便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進(jìn)展

楊小利 李兆申

便秘是指在多種致病因素作用下，結(jié)直腸、肛門的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，臨床上以排便困難、排便量少、排便次數(shù)減少或排便不盡感及相關(guān)不適為主要表現(xiàn)的一類疾病[1]。便秘可分為急性便秘和慢性便秘，而慢性便秘又可分為原發(fā)性慢性便秘和繼發(fā)性慢性便秘，前者是由飲食、生活方式、結(jié)腸傳輸或直腸排空障礙等引起，后者是由藥物濫用或器質(zhì)性病變引起[2]。全面評(píng)估便秘患者的癥狀、相關(guān)病史、既往治療情況、飲食結(jié)構(gòu)、精神心理狀態(tài)和其所處的社會(huì)環(huán)境等有助于便秘的診斷及治療。

隨著人們飲食和生活方式的改變及社會(huì)心理因素的影響，慢性便秘的患病率呈明顯上升趨勢(shì)。有研究報(bào)道，全球慢性便秘的患病率約為15%[3]。受民族、地域、人口學(xué)特征及文化程度的影響，中國(guó)成年人慢性便秘的患病率為4%～10%[4]。楊直等[5]對(duì)19 項(xiàng)研究共37 242 名調(diào)查對(duì)象進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，中國(guó)成年人慢性便秘的總患病率為10.9%，女性高于男性，農(nóng)村高于城市，北方地區(qū)高于南方地區(qū)，并且隨著研究對(duì)象文化水平的提升，便秘的患病率呈上升趨勢(shì)；對(duì)調(diào)查年份進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，中國(guó)成年人慢性便秘的患病率呈逐年升高趨勢(shì)。此外，不良飲食習(xí)慣（如低纖維飲食、低液體攝入量）、缺乏運(yùn)動(dòng)和年齡增長(zhǎng)等也會(huì)升高便秘的患病率[4,6]。因此，對(duì)便秘患者進(jìn)行分層分析與管理，可能有助于降低便秘的患病率及其相關(guān)疾病的發(fā)生率。

便秘與多種疾病相關(guān)，如代謝性疾病、神經(jīng)源性疾病和結(jié)直腸疾病等[4]。有研究顯示，便秘可能與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展存在一定關(guān)系[7-8]。但目前便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性仍然存在爭(zhēng)議。劉寶華[9]提出便秘與結(jié)直腸息肉的發(fā)生率密切相關(guān)，但與結(jié)直腸癌的發(fā)生率無明顯相關(guān)性。Staller 等[10]對(duì)41 299 例結(jié)直腸癌患者與20 3181 名健康人進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示慢性便秘與晚期結(jié)直腸癌無關(guān)。然而，Guérin 等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性便秘組患者的結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤的患病率均明顯高于無慢性便秘組，并且患病率隨著便秘的嚴(yán)重程度增加而升高。由于關(guān)于便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性的研究結(jié)論存在矛盾，且便秘可能可以作為結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的預(yù)警癥狀，故明確其在結(jié)直腸息肉、結(jié)直腸癌及這兩種疾病轉(zhuǎn)化中的作用有重要意義。本文就便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性的研究進(jìn)展作一綜述。

1 便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性

1.1 便秘與結(jié)直腸息肉

結(jié)直腸息肉的病因尚未明確，可能與飲食、遺傳、炎性反應(yīng)、糞便異物刺激和生活方式等因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)男性、年齡偏大、吸煙、飲酒、大量食用紅肉和體質(zhì)量指數(shù)升高是結(jié)直腸息肉發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，而服用非甾體類抗炎藥可顯著降低鋸齒狀結(jié)直腸息肉的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。除了不良生活方式與結(jié)直腸息肉的發(fā)病顯著相關(guān)以外，便秘在結(jié)直腸息肉發(fā)病中的作用也值得進(jìn)一步研究。吳玥等[8]對(duì)因腹瀉或便秘而接受結(jié)腸鏡檢查及內(nèi)鏡下結(jié)腸息肉切除術(shù)治療的患者的資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)便秘患者的升結(jié)腸息肉發(fā)生率明顯高于腹瀉患者（13.51%比2.15%），而其乙狀結(jié)腸息肉發(fā)生率明顯低于腹瀉患者（40.54%比50.54%），便秘患者與腹瀉患者性別及息肉病理類型的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；該研究并未對(duì)患者的飲食習(xí)慣及生活方式進(jìn)行評(píng)估。由于便秘與結(jié)直腸息肉可能存在相同的病因，如高脂飲食、肥胖及膳食纖維攝入不足等，需明確便秘是否可導(dǎo)致結(jié)直腸息肉，或其只是結(jié)直腸息肉的癥狀，對(duì)兩者發(fā)生的時(shí)間順序、治療后癥狀和疾病的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行大樣本量研究可能有助于揭示兩者是否存在因果關(guān)系。

