肝硬化門靜脈血栓的血清學標志物

朱秀麗 陳 思

門靜脈血栓（PVT）是指發(fā)生于門靜脈主干、門靜脈左右分支、脾靜脈或腸系膜上靜脈的血栓，急性PVT 可能引起腸系膜缺血，嚴重者可導致腸壞死，慢性PVT 可導致門靜脈閉塞或門靜脈海綿樣變性。PVT 是肝硬化常見的并發(fā)癥，可影響肝硬化患者的預后，升高患者的病死率[1]。肝硬化合并PVT 患者缺乏典型的臨床癥狀，發(fā)病隱匿，通常需要結合慢性肝病史和典型的影像學特征進行診斷，還需注意與門靜脈癌栓、非肝硬化合并PVT等相鑒別。血清學檢查可用于肝硬化合并PVT 的輔助診斷，部分指標對于肝硬化合并PVT 有較高的診斷價值，并且具有創(chuàng)傷小、費用低、可短期內多次檢測等優(yōu)勢。本文就目前已被報道的肝硬化合并PVT 的血清學標志物作一綜述。

1 D-二聚體

D-二聚體是一種由纖溶系統介導的交聯纖維蛋白分解產物，其表達水平隨著纖維蛋白溶解而升高，可作為內源性纖溶指標，PVT 患者的D-二聚體水平可以預測疾病的進展和預后[2]。梅勇等[3]的研究表明，PVT 組的D-二聚體表達水平高于非PVT 組，多因素分析結果顯示D-二聚體是肝硬化合并PVT 的危險因素；此外，該研究結果指出，D-二聚體聯合P-選擇素診斷肝硬化合并PVT 的敏感度和特異度均較高。王力等[4]的研究結果顯示D-二聚體聯合P-選擇素診斷PVT 的敏感度為82.0%，特異度為97.6%。Deng 等[5]對52 例因HBV 相關肝硬化門靜脈高壓而接受手術治療的患者進行了一項前瞻性研究，觀察圍手術期D-二聚體水平的動態(tài)變化，結果顯示術后PVT 組的D-二聚體水平顯著高于非PVT 組，這提示術后動態(tài)監(jiān)測D-二聚體水平有助于PVT的早期診斷。頓少志[6]的研究顯示，肝硬化合并PVT 患者的血清D-二聚體水平較高，經抗凝治療后，D-二聚體水平隨著血栓消失而有一定程度降低，這提示D-二聚體可用于評估PVT患者的病情及抗凝療效。

2 P-選擇素

P-選擇素是選擇素家族的重要黏附分子之一，其是一種敏感的炎性反應和血小板活化標志物，可以通過介導血小板、內皮細胞黏附，以及與白細胞的相互作用，參與炎性反應和血栓形成的過程。抑制P-選擇素表達及其與配體的結合和相互作用，可使病理狀態(tài)下血栓局部的白細胞聚集減少、細胞因子及組織因子表達均下調、纖維蛋白生成減少，從而抑制血栓形成[7-8]。Wei 等[9]的研究納入了144 例因肝硬化門靜脈高壓行脾切除術的患者，分為PVT組和非PVT 組，結果表明P-選擇素在預測術后發(fā)生PVT 方面具有重要價值，且術后第1 天和第3 天的P-選擇素水平對于PVT 的早期診斷價值較高。Fei 等[10]的研究納入了137 例肝硬化失代償期患者，比較D-二聚體、P-選擇素和血小板計數診斷PVT 的價值，結果顯示D-二聚體的敏感度最高，P-選擇素的特異度最高。此外，多項研究結果均表明P-選擇素診斷肝硬化合并PVT 具有較高價值，并且P 選擇素與D-二聚體聯合診斷的價值高于兩者單獨診斷[3-4,11]。

