中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的研究進(jìn)展

印佩如 倪海濱

(南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210000)

本文從中西醫(yī)2方面對膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的臨床應(yīng)用進(jìn)展展開綜述，旨在為臨床醫(yī)生提供新的診療思路。

1 膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 流行病學(xué) 膿毒癥是ICU的常見病，病死率極高，也是全球范圍內(nèi)倍受重視的社會公共衛(wèi)生問題[1]。2018年Weng等[2]通過NMSS數(shù)據(jù)庫對膿毒癥進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，在2015年報告的1 937 299例死亡病例中，膿毒癥相關(guān)性死亡占12.6%。據(jù)此推算當(dāng)年全國因膿毒癥相關(guān)性死亡的總?cè)藬?shù)約為100萬。不僅僅在國內(nèi)，膿毒癥在全球范圍內(nèi)病死率依然居高不下，全球約有20%的死亡被認(rèn)為與膿毒癥有關(guān)。而膿毒癥合并毛細(xì)血管滲漏綜合征(CLS)作為膿毒癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，與患者的預(yù)后及病死率密切相關(guān)，值得重視和探討。

1.2 危險因素

1.2.1 感染 膿毒癥時感染的各種病原微生物在人體內(nèi)釋放出內(nèi)毒素，過度激活免疫系統(tǒng)，釋放出大量的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，形成瀑布效應(yīng)進(jìn)而激活全身炎癥反應(yīng)，損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使得毛細(xì)血管通透性增高，血液中的小分子蛋白滲漏到組織間隙，從而引起毛細(xì)血管滲漏綜合征[3]。

1.2.2 機(jī)械通氣 劉朝忠等[4]的研究顯示ICU內(nèi)不合理的機(jī)械通氣策略是毛細(xì)血管滲漏綜合征的獨(dú)立危險因素，包括過長的機(jī)械通氣時間、高壓力通氣、高呼氣末正壓(PEEP)通氣及大潮氣量通氣。這些因素都加劇了肺損傷，使得肺毛細(xì)血管損傷加劇。

1.2.3 急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS) ARDS是膿毒癥常見的并發(fā)癥，ARDS時肺毛細(xì)血管通透性顯著增加，間質(zhì)水腫，內(nèi)毒素、細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)更易進(jìn)入血液循環(huán)，加重炎癥反應(yīng)，毛細(xì)血管滲漏綜合征更易發(fā)生。Marx等[5]研究指出，ARDS是膿毒癥患者并發(fā)毛細(xì)血管滲漏綜合征的獨(dú)立危險因素。

1.2.4 各種炎性介質(zhì) 此外C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein，CRP)、降鈣素原(Procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)、血管生成素-2(Ang-2)、血管緊張素-2(AT2)等生物標(biāo)記物的升高與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)。

1.2.5 其他 同時Marx等[5]指出，大劑量液體復(fù)蘇也是獨(dú)立危險因素之一，這會使液體外滲、組織水腫進(jìn)一步加重；黃艷等[6]發(fā)現(xiàn)低鈣血癥時患者血管內(nèi)壁彈性纖維鈣化、變性，加劇毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，也會造成毛細(xì)血管滲漏綜合征的發(fā)生。

1.3 病理生理機(jī)制

1.3.1 膿毒癥 膿毒癥的發(fā)病機(jī)制涉及范圍甚廣，失控的炎癥反應(yīng)、凝血功能障礙以及微循環(huán)衰竭是目前被主流學(xué)說所公認(rèn)的三大具有特征性的病理生理機(jī)制改變，而內(nèi)皮功能障礙則是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.3.2 毛細(xì)血管滲漏綜合癥 目前毛細(xì)血管滲漏綜合癥的發(fā)病機(jī)制，細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷學(xué)說被主流推崇。簡單而言：感染導(dǎo)致單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被過度激活，釋放出TNF-α、IL-1、IL-6等促炎性細(xì)胞因子，后者進(jìn)一步激活內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，使之釋放氧自由基、前列腺素I2等炎性介質(zhì)，形成瀑布效應(yīng)并介導(dǎo)免疫反應(yīng)，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征。在炎性介質(zhì)的作用下，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮、損傷，細(xì)胞連接出現(xiàn)裂隙及分離，毛細(xì)血管運(yùn)輸通道孔徑增大，毛細(xì)血管通透性增高，血液中的小分子蛋白滲漏到組織間隙，從而引起毛細(xì)血管滲漏綜合征，全身組織水腫、多漿膜腔積液。另外內(nèi)毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。可見內(nèi)皮功能障礙是二者病理生理機(jī)制的關(guān)鍵。