部分便秘患者需要服用瀉藥來緩解癥狀。長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉藥可引發(fā)結(jié)腸黑變病[13]。劉中輝等[14]對(duì)結(jié)腸黑變病患者及對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果顯示結(jié)腸黑變病組的結(jié)腸息肉檢出率顯著高于對(duì)照組（40.8%比23.0%，P＝0.001），并且結(jié)腸黑變病組在橫結(jié)腸、降結(jié)腸、盲腸及全結(jié)腸≥3 個(gè)部位發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉的比例均高于對(duì)照組（P均＜0.05）；該研究提示結(jié)腸黑變病患者的結(jié)腸息肉發(fā)生率較高，而結(jié)腸黑變的部位對(duì)結(jié)腸息肉的檢出率、病理類型無影響。Kassim 等[15]對(duì)12 776 例患者的結(jié)腸鏡檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸黑變病與增生性息肉及低級(jí)別腺瘤的發(fā)生顯著相關(guān)。綜上所述，結(jié)腸黑變病與結(jié)腸息肉的發(fā)生密切相關(guān)，便秘患者長(zhǎng)期服用蒽醌類瀉藥可能會(huì)增高結(jié)腸息肉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

便秘及結(jié)腸黑變病可能參與了結(jié)直腸息肉的發(fā)生過程，但目前仍缺乏對(duì)便秘與結(jié)直腸息肉發(fā)生的時(shí)間順序，以及對(duì)便秘治療后結(jié)直腸息肉復(fù)發(fā)情況的研究。此外，由于瀉藥并不是導(dǎo)致結(jié)腸黑變病的唯一因素，故便秘與結(jié)直腸息肉的相關(guān)性仍需進(jìn)一步研究。

1.2 便秘與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)病率居全球常見惡性腫瘤第3位，病死率居第2 位[16]。2018 年中國(guó)新發(fā)惡性腫瘤患者中有超過52 萬例為結(jié)直腸癌患者，結(jié)直腸癌在中國(guó)男性惡性腫瘤相關(guān)死亡中占8.0%，在女性惡性腫瘤相關(guān)死亡中占9.8%[17]。研究發(fā)現(xiàn)，生活方式等可變風(fēng)險(xiǎn)因素，如不良飲食習(xí)慣、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)、吸煙及飲酒等均可影響結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[18]。由于不良飲食習(xí)慣也會(huì)導(dǎo)致便秘，因此仍需進(jìn)一步探究便秘與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。

Guérin 等[7]對(duì)28 854 例慢性便秘患者和86 562名健康人進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生率均隨便秘嚴(yán)重程度的增加而升高，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示慢性便秘患者的結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤發(fā)生率均顯著高于非便秘者。此外，Roberts 等[19]的研究也顯示，對(duì)年齡、種族和性別等相關(guān)混雜因素進(jìn)行調(diào)整后，便秘患者發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增高了兩倍以上?？傊?，慢性便秘增高了結(jié)直腸癌和良性結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且該風(fēng)險(xiǎn)隨著慢性便秘嚴(yán)重程度的增加而增高。

