膳食改善認(rèn)知障礙的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展

劉林翰，王效春

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原 030001

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)被認(rèn)為是介于老年癡呆與年齡相匹配的健康老年人之間的一種疾病[1-2]，被廣泛用于定義主觀認(rèn)知障礙的個(gè)體[3]，MCI 患者與正常老年人相比，其臨床癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知、情景記憶等大腦功能發(fā)生障礙，但是患者的日常生活卻能自理，其病情程度沒有達(dá)到臨床癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究表明MCI 患者每年有將近80%轉(zhuǎn)化成各種各樣的癡呆，其中高達(dá)15%轉(zhuǎn)化為阿爾茲海默病(Alzheimer′s disease，AD)，而年齡匹配的健康老年人每年轉(zhuǎn)換為AD的比例為1%～2%[3]，由此可見MCI更容易惡化為AD。

隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的快速發(fā)展，老年群體在人群中的比重越來越大，癡呆成為一個(gè)不能避免的社會(huì)話題。記憶、認(rèn)知等功能的損傷不僅僅嚴(yán)重影響老人的生活水平，而且給社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。由于MCI 被認(rèn)為是癡呆的前驅(qū)階段，因此及早對(duì)MCI 患者進(jìn)行診斷和治療對(duì)于預(yù)防和延緩惡化成各種癡呆非常有意義[4]。對(duì)于診斷為MCI 的患者，及早進(jìn)行相應(yīng)的治療可以有效延緩其病程的進(jìn)展。2018 年發(fā)表于Neurology 雜志的MCI 最新版實(shí)踐指南[3]，總結(jié)了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，并指出關(guān)于藥物或膳食干預(yù)，尚無高質(zhì)量證據(jù)證明采用藥物治療或膳食干預(yù)后能改善MCI患者的認(rèn)知功能。2019年JAMA 發(fā)表的生活方式、遺傳風(fēng)險(xiǎn)與癡呆癥發(fā)病率的關(guān)系研究[5]，證實(shí)在沒有認(rèn)知障礙的老年人中，不良的生活方式(其中包括膳食方式)與癡呆癥的更高發(fā)生率顯著相關(guān)。就人類營(yíng)養(yǎng)而言，特定的營(yíng)養(yǎng)素、食物和膳食模式(尤其是地中海膳食模式)與認(rèn)知功能和大腦形態(tài)及腦功能有關(guān)[6-15]。本文對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外利用膳食對(duì)認(rèn)知障礙患者神經(jīng)影像學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 膳食模式改善認(rèn)知障礙的影像學(xué)研究進(jìn)展

