基于聚己內(nèi)酯的軟組織填充劑Ellansé? 的研究現(xiàn)狀

李 丹 ，石慶華 ，陳向榮 ，邢 新 *

（1.生命樹醫(yī)療美容門診部，上海，200035；2.91251 部隊衛(wèi)生隊，上海，200940）

面部老化是人體老化的主要表現(xiàn)之一，包括面部皺紋、上下瞼袋的形成（尤其是下瞼袋）、鼻唇溝的加深、軟組織容量減少以及面部骨骼特別是頜骨的變化等。面部年輕化的方法主要分為手術(shù)和非手術(shù)兩種，手術(shù)雖然可以顯著改善面部的軟組織松弛及皺紋，但存在操作復雜、創(chuàng)傷大、恢復慢、切口瘢痕明顯等不足，適用于衰老較重的患者。注射和光電等微創(chuàng)療法在輕中度患者中效果良好，且恢復時間較短等，成為目前熱門的醫(yī)療美容項目。軟組織填充劑進行組織增容已有 20 余年，有多種軟組織填充劑可選擇，如非動物源性透明質(zhì)酸（nonanimal stabilized hyaluronic acid，NASHA）、羥基磷灰石鈣（calcium hydroxylapatite，CaHA，微晶瓷）和聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）填充劑等，它們都顯示了各自的有效性和持久性。2009 年，一種基于聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone，PCL）的新型生物刺激性軟組織填充劑-Ellansé?（Sinclair 醫(yī)藥公司產(chǎn)品）出現(xiàn)在歐洲美容市場，此后推廣應用到 60多個國家[1-4]，我國于2021 年 4 月批準使用。本文綜合文獻對 PCL 軟組織填充劑（PCL-filler) Ellansé?產(chǎn)品近年來的臨床應用和研究進展作一綜述。

1 Ellansé?概述

1.1 成分與型號

Ellansé?是由 PCL 微球和羧甲基纖維素（Carboxymethylcellulose，CMC）凝膠組成。有四種型號，即：Ellansé-S (短效,S 型),Ellansé-M (中效,M 型),Ellansé-L (長效,L 型) 和Ellansé-E (超長效,E 型)，預期的活體效果持續(xù)時間分別為 1、2、3 和 4 年(L 型和 E 型的作用持續(xù)時間是根據(jù) S 型和 M 型和臨床數(shù)據(jù)及已知的 PCL-降解行為推算的)。持續(xù)作用時間取決于初始聚合物（高分子材料）鏈長和產(chǎn)品完全吸收的時間[1,3,5]。

1.2 Ellansé?的理化特性與作用原理

組成成分中，PCL 通過酯鍵的水解發(fā)生生物降解和吸收，代謝終產(chǎn)物為二氧化碳（CO2）和水（H2O），兩者可被完全排出體外。這種基于 PCL 的刺激劑一個重要特征是具有刺激新的膠原合成的能力，在 PCL 微球刺激膠原新生的同時，CMC 凝膠載體在 6～8 周內(nèi)逐漸被吞噬細胞吸收。2017 年，Marie-Odile Christen 等對注射 Ellansé 的實驗動物皮膚活檢標本進行了組織學和組織化學分析，結(jié)果表明 PCL微球周圍有新合成的膠原沉積，并且 I 型膠原逐漸超過 III 型膠原，因此可獲得比其他可吸收的長效產(chǎn)品更好的效果與更快的起效期。同時，對接受治療的人體皮膚活檢結(jié)果也證明了這種膠原刺激作用[3,6,7]。

