合物)。先前的研究表明，通常惡性乳腺病變中含有磷膽堿，其以3.2 ppm 的化學(xué)位移發(fā)生共振，若膽堿缺乏共振，可以避免對(duì)良性病變的活檢的可能[28]。Bilal等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，結(jié)果表明MRS在區(qū)分乳腺良惡性病變中的敏感度和特異度分別為90.62%和94.44%，且與可靠但具有侵入性的組織病理學(xué)相比，它相對(duì)便宜、安全無(wú)創(chuàng)。因此MRS 有望用作高危年齡組腫瘤的補(bǔ)充和篩查序列，以提高檢出率和促進(jìn)早期積極治療。另外，通過(guò)治療前后對(duì)膽堿的觀察亦可有效預(yù)測(cè)局部晚期乳腺癌的NAC 反應(yīng)。然而，研究指出其在診斷早期乳腺癌和小乳腺腫瘤以及非腫塊增強(qiáng)病變方面受到限制[28-29]。

4 新興MRI技術(shù)

4.1 鈉成像

鈉成像(sodium imaging,23Na-MRI)描繪了由于細(xì)胞膜破裂(作為惡性腫瘤的標(biāo)志物[30])導(dǎo)致的Na+/K+-ATPase 泵衰竭繼發(fā)的鈉水平升高，而顯示出檢測(cè)惡性腫瘤和監(jiān)測(cè)NAC 療效的希望[31]。對(duì)于鑒定和監(jiān)測(cè)Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者的術(shù)前系統(tǒng)治療，鈉濃度的變化為綜合評(píng)估腫瘤微環(huán)境提供較全面的基礎(chǔ)[32]。其可能有助于改進(jìn)乳腺病變的檢測(cè)、表征和治療監(jiān)測(cè)。然而在1.5 T及3 T的場(chǎng)強(qiáng)，23Na-MRI是有限的。

4.2 磷光譜成像

磷光譜成像(phosphorus spectroscopic imaging，31P-MRSI)在膜磷脂合成中作為反應(yīng)介質(zhì)的磷酸單酯，磷酸膽堿和磷酸乙醇胺的濃度升高是癌癥的代謝特征。細(xì)胞膜代謝可通過(guò)質(zhì)子(1H)-MRS 和磷(31P)-MRS 進(jìn)行體內(nèi)監(jiān)測(cè)，可在臨床上用于癌癥診斷和療效監(jiān)測(cè)[33]。然而，在1.5 T 和3.0 T 場(chǎng)強(qiáng)31P-MRSI 在臨床應(yīng)用中是有限的。van der Kemp等[34]學(xué)者與Wijnen等[35]學(xué)者通過(guò)7 T 絕熱多回波光譜成像研究表明由于健康的乳腺組織幾乎沒有糖酵解活性，因惡性轉(zhuǎn)化而生成的無(wú)機(jī)磷酸鹽致T2 弛豫時(shí)間明顯縮短，有望成為腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)的成像生物標(biāo)志物。

4.3 化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像

化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像(chemical exchange saturation transfer imaging，CEST-MRI)在乳腺病變中是有前景的MRI參數(shù)，可以可視化溶質(zhì)的質(zhì)子和周圍大量水分子之間的化學(xué)交換過(guò)程。內(nèi)源性CEST 可通過(guò)酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移效應(yīng)，基于與移動(dòng)蛋白相關(guān)的質(zhì)子信息，將腫瘤與正常的乳腺組織區(qū)分開來(lái)，并可以評(píng)估治療反應(yīng)的預(yù)后[36]。但是，由于高的脂肪信號(hào)，在乳房CEST 成像中容易出現(xiàn)偽像。Zhang 等[37]學(xué)者提出CEST-Dixon 序列在純水圖像中得到均勻的脂肪抑制圖像，其研究表明雌激素受體陰性的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組中1 ppm 處的CEST 對(duì)比度高，并且與Ki-67 的相關(guān)性最高。盡管如此，Zaric 等[38]學(xué)者認(rèn)為在關(guān)于CEST-MRI 在乳腺中的研究中，其可能成為表征乳腺腫瘤的有價(jià)值的生物標(biāo)志物，還需要進(jìn)一步研究探索。

4.4 血氧水平依賴性成像

腫瘤缺氧已被認(rèn)為是乳腺癌異質(zhì)性的重要特征和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，為了在缺氧條件下生存和生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞會(huì)選擇適應(yīng)性機(jī)制[39]，血氧水平依賴性成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)的設(shè)計(jì)是基于缺氧的成像生物標(biāo)志物和缺氧激活的抗癌藥物，是一種非侵入性評(píng)估乳腺良惡性腫瘤方式。Stadlbauer 等[40]研究指出與良性病變相比，乳腺癌病變消耗的氧氣更多，缺氧和新生血管增多，因此通過(guò)非侵入性觀察并提供乳腺癌獨(dú)特的瘤內(nèi)異質(zhì)性，未來(lái)可用于開發(fā)基于缺氧的成像生物標(biāo)志物并指導(dǎo)用缺氧激活的抗癌藥物進(jìn)行靶向治療。然而，這種新型MRI 技術(shù)對(duì)腫瘤缺氧和新血管形成評(píng)估的性能和實(shí)施方式仍有待進(jìn)一步研究[40]。

4.5 正電子發(fā)射斷層掃描/MRI

正電子發(fā)射斷層掃描/MRI(positron emission tomography/MRI，PET/MRI)一種新興的成像技術(shù)，可以與PET 數(shù)據(jù)同時(shí)采集多個(gè)MRI 參數(shù)。潛在優(yōu)勢(shì)可能是在檢測(cè)乳腺疾病范圍內(nèi)以及腋窩和腋窩外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有更高的靈敏度[41]。PET/MRI在乳腺癌分期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)，預(yù)后預(yù)測(cè)，以及處理方式選擇上具有附加價(jià)值[42]。從而為乳腺癌患者提供定量的預(yù)后信息，因此有可能通過(guò)改善風(fēng)險(xiǎn)分層來(lái)實(shí)現(xiàn)量身定制的治療[8]。在未來(lái)，PET/MRI 的綜合和融合應(yīng)用將成為乳腺癌患者臨床管理的重要參考依據(jù)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，使用定量DCE-MRI和DWI可以提高識(shí)別乳腺癌的準(zhǔn)確性，聯(lián)合特異度顯著提高。另外，非增強(qiáng)組合序列在乳腺病變的診斷中也頗具優(yōu)勢(shì)，可作為乳腺病變篩查時(shí)的MRI常規(guī)序列[43]。由于DCE-MRI的限制性，需要通過(guò)各序列間的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)才能顯著提高對(duì)于良惡性乳腺疾病的準(zhǔn)確度和特異度。近幾年的研究中，乳腺的新型參數(shù)(23Na-MRI、31P-MRSI、CEST-MRI、BOLD-MRI 以及PET/MRI 的混合成像等)在乳腺成像領(lǐng)域正在積極建立。多參數(shù)乳腺M(fèi)RI 技術(shù)不僅提高了我們對(duì)乳腺疾病診斷的準(zhǔn)確度，而且還可能應(yīng)用在乳腺癌不同方面(例如增殖情況、是否轉(zhuǎn)移、腫瘤缺氧、受體表達(dá)、腫瘤抗原水平和治療反應(yīng)等)的檢出和預(yù)測(cè)，從而為協(xié)助臨床醫(yī)師制訂和改善治療方案提供參考依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。