1.1 地中海膳食模式與齒狀回

地中海膳食模式(mediterranean diet，MEDI)最近引起了人們的興趣，因?yàn)橛^察數(shù)據(jù)表明，地中海膳食模式可以減緩認(rèn)知衰退程度，降低癡呆癥(尤其是AD)的風(fēng)險(xiǎn)，減少M(fèi)CI 向AD的轉(zhuǎn)化，并提高認(rèn)知障礙患者的總體存活率。MEDI 是指在20世紀(jì)50年代末和60年代初，七國(guó)研究中描述的地中海地區(qū)以植物為基礎(chǔ)的膳食模式，這種膳食模式在地中海種植橄欖的地區(qū)很常見[16]，MEDI的重要膳食成分包括：來自特級(jí)初榨橄欖油的長(zhǎng)鏈Ω-3脂肪酸，來自谷物、豆類等的揮發(fā)性有機(jī)化合物及來自茶葉、可可等的黃酮類化合物[17]。有研究發(fā)現(xiàn)齒狀回(dentate gyrus，DG)是與年齡相關(guān)的海馬功能障礙的主要功能腦區(qū)，海馬是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，與內(nèi)臟活動(dòng)，神經(jīng)內(nèi)分泌活動(dòng)、睡眠與覺醒、短期記憶密切相關(guān)。Brickman等[18]的一項(xiàng)利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)探測(cè)健康老年人飲食中可可黃烷醇的攝入量和有氧訓(xùn)練對(duì)DG功能影響的隨機(jī)對(duì)照研究表明，地中海膳食模式中的可可黃烷醇物質(zhì)通過增加DG中的樹突棘和毛細(xì)血管密度,進(jìn)而增強(qiáng)健康老年人海馬回路中DG 的功能，改善認(rèn)知表型。Val等[19]利用結(jié)構(gòu)MRI觀察不同MEDI依從性的中年人腦β淀粉樣蛋白標(biāo)志物變化的研究發(fā)現(xiàn)，中年低MEDI依從性與Aβ沉積及葡萄糖低代謝的出現(xiàn)和其縱向進(jìn)展有關(guān)，更高的MEDI依從性可以提供長(zhǎng)達(dá)3.5年的保護(hù)，防止大腦進(jìn)行性老化和降低AD的發(fā)生率，雖然此項(xiàng)研究在結(jié)構(gòu)MRI上未觀察到任何改變，這可能是因?yàn)檫@項(xiàng)研究使用的是基于體素的形態(tài)學(xué)分析，但膳食確實(shí)能在認(rèn)知正常的階段影響AD的進(jìn)展。目前多數(shù)關(guān)于膳食模式的橫斷面研究多是采用膳食調(diào)查問卷，如食物頻率法問卷及7天回憶膳食問卷等，這種數(shù)據(jù)采集模式具有一定的主觀性，很難確定回顧性的、自我報(bào)告的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，因此未來需要精心設(shè)計(jì)的干預(yù)研究來充分地調(diào)查MEDI作為一種干預(yù)措施延緩MCI進(jìn)展的潛在作用。

1.2 生酮膳食模式與背外側(cè)前額葉

生酮膳食是一種以脂肪為主，蛋白質(zhì)及其他營(yíng)養(yǎng)素以及低碳水化合物的配方膳食模式，目前生酮膳食主要由4種模式，即經(jīng)典生酮膳食、改良阿特金斯膳食、中鏈甘油三酯膳食及低血糖指數(shù)治療[20]。四種膳食主要的不同點(diǎn)在于脂肪供能量的差別，但目前生酮膳食長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致低血糖等副作用，因此這種膳食模式仍在進(jìn)一步發(fā)展改良中。目前已有一些小樣本臨床研究表明，生酮膳食對(duì)MCI患者的認(rèn)知功能具有改善作用。2019年Fortier等[21]對(duì)52例MCI患者給予持續(xù)6個(gè)月的中鏈甘油三酯膳食模式(medium-chain triglyceride，MCT)30 g/d以觀察患者認(rèn)知功能的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MCT組情景記憶、言語、執(zhí)行功能和加工速度較基線期均有顯著改善，且腦酮體代謝增加與認(rèn)知成績(jī)呈正相關(guān)。2021年Yukihito等[22]在MCT攝入量對(duì)健康老年人認(rèn)知功能的影響及其潛在的功能/結(jié)構(gòu)腦機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試者進(jìn)食MCT 餐時(shí)，與任務(wù)相關(guān)的背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal lobe，DLPFC)腦區(qū)的BOLD 信號(hào)相對(duì)降低，這表明當(dāng)老年人出現(xiàn)認(rèn)知活動(dòng)時(shí)，酮體會(huì)作為額外的大腦能量來源被消耗，大腦活動(dòng)隨著MCT 攝入量的改變而改變。目前研究發(fā)現(xiàn)生酮膳食模式主要影響前額葉皮質(zhì)功能活動(dòng)，前額葉皮質(zhì)是大腦中受衰老影響的兩個(gè)主要區(qū)域，被認(rèn)為主要與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降有關(guān)。前額葉皮質(zhì)是在系統(tǒng)發(fā)生上最晚出現(xiàn)、在個(gè)體發(fā)育中最晚成熟的結(jié)構(gòu)，主要與人類的高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)，占整個(gè)成年人類大腦皮層面積的29%左右，其中DLPFC 區(qū)域負(fù)責(zé)工作記憶、執(zhí)行功能、注意力、計(jì)劃和決策功能。生酮膳食中酮體對(duì)改善認(rèn)知結(jié)果有潛在的有益影響，但目前仍需要進(jìn)一步的縱向研究以及更大的隊(duì)列證實(shí)生酮膳食的作用及其神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制，同時(shí)也要警惕生酮膳食的副作用對(duì)認(rèn)知能力的影響。