2 Ellansé?的特點及優(yōu)勢

2.1 高組織相容性

Ellansé?內(nèi)含有 70%的 CMC 凝膠載體和 30%的PCL微球，CMC 和 PCL 的成分被 FDA 認定為安全材料，它們的生物相容性和生物降解性已被多個學者研究報道。二者都有很好的生物相容性，并被用于許多歐共體標志（CE-marked）和美國 FDA 批準的醫(yī)療器械，如皮膚填充劑、口腔頜面外科、傷口敷料和可控性藥物緩釋系統(tǒng)等。PCL 是一種生物可吸收性無毒醫(yī)用高分子材料，具有可控和安全的生物吸收特性，微球呈球形，表面光滑，直徑為 25～50 μm，具有最佳的生物相容性，不易被吞噬細胞吞噬，有助于成纖維細胞的快速黏附和膠原的再生。PCL 微球均勻地懸浮在羧甲基纖維素（CMC）凝膠載體之中，其內(nèi)部的降解速率遠大于表面的降解速率（Bulk Degradation，本體降解）。PCL微球在降解過程中，一直保持粒徑均一且表面光滑平整，后期不會再次引起炎性反應，且能發(fā)揮 PCL 極強的刺激膠原再生的能力[6-9]，無須補打即可延長效果維持的時間。微球的代謝終產(chǎn)物為二氧化碳和水，無免疫原性，不良事件（adverse events，AEs ）發(fā)生率極低。

2.2 高彈性模量和高粘度

彈性模量是描述物質(zhì)彈性的物理量，彈性模量越高，產(chǎn)品的塑形性越好。Ellansé?中CMC 彈性模量約為 1000 Pa，遠高于傳統(tǒng)交聯(lián) HA。Ellansé?相比于其他填充劑，具有更高的動力黏度（η≈1000 KcP ）。Ellansé?特有的高粘度與高彈性模量可以固定PCL微球，保證其不團簇、不位移，直至膠原的形成；同時使其保持注射后的完整度，有利于塑形與提升，不易移位,利于精準注射，填充即刻即能達到預期的最佳效果，量少效佳，不需過度矯正[2,8]。

2015 年 Galadari H 等研究報道比較生物刺激性 PCL 軟組織填充劑（Ellanse-S，荷蘭AQTIS 醫(yī)藥公司生產(chǎn)）與非動物源性透明質(zhì)酸真皮填充劑 Perlane（瑞典生產(chǎn)）矯正鼻唇溝的安全性和有效性。治療后 6、9、12 個月，注射 Ellanse-S 一側(cè)的鼻唇溝較之注射透明質(zhì)酸一側(cè)的鼻唇溝皺紋嚴重程度改善更顯著，整體美容程度有較大改善。且Ellansé?較透明質(zhì)酸填充效果持續(xù)時間更長[2,6]。

3 Ellansé?的臨床應用

3.1 適應證

PCL 軟組織填充劑適用于皮下層植入，包括皮下植入矯正面部皺紋和其它結(jié)締組織缺陷[9]，其可提供即刻增容效果。PCL 微球通過刺激膠原新生延長效果持續(xù)時間，這些作用已在動物和人體研究中得到驗證。Jong Seo Kim 等研究發(fā)現(xiàn)，皮內(nèi)注射 PCL 填充劑通過新膠原生成治療皮膚萎縮后，面部真皮厚度增加。PCL 填充劑-M型號可在皮膚中殘留超過 4 年[10,11]。臨床研究已經(jīng)評價了 PCL 填充劑矯正鼻唇溝、額部皺紋、面部容量減少和手部衰老體征的有效性、安全性和持久性。這些臨床研究支持 Ellansé?的安全性和有效性。最近，一項矯正鼻唇溝的臨床試驗表明，基于 PCL 的軟組織填充劑用于面部治療具有安全性和良好的耐受性。另一項初步研究證明，基于 PCL的軟組織填充劑用于手部年輕化也是安全、耐受良好和有效的[1,4-6,12-14]。

3.2 注射部位及方法

3.2.1 麻醉

除了注射填充常用的表面麻醉藥膏涂抹、局部浸潤麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉以外，PCL 填充劑還可以通過腫脹溶液預注射[15]來降低疼痛。

3.2.2 注射技術(shù)