內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)壁，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接及糖萼組成。內(nèi)毒素、細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)、血管損傷蛋白破化等因素是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要機(jī)制。

1.4 診斷

1.4.1 膿毒癥的診斷 早期定義來源于古希臘單詞sepsis，寓意為“有機(jī)物的腐爛”，經(jīng)過一系列的定義演變，目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于2016年提出的Sepsis 3.0共識[7]，即：由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙。

1.4.2 毛細(xì)血管滲漏綜合征的診斷 目前對于毛細(xì)血管滲漏綜合征尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要通過病史、臨床表現(xiàn)和理化檢查綜合診斷，臨床表現(xiàn)主要為全身性進(jìn)行性水腫、低血容量性低血壓、低蛋白血癥、血液濃縮。

1.4.3 生物標(biāo)記物及檢測手段 首先可以測量毛細(xì)血管膠體滲透壓，在輸注白蛋白后測定細(xì)胞外液菊粉分布量并行生物電阻抗分析，通過膠體滲透濃度變化情況對毛細(xì)血管滲漏綜合征進(jìn)行診斷，但此方法較為昂貴，臨床一般不使用。其次可以通過PiCCO導(dǎo)管測定心輸出量、血管外肺水以及肺血管通透性等參數(shù)對毛細(xì)血管滲漏綜合征進(jìn)行診斷，但在普通病房難以常規(guī)執(zhí)行。另外，測量內(nèi)皮細(xì)胞損傷相關(guān)生物標(biāo)志物可以輔助診斷，包括血管性血友病因子(Von willebrand factor,vWF)、內(nèi)皮素(Endothelin,ET)、1-磷酸鞘氨醇(Sphingosine 1-phosphate,S1P)、高遷移族蛋白B1(High mobility group box 1 protein,HMGB1)等等，這些都反映了內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重程度，側(cè)面反映了毛細(xì)血管滲漏情況。

1.5 治療 西醫(yī)對膿毒癥合并毛細(xì)血管滲漏綜合征暫無特異性治療，目前以對癥治療為主。

1.5.1 原發(fā)病膿毒癥治療 積極的對原發(fā)疾病膿毒癥進(jìn)行治療有著重要意義[8]，基本治療主要包括：經(jīng)驗(yàn)性抗生素覆蓋可能的病原菌；首選去甲腎上腺素維持血壓，如因心臟收縮力減弱導(dǎo)致血壓難以維持，則嘗試聯(lián)合多巴酚丁胺治療；根據(jù)病情需要采取抗凝治療；早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療；器官功能支持治療等等。

1.5.2 液體治療 維持有效循環(huán)血 維持有效循環(huán)血量是治療膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的有效措施，該治療方法的關(guān)鍵在于補(bǔ)液，補(bǔ)液可以對患者組織低灌注現(xiàn)象進(jìn)行糾正，增加血漿滲透壓[9]。

1.5.3 提高膠體滲透壓 在大劑量晶體液復(fù)蘇不能維持的情況下可以加用膠體進(jìn)行復(fù)蘇，既往研究提示人工合成膠體會損害腎功能，天然膠體人血白蛋白暫無特殊不良反應(yīng)，但對其復(fù)蘇的有效性及復(fù)蘇劑量仍存疑。不過最近的數(shù)據(jù)表明，S1P可以通過穩(wěn)定器官功能和降低組織細(xì)胞對免疫挑戰(zhàn)的反應(yīng)來增加疾病耐受性，在抗菌免疫中發(fā)揮作用[10]。感染性休克患者的特點(diǎn)是內(nèi)皮屏障滲漏增加，血清白蛋白(SA)和高密度脂蛋白(HDL)顯著丟失。這2種分子都是S1P的載體，因此，補(bǔ)充血清白蛋白被認(rèn)為是一個潛在的有益療法。

1.5.4 抗炎癥介質(zhì) 2004年起，血必凈注射液被專家共識推薦作為膿毒癥或膿毒性休克的附加治療，2021年Li等[11]對血必凈注射液的藥理研究，再一次肯定了其貫穿膿毒癥發(fā)病始終的抗炎抗凝、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)血管內(nèi)皮及抗氧化應(yīng)激作用。同時專家共識也建議早期使用烏司他丁注射液[7]可以顯著減輕炎癥介質(zhì)。