1.3 其他膳食模式與腦白質(zhì)完整性

停止高血壓膳食(the dietary approach to stop hypertension diet，DASH)是一種以水果、蔬菜、堅(jiān)果/種子/豆類、瘦肉/魚/家禽、低脂或脫脂乳制品為主要成分，而甜品、飽和脂肪和鈉為少量成分的膳食模式，DASH膳食已經(jīng)被證明對(duì)高血壓、心血管疾病和糖尿病患者有保護(hù)作用[23]。Morris等[24]的研究發(fā)現(xiàn)DASH 膳食中對(duì)乳制品和低鹽的獨(dú)特建議可能對(duì)大腦健康并沒有特別的意義，迄今為止還沒有其他前瞻性研究調(diào)查DASH 膳食對(duì)認(rèn)知的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。此外還有一種稱為Fortasyn 的多元營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充膳食被提出用于AD 的膳食管理，包括二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)和二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)，以及其他前體和輔助因子，如尿苷、膽堿、磷脂、葉酸，及維生素B12、B6、C、E 和硒，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)已經(jīng)顯示，補(bǔ)充了這種營(yíng)養(yǎng)組合的輕度AD 患者在延遲的言語回憶任務(wù)和更好的認(rèn)知表現(xiàn)方面有所 改 善[25-27]。在Wiesmann 等[28]利 用fMRI 及 結(jié) 構(gòu)MRI 研 究Fortasyn 膳食對(duì)apoE4 小鼠腦血流量及腦連通性的一項(xiàng)縱向研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ortasyn 膳食模式增加了皮層腦血流量和突觸數(shù)量，改善了老年apoE4 小鼠和野生型小鼠的白質(zhì)完整性和功能連接性，證明了Fortasyn 膳食增強(qiáng)了血管和突觸的健康保護(hù)機(jī)制，且這種保護(hù)機(jī)制與apoE 基因型無關(guān)。Fortasyn 膳食雖被證明目前可以改善認(rèn)知表現(xiàn)，但對(duì)于其發(fā)揮作用的神經(jīng)機(jī)制還需要更多全面的研究來證實(shí)。

2 特定營(yíng)養(yǎng)素改善認(rèn)知障礙的影像學(xué)研究進(jìn)展

2.1 多不飽和脂肪酸與腦白質(zhì)完整性

多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)因其增進(jìn)健康的作用和其強(qiáng)大的抗氧化能力而作為特殊維生素備受關(guān)注。PUFAs 如omega-3 和omega-6 脂肪酸，是碳鏈主鏈上有兩個(gè)或兩個(gè)以上雙鍵的脂肪酸。Omega-6 脂肪酸包括亞油酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸。Omega-3脂肪酸包括EPA和DHA。然而人體合成的此類物質(zhì)不夠滿足日常需求，因此這些脂肪酸應(yīng)該從膳食或補(bǔ)充劑中攝取[29]。Gu 等[30]關(guān)于白質(zhì)完整性在老年人膳食營(yíng)養(yǎng)素與認(rèn)知關(guān)系中的中介作用的研究中發(fā)現(xiàn)，高ω-3 PUFAs、ω-6 PUFAs 是唯一與腦白質(zhì)完整性中的高分?jǐn)?shù)各向異性值顯著相關(guān)，這種顯著相關(guān)的強(qiáng)度與十年年齡增長(zhǎng)的強(qiáng)度相當(dāng)，而眾所周知年齡增長(zhǎng)是導(dǎo)致白質(zhì)完整性惡化的一個(gè)公認(rèn)的因素。同時(shí)，其他研究也證實(shí)ω-3 PUFAs 的攝入聯(lián)合有氧訓(xùn)練和認(rèn)知刺激可以延緩MCI 患者與AD 相關(guān)的大腦區(qū)域(額葉、頂葉、顳葉和扣帶回)灰質(zhì)體積萎縮[31]。