Ellansé?的注射方法與透明質(zhì)酸填充劑的注射相似，應特別控制注射量，單點不超過 0.2ml。Ellansé?具有可控的刺激膠原再生能力，無須過度矯正。甚至在軟組織覆蓋不足的部位，如鼻部、木偶線和頜前，可適當矯正不足[3,13]。另外嚴格把握注射層次，不應過淺以免產(chǎn)生局部隆起凹凸不平，注射后治療部位應輕壓按摩以確保均勻分布。

骨膜上注射：使用 27G 針頭，經(jīng)皮進針至骨膜表面，常用于鼻唇溝P 點（“外眥與口角的連線”與“耳屏與鼻翼緣頂點連線的交點”）、NL1/NL2 點（NL1 位于鼻翼基底部旁開 0.5cm 處，NL2 位于鼻翼基底部下方與上唇交界處）、額部、眉外側(cè)、頜前溝、鼻部、顴部、頦部等深層凹陷的矯正[3,13,14,16-18]。

扇形注射法：使用 22～25G 鈍針，在針頭退至注射線底時改變注射方向，形成新的注射線，使藥物覆蓋到所需填充區(qū)域。常用于手部、顳部、顴下區(qū)部、木偶線或唇頦溝、頜前溝等處[3,12]。

垂直交叉注射法：使用 22～25G 鈍針，以一連串平行的直線注射于皮下層，另一串平行直線，同樣的注射方法，與原注射線垂直。常用于注射鼻唇溝間接提升 C 點（C1：顴弓發(fā)際線前緣 0.5cm 左右，C2：下頜角）、手部、顴下區(qū)、木偶線或唇頦溝等處[3,12]。

線性注射法：使用 25～27G 針頭，進針至皮下層后，一邊注藥一邊緩慢后退。常用于注射鼻唇溝間接提升NL3 點（位于“角膜外側(cè)緣垂線”與“外眥和口角連線”交匯處）、手部、額部、眉外側(cè)、頦紋等[3,12,16-18]。

3.3 注意事項

首先，注射操作要求層次準確，操作精細輕柔；單點注射劑量不超過0.2ml；顴部注射時，少量深層注射，減少影響淋巴回流的可能性；注意回抽，邊推注邊密切觀察局部情況和求美者反應；重點關(guān)注不同區(qū)域嚴格控制的注入量和禁忌注射的部位（如唇、眉間和眼瞼）。其次，在注射前需要評估求美者的全身狀況，既往史等等，自身免疫性疾病、妊娠、哺乳、正在使用大劑量激素、未控制的糖尿病、代謝綜合征、治療部位任何感染征象、活動性皰疹、凝血/出血性等等疾患不適合做Ellansé?注射治療。最后，應囑咐病人治療后最初 24 小時保持面部清潔，不要化妝，避免暴露于熱與輻射（桑拿，太陽）、游泳/淋浴和飲酒[3]。

4 Ellansé?的并發(fā)癥及其處理措施

目前 Ellansé?的臨床研究報道顯示，AEs發(fā)生率很低。報告的不良反應病例多與注射操作本身有關(guān)，例如水腫，可數(shù)日后自行消失。結(jié)節(jié)或硬結(jié)常與操作不規(guī)范相關(guān)，例如注射層次過淺或推注速度過快。FDA 和許多專家已經(jīng)論述了注射軟組織填充劑可能發(fā)生的不同類型的不良反應[3]。最近，Moers-Carpi M等在一項歐洲多中心前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，Ellansé?所有的 AEs 報告均發(fā)生于治療后的 18 個月內(nèi)，在隨訪18～30 個月的受術(shù)者組（3個中心，n=29）中，沒有不良事件發(fā)生[1]。