1.5.5 改善毛細(xì)血管通透性 膿毒癥患者毛細(xì)血管通透性的增加是導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏綜合征的最主要原因，目前臨床上常使用改善膿毒癥患者毛細(xì)血管通透性的藥物包括糖皮質(zhì)激素、β-受體激動劑等，其中，糖皮質(zhì)激素可以有效抑制炎癥因子的產(chǎn)生，在改善血管通透性的同時，可以預(yù)防患者出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。Marik等[12]的研究也證實(shí)了早期聯(lián)合使用氫化可的松、維生素C及硫胺素可以有效預(yù)防進(jìn)行性的器官功能障礙，降低患者死亡率。但近日Sevransky等[13]研究提示氫化可的松及維生素C、硫胺素聯(lián)合使用不能增加無呼吸機(jī)和無血管活性藥物天數(shù)。目前HAT療法的療效仍需進(jìn)一步研究明確。

1.5.6 連續(xù)腎臟替代療法 臨床研究指出，連續(xù)腎臟替代療法能夠?qū)⒛摱景Y毛細(xì)血管滲漏綜合征患者體內(nèi)多余的炎性介質(zhì)及水分清除，將患者機(jī)體耗氧量維持在正常水平，改善機(jī)體水腫現(xiàn)象，有效糾正患者內(nèi)環(huán)境紊亂，對臟器產(chǎn)生保護(hù)機(jī)制。

1.5.7 其他治療 例如靜脈注射免疫球蛋白和皮下注射重組人血小板生成素等方法。免疫球蛋白可以補(bǔ)充人體IgG 抗體從而調(diào)節(jié)人體免疫，提高患者防御感染的能力。

2 膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1 歷史沿革 中醫(yī)學(xué)中本沒有“膿毒癥、毛細(xì)血管滲漏綜合征”這一病名，各醫(yī)家對于膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征的中醫(yī)病名及病機(jī)也研究甚少，有部分文獻(xiàn)報道將其歸屬于“水腫”“痰飲”“熱證”“溫病”等范疇論治。

2.2 病因病機(jī) 膿毒癥毛細(xì)血管滲漏綜合征，輕者臨床表現(xiàn)為精神萎靡、身重倦怠、聲低乏力、心悸氣短、四肢發(fā)涼、脈沉遲，重者可出現(xiàn)神識朦朧、口開目合、氣息微弱、周身浮腫、斑疹隱隱、脈微細(xì)欲絕。根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合膿毒癥的基本病機(jī)，郝浩等[14]認(rèn)為毛細(xì)血管滲漏綜合征的發(fā)病關(guān)鍵是陽氣虧虛，加重因素為痰濁、瘀血、水飲。

2.3 治法方藥

2.3.1 益氣溫陽——真武湯 膿毒癥的基本病機(jī)為陽氣虧虛，治宜益氣溫陽，真武湯為其主要代表方，以生姜、白術(shù)、白芍、茯苓、附子等為主要藥材，有溫陽行氣利水的功效，王宏等[15]臨床研究顯示真武湯組患者休克病程更短，水腫消退速度更快。

2.3.2 病痰飲者 當(dāng)以溫藥和之——小青龍湯 苓桂術(shù)甘湯 實(shí)脾飲 脾主運(yùn)化，腎為水臟、司開闔，脾腎失司，則水土精微化生痰飲?！皽厮幒椭敝x，在于運(yùn)用中藥溫補(bǔ)脾腎陽氣，助陽化氣，氣化水行[16]。臨床宜用健脾益氣、溫腎補(bǔ)陽之法，以小青龍湯、苓桂術(shù)甘湯、實(shí)脾飲等為代表方。

2.3.3 活血利水——血必凈 川芎嗪 臨床治療毛細(xì)血管滲漏綜合征應(yīng)在溫陽利水、化痰逐飲的同時，辨證加以活血利水之品，如益母草、澤蘭、王不留行、丹參、赤芍等等，也可選用中成藥如川芎嗪注射液。

3 展望

膿毒癥合并毛細(xì)血管滲漏綜合征是臨床常見的急危重癥，病死率極高。感染、機(jī)械通氣、ARDS、各種炎癥介質(zhì)是其獨(dú)立危險因素。細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷學(xué)說是其主要病理生理機(jī)制。診斷主要基于膿毒癥3.0指南結(jié)合“三多一少”的臨床表現(xiàn)。臨床中除積極治療原發(fā)病外，還需提高膠體滲透壓、抗炎癥介質(zhì)、連續(xù)腎替代、補(bǔ)充有效循環(huán)血量及改善毛細(xì)血管通透性。中醫(yī)方面膿毒癥尚無明確中醫(yī)病名，目前參考“水腫”“痰飲”“熱證”“溫病”等進(jìn)行論治。益氣溫陽是其根本大法，余需溫痰化飲、活血利水。

中西醫(yī)協(xié)同治療為膿毒癥合并毛細(xì)血管滲漏綜合征臨床診治提供了新的方向和思路，未來中藥與抗生素的協(xié)同作用仍需進(jìn)一步探討。