Power 等[20]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，便秘與結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，但結(jié)直腸癌組的便秘發(fā)生率明顯高于無結(jié)直腸癌組；便秘對(duì)下消化道疾病的診斷無特異性，除非患者還有消化道惡性腫瘤的典型癥狀如直腸出血呈暗紅色或有腹部腫塊等，對(duì)便秘患者行結(jié)腸鏡檢查能有效降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。Dukas 等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，排便頻率及瀉藥的使用與結(jié)直腸癌發(fā)病率之間無相關(guān)性。這兩項(xiàng)研究均提示便秘只能作為腸道腫瘤發(fā)生的一般癥狀，其對(duì)于結(jié)直腸癌的診斷并不具有特異性。

Power 等[20]和Dukas 等[21]的研究都是基于患者自述的便秘癥狀，而不是基于臨床上統(tǒng)一的便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此結(jié)果可能存在偏倚。Power 等[20]的研究對(duì)象是護(hù)士，不能代表普通人群；而Dukas等[21]的研究未就瀉藥的種類及療效進(jìn)行說明。因此，這兩項(xiàng)研究均存在一定的局限性。Guérin 等[7]研究的局限性在于其采用了回顧性研究方案，在資料報(bào)告的真實(shí)性和準(zhǔn)確性方面可能存在偏倚；而Roberts 等[19]的研究則未排除便秘患者的地域差異；此外，這兩項(xiàng)研究均未說明患者是否服用瀉藥。雖然上述研究在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法上存在差異，但由于便秘與結(jié)直腸癌的病因相似，故便秘與結(jié)直腸癌的發(fā)生是否存在直接相關(guān)性仍不能確定。有必要加強(qiáng)對(duì)便秘患者的隨訪和篩查，以期盡早發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸病變，做到疾病的早診斷、早治療?！吨袊?guó)慢性便秘專家共識(shí)意見（2019，廣州）》[4]提出，對(duì)于有預(yù)警征象如便血、糞便隱血陽性、消瘦、腹部包塊，有結(jié)直腸腺瘤病史或結(jié)直腸腫瘤家族史的慢性便秘患者，要有針對(duì)性地選擇輔助檢查以排除器質(zhì)性疾病；對(duì)年齡＞40 歲的初診患者，建議行結(jié)腸鏡檢查。然而，由于中國(guó)人口基數(shù)大、醫(yī)療資源分配不均及篩查成本較高，對(duì)相關(guān)患者進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查的工作任重而道遠(yuǎn)。

1.3 便秘在結(jié)直腸息肉向結(jié)直腸癌發(fā)展中的作用

已有研究證明結(jié)直腸息肉可發(fā)展為結(jié)直腸癌[22-23]，但便秘在這一發(fā)展過程中是否發(fā)揮了作用仍需探討。Half 等[24]認(rèn)為當(dāng)便秘伴有腹痛、腹部包塊和體質(zhì)量下降時(shí)，便秘可作為家族性腺瘤性息肉病患者的結(jié)直腸息肉向結(jié)直腸癌發(fā)展的非特異性癥狀。由于便秘、結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌存在共同的危險(xiǎn)因素，如高脂飲食、大量攝入紅肉和低纖維飲食等[17,25]，因此患者一旦出現(xiàn)便秘癥狀，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪、適時(shí)干預(yù)，并警惕結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

2 便秘參與結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌發(fā)病的可能機(jī)制

2.1 腸道內(nèi)容物

慢性便秘患者的腸道內(nèi)容物在腸腔內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，增加了內(nèi)容物與結(jié)直腸黏膜的接觸時(shí)間，使內(nèi)容物中含量較高的膽汁酸、十八碳烯酸和乙酸等直接損傷結(jié)直腸黏膜，最終導(dǎo)致結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌的發(fā)生[7,26]。不良飲食習(xí)慣可導(dǎo)致腸道內(nèi)潛在致癌物增多，如大量食用紅肉等可使腸道內(nèi)雜環(huán)芳香胺、多環(huán)芳香烴及硝酸鹽類致癌物質(zhì)含量增高，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[25,27]。