2.2 維生素與背外側(cè)前額葉

氧化應(yīng)激過程被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)退化的主要因素，因此抗氧化劑受到了極大的關(guān)注。而某些特定的維生素可以幫助身體形成有效的抗氧化機(jī)制，且已被證實(shí)與大腦健康和認(rèn)知障礙相關(guān)[32]。關(guān)于B 族維生素和維生素D 在大腦衰老過程的作用已經(jīng)得到了充分的研究，Lu 等[33]的一項(xiàng)探討補(bǔ)充硫胺素和葉酸改善血液透析患者認(rèn)知功能的研究表明，在患有認(rèn)知障礙需要血液透析的患者在接受硫胺素和葉酸治療后，MoCA評(píng)分有顯著改善，這項(xiàng)研究表明維生素B1 和葉酸對(duì)認(rèn)知功能障礙的患者有明顯保護(hù)作用，但這類維生素是否對(duì)MCI患者及AD患者的認(rèn)知功能起到保護(hù)作用仍有待商榷。同時(shí)在Lau等[34]通過fMRI技術(shù)探討MCI 患者膳食營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量與血脂水平之間關(guān)系的橫向研究證實(shí)，維生素B6、B12 攝入量的增加以及認(rèn)知處理速度的增加與DLPFC 激活顯著相關(guān)，其中右側(cè)額中回的激活程度最高，但研究中所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果需要進(jìn)一步的臨床研究來闡明這些關(guān)聯(lián)的機(jī)制。總體而言，葉酸和維生素B12、B6、B1對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，然而，需要在特定的人群中進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照縱向試驗(yàn)，才能更好地支持這些發(fā)現(xiàn)。

2.3 多酚與齒狀回

多酚是存在于水果和蔬菜中有益的生物活性化合物，同時(shí)也可作為膳食補(bǔ)充劑，這些植物化學(xué)物質(zhì)在大腦健康和衰老中的作用是一個(gè)新興研究領(lǐng)域。除了它們已知的抗氧化和抗炎特性，多酚和富含多酚的天然食物同時(shí)可以增加神經(jīng)的生成[35]。富含多酚的各種食物(如漿果、葡萄籽提取物，以及姜黃素等)已被證明可以改善動(dòng)物的認(rèn)知能力，Dong等[36]的研究表明，與對(duì)照組相比，姜黃素喂養(yǎng)的大鼠在6周、12周的嗅覺皮層社會(huì)識(shí)別記憶任務(wù)及12周的海馬區(qū)依賴性空間學(xué)習(xí)和記憶任務(wù)中的表現(xiàn)都有所改善，與膳食控制組相比，給予姜黃素的大鼠在12周時(shí)DG內(nèi)也表現(xiàn)出增殖增加。但由于這些研究都是在動(dòng)物模型上進(jìn)行的，所以還不清楚這些研究結(jié)果是否適用于具有認(rèn)知障礙的人類，同時(shí)增加這些食物成分的攝入量是否具有安全性，也影響著未來針對(duì)人類的臨床干預(yù)研究的可行性。

3 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，無論是膳食模式還是特殊的營(yíng)養(yǎng)素在保持認(rèn)知功能方面都起著重要的影響作用。膳食這一領(lǐng)域的新證據(jù)表明，營(yíng)養(yǎng)素對(duì)老年人認(rèn)知功能的作用仍存在著亞臨床缺陷，且營(yíng)養(yǎng)素之間對(duì)認(rèn)知功能的影響是否存在交互作用仍有待研究，因此未來的研究應(yīng)該填補(bǔ)這方面的空白，特別是在確定預(yù)防癡呆或延緩MCI 進(jìn)展所需的最佳營(yíng)養(yǎng)水平的閾值方面，同時(shí)未來還需要針對(duì)人類及其他特殊群體進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)及干預(yù)來進(jìn)一步確認(rèn)膳食對(duì)認(rèn)知功能影響的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。未來若能證實(shí)改善關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素水平有助于更好地保護(hù)及改善認(rèn)知水平，那么可以盡早對(duì)MCI 患者進(jìn)行干預(yù)，以延緩其向AD 的進(jìn)展過程。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。