4.1 早期AEs 及處理

4.1.1 注射部位反應（Injection site reactions，ISRs）

Moers-Carpi MD 等（2021）報道在兩側(cè)鼻唇溝注射Ellansé?治療后當日，52%的受術(shù)者感覺疼痛，48%發(fā)紅，43%變硬，37%腫脹。無發(fā)癢或褪色發(fā)生，包塊、隆起或青腫、瘀斑罕見。這些即刻反應在短期內(nèi)即可消失。注射部位短期的不良反應是腫脹和紅腫，分別占受術(shù)者的 5%和 14%。根據(jù)受術(shù)者數(shù)據(jù)反饋，注射部位反應持續(xù)時間短暫：為 2～4 天，通常為輕度或中度，受術(shù)者右側(cè)和左側(cè)的發(fā)生率分別為 39%和 38%。報告中有嚴重青腫/瘀斑者＜20%，有硬結(jié)或包塊者 ≤14%，有發(fā)紅或疼痛/壓痛者≤10%，有顏色變化者 6%，有瘙癢癥狀者≤3%。1例表現(xiàn)為兩側(cè)面部嚴重瘀斑，注射 2 小時后發(fā)生，持續(xù) 15 天；1 例表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼下瘀斑和面部中度水腫，發(fā)生于注射當日，持續(xù) 8 天[1]；Lin SL 等[19]在 2015～2018 年間對 1111例病例進行跟蹤觀察，其中 50 例（4.5%）水腫持續(xù)超過 2 周，39 例（2.7%）青腫，8 例（0.72%）顴水腫，5 例（0.45%）暫時可觸及腫塊，2 例（0.18%）出現(xiàn)色斑。沒有血管內(nèi)注入、結(jié)節(jié)/肉芽腫或感染發(fā)生。腫脹可在第一周使用潑尼松（1mg·kg-1·d-1，口服，每日一次）直至水腫消退，第二周逐漸減量（20～30mg/d，口服，每日一次）;所有的 ISRs 均可自行緩解恢復。

4.1.2 血管栓塞

血管栓塞是注射填充治療中較為嚴重的并發(fā)癥，受到醫(yī)生學者們的廣泛關(guān)注。目前尚無該產(chǎn)品出現(xiàn)此類并發(fā)癥的報道。

4.2 晚期AEs 及處理

遲發(fā)性結(jié)節(jié)多于4周后發(fā)生，包括結(jié)節(jié)和肉芽腫。Moon SY(2017)報道 1 例面部注射 Ellansé?3 年后局部發(fā)生肉芽腫病例，口服強力霉素(100 mg，每天 2 次)治療 1 個月后，皮下結(jié)節(jié)略微減小[20]。Ewa Skrzypek 等報告 1 例接受 Ellansé?鼻唇溝注射的患者，1 年后注射部位出現(xiàn)包塊和膚色變淺，組織病理學檢查證實為異物肉芽腫[21]。Moers-Carpi MD 等報道經(jīng) Ellansé?治療后 18 個月時，有硬結(jié)和有包塊的受術(shù)者各占 1%。1 例注射后1 個月時，左側(cè)鼻唇溝有光亮的小突起，持續(xù) 31 天。1 例注射后 9 個月時右側(cè)鼻唇溝處出現(xiàn)一硬結(jié)，即時實施第一次皮質(zhì)類固醇注射治療，18 個月再次注射皮質(zhì)類固醇，最終治愈；1 例注射后 18 個月時雙側(cè)鼻唇溝出現(xiàn)輕度硬結(jié)，4 個月內(nèi)自行消失[1]。Chiang 等報告 1 例眼周注射Ellansé?后淚槽部位發(fā)生肉芽腫，經(jīng)手術(shù)切除治愈[22]Juan Ortiz-álvarez 等報道，一名患者在接受面部 Ellansé?注射 2 個月后，注射部位出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)，在組織學上與結(jié)節(jié)病相符合，口服強的松+皮下注射甲氨蝶呤治療，明顯改善了外觀和體征[23]。

5 展望

Ellansé?在面部年輕化的臨床研究中已經(jīng)取得了一定的治療效果，但還有一些問題亟待解決，比如臨床適應證的擴展，材料的優(yōu)化，注射技術(shù)的改進，血管栓塞等嚴重并發(fā)癥的管控等。解決這些問題，不但有利于材料學的研究進步，更有助于推動基于 PCL 的軟組織填充劑在整形外科乃至其他學科領(lǐng)域中的應用。