2.2 腸道菌群

便秘患者腸道菌群的種類、數(shù)量及其代謝產(chǎn)物與健康人群均存在差異。便秘患者腸道菌群中梭菌屬、擬桿菌屬、糞腸球菌、瘤胃球菌和厭氧菌的豐度明顯增高，而雷沃菌屬的豐度明顯降低，造成嚴(yán)重菌群失調(diào)[28-29]。梭桿菌和大腸桿菌豐度增高可能通過激活Wnt 信號(hào)通路和NF-κB 信號(hào)通路以促進(jìn)促炎細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子表達(dá)，甚至可誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定和CpG 島甲基化異常，介導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，參與結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[30-32]。腸道脆弱擬桿菌豐度改變可誘導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）激活，糞腸球菌可導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生及相關(guān)氧化應(yīng)激和DNA損傷，引起細(xì)胞增殖、凋亡和免疫反應(yīng)異常等，導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤性息肉和結(jié)直腸腫瘤的發(fā)展[33]。有研究比較了家族性腺瘤性息肉病患者與健康人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)前者腸道內(nèi)大腸桿菌和脆弱擬桿菌豐度明顯增高；小鼠模型研究顯示，與結(jié)腸其他區(qū)域相比，這兩種細(xì)菌富集的結(jié)腸區(qū)域的IL-17 水平明顯升高，DNA 損傷更嚴(yán)重，息肉發(fā)展為腫瘤的概率更高，小鼠死亡率也更高[34]。此外，慢性便秘患者腸道中擬桿菌和（或）糞腸桿菌豐度變化可影響腸上皮功能，從而干擾腸道5-羥色胺水平或電解質(zhì)及黏蛋白的分泌，導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)功能減弱[6]。腸道中具核梭桿菌、大腸桿菌和脆弱擬桿菌還可能誘導(dǎo)促癌基因、抑癌基因表達(dá)異常，以及錯(cuò)配染色體修復(fù)異常，引發(fā)細(xì)胞異型增生和腺瘤性息肉，并參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[35]。

此外，腸道微生態(tài)失調(diào)引起的腸道菌群代謝產(chǎn)物異常也參與了結(jié)直腸疾病的發(fā)生、發(fā)展。腸道糞桿菌屬、羅斯氏菌屬和糞球菌屬等菌群失調(diào)可導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（如丙酸、丁酸和戊酸等）含量異常，可直接影響結(jié)腸平滑肌的收縮功能[36]。適量的丁酸鹽除具有抗炎作用外，還可通過上調(diào)黏蛋白編碼基因的表達(dá)、誘導(dǎo)抗菌肽的活性和抑制組蛋白去乙?；竵碓鰪?qiáng)腸黏膜屏障的防御能力并抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖；但過量的丁酸鹽不僅會(huì)抑制腸道杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白而促進(jìn)結(jié)腸吸收水和電解質(zhì)，還會(huì)抑制結(jié)腸平滑肌收縮導(dǎo)致結(jié)腸運(yùn)動(dòng)緩慢，甚至可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖或升高β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的活性，從而增高腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[29,37]。

目前對(duì)便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究認(rèn)為便秘可能通過延長(zhǎng)腸道內(nèi)容物在腸腔內(nèi)停留的時(shí)間從而對(duì)結(jié)直腸造成直接損傷，或通過改變腸道微生態(tài)誘導(dǎo)免疫異常和基因突變或缺失，從而參與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。因此，積極預(yù)防便秘或?qū)Ρ忝鼗颊哌M(jìn)行適時(shí)干預(yù)（如改變不良的飲食習(xí)慣和生活方式，改善腸道菌群失調(diào)，必要時(shí)服用藥物或接受物理輔助治療等），可能有助于預(yù)防和抑制結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展[38]。

3 總結(jié)

便秘可能參與了結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展過程，其機(jī)制可能是由腸道菌群失調(diào)所引起的菌群組成變化及其代謝產(chǎn)物異常，導(dǎo)致腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙和（或）免疫微環(huán)境異常。目前相關(guān)研究的方法各異，結(jié)果存在異質(zhì)性，今后需進(jìn)行規(guī)范化大樣本量的長(zhǎng)期隨訪研究，以明確便秘與結(jié)直腸息肉及結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。對(duì)于便秘患者，尤其是伴有其他腸道預(yù)警癥狀者，應(yīng)行結(jié)腸鏡篩查并定期隨訪以盡早發(fā)現(xiàn)引起慢性便秘的病變，同時(shí)應(yīng)對(duì)便秘患者進(jìn)行適時(shí)干預(