3 基質金屬蛋白酶-9

基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）在組織損傷、愈合和修復過程中發(fā)揮著重要作用，可通過釋放血管內皮生長因子（VEGF）參與血管生成，研究表明其與深靜脈血栓形成、動脈粥樣硬化、胰腺癌、慢性阻塞性肺疾病等有關[12-15]。研究顯示肝硬化失代償期合并PVT 患者的血清MMP-9 表達水平較高，在血栓消失后其水平降低，且抗凝治療前后的MMP-9 水平差異有統計學意義，這提示MMP-9 可以作為PVT 的標志物[6,16]。Li 等[17]研究了MMP-9在不同病情嚴重程度的慢性乙型肝炎患者中的表達及其與炎性反應的相關性，結果顯示MMP-9 在不同的炎性反應等級（包括G0、G1、G2、G3 和G4）和不同纖維化階段（包括S0、S1、S2、S3 和S4）的表達水平有差異，但均高于健康體檢者，這提示MMP-9 可能在肝臟的病理進程中發(fā)揮著重要作用，且與炎性反應密切相關。因此，MMP-9 監(jiān)測不僅適用于PVT患者，而且應擴大監(jiān)測對象范圍，如應用于慢性肝炎患者等。

4 血脂

脂蛋白a 是由與載脂蛋白a 共價連接的低密度脂蛋白顆粒組成的大分子，其與纖溶酶原具有較強的結構同源性，因此可能抑制纖維蛋白溶解，脂蛋白a 高表達可能會促進血栓形成[18-19]。多項研究表明，脂蛋白a 的表達水平與血栓形成有關[20-22]。Shi 等[23]的一項前瞻性研究納入了77 例因肝硬化門靜脈高壓行脾切除術的患者，多因素分析結果顯示術后第3 天的血清脂蛋白a 水平是PVT 的獨立危險因素，其診斷PVT 的敏感度為87.0%，特異度為88.9%；該研究結果提示肝硬化患者行脾切除術后第3 天的血清脂蛋白a 水平是PVT 形成的有效預測因子。研究表明，肝癌患者的脂蛋白a 表達水平高于健康人群，其中合并PVT 的患者脂蛋白a 水平高于非PVT 患者，這提示脂蛋白a 可以作為肝癌患者是否合并PVT 的預測因子[24]。

Habib 等[25]的研究表明高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與肝功能密切相關。研究發(fā)現，終末期肝病模型（MELD）聯合HDL-C 可以更好地判斷肝硬化合并PVT 患者1 年內的預后[26-27]。一項回顧性研究納入了117 例肝硬化合并PVT 患者，結果發(fā)現HDL-C 水平隨肝功能惡化而顯著降低，HDL-C 預測患者1 年病死率的ROC 曲線下面積為0.744；此外，該研究通過多元邏輯回歸模型發(fā)現HDL-C 水平與患者病死率獨立相關[28]。

5 VEGF

VEGF 是血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生，能夠通過刺激內皮細胞促進血小板黏附和活化[29]。近年來，關于VEGF 與PVT 關系的報道越來越多。劉軍等[30]收集了146 例肝硬化門靜脈高壓患者的血清及組織標本，發(fā)現脾切除術后PVT 組的血清和組織VEGF水平均高于非PVT 組，這提示VEGF 可能參與了PVT 的形成過程。姚運海等[31]通過回歸分析發(fā)現血清VEGF 水平是肝硬化合并PVT 的獨立危險因素。Kim 等[32]的研究表明，肝癌合并PVT 患者的血清 VEGF 水平顯著高于非PVT 者。

6 纖維蛋白原

纖維蛋白原（FIB）主要由肝臟合成，是一種具有凝血功能的蛋白質，對血栓性疾病的診斷及預后預測具有重要價值[33]。周磊[34]的研究顯示FIB 是肝硬化合并PVT 的獨立危險因素，FIB 水平升高會增高發(fā)生PVT 的風險。但有學者得出不同的結論，如解敬偉等[35]的研究顯示，肝硬化患者血漿FIB 水平隨肝功能惡化程度的加重而呈下降趨勢，相關性分析結果顯示肝功能分級與FIB 呈負相關，且PVT 的形成與FIB 呈負相關；此外，PVT組的血漿FIB 水平明顯低于非PVT 組，D-二聚體與FIB 聯合檢測診斷PVT 的敏感度為83. 33%，特異度為78. 82%，均高于單項檢測，這與方翔等[36]的研究結論相符，可能的原因是肝硬化失代償期患者肝細胞受損嚴重甚至壞死，導致FIB 合成減少，消耗增加。上述研究表明FIB 可通過不同途徑增高發(fā)生血栓的風險，FIB 高表達與血栓形成有關，且部分FIB 低表達的患者也可能患有嚴重的血栓栓塞性疾病，目前相關致病機制尚未明確[37]。

7 白細胞

白細胞參與了外源性血栓的形成過程。研究表明白細胞增多可增高發(fā)生血栓的風險[38-39]。Reiter等[40]研究顯示，發(fā)生深靜脈血栓的患者白細胞水平明顯升高，可能原因是血栓形成及隨后的靜脈壁損傷會引發(fā)全身炎癥反應綜合征。多項研究表明，肝硬化合并PVT 組的白細胞計數高于非PVT 組，這提示外周血白細胞計數升高會增高肝硬化患者發(fā)生PVT 的風險[34,36]。Lu 等[41]回顧性分析了124例行血運重建術的肝硬化患者，發(fā)現術前白細胞計數較低、術前門靜脈主干直徑較大且無胃底靜脈曲張的患者在圍手術期發(fā)生PVT 的風險較高。另有研究表明，脾切除術后短期內發(fā)生PVT 的危險因素包括術前白細胞計數較低、術后血小板計數升高，以及凝血酶原時間（PT）延長，這可能是由于脾切除術后患者的血小板、紅細胞和白細胞計數在短時間內迅速升高，血液處于高凝狀態(tài)，從而增高了術后發(fā)生血栓的風險[42-43]。

8 凝血因子Ⅷ

凝血因子Ⅷ是由血管內皮細胞、腎小球內皮細胞及肝竇內皮細胞合成分泌的，在凝血酶的激活下可參與血栓的形成過程。研究顯示，凝血因子Ⅷ高表達是發(fā)生深靜脈血栓的危險因素，且與復發(fā)性深靜脈血栓有關[44]。與健康受試者相比，肝硬化患者門脈循環(huán)中凝血因子Ⅷ的表達水平升高，可誘發(fā)高凝狀態(tài)，增高發(fā)生PVT 的風險[45-46]。Praktiknjo 等[47]檢測了20 例行經頸靜脈肝內門體分流術的肝硬化患者的門靜脈和體循環(huán)中凝血因子Ⅷ的表達水平，發(fā)現其高表達可能與PVT 形成有關。

9 PT

PT 是指在缺乏血小板的血漿中加入過量的組織因子后，凝血酶原轉化為凝血酶，導致血漿凝固所需的時間。PT 是反映外源性凝血系統功能的指標，也是臨床上抗凝治療的監(jiān)測指標。傳統觀點認為肝硬化失代償期患者凝血因子合成減少，PT 延長，機體處于低凝狀態(tài)，不易發(fā)生血栓；但Tripodi等[48]的研究發(fā)現PT 延長時，部分肝硬化患者處于高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓的風險增高。因此，有學者認為肝硬化患者不是單純處于低凝或高凝狀態(tài)，而是在體內凝血因子減少的情況下，再次達到一個脆弱的平衡狀態(tài)，一旦失去平衡，便可能發(fā)生血栓或出血[49]。研究表明，在脾切除術后的患者中，PT延長與PVT的發(fā)生有關[42]。一項大型隊列研究表明，肝硬化患者PT 延長會增高發(fā)生PVT 的風險[50]。

研究表明，C 反應蛋白、IL 家族、TNF 等可能與PVT 的發(fā)生有關[51-52]，但相關報道較少，且部分研究結果缺乏統計學意義，有待更多研究進一步探究。綜上所述，通過檢測肝硬化患者發(fā)生PVT 的血清學標志物，可以更準確地評估病情及預后。期待今后多開展長期、多中心的研究，以篩選出更為精準的血清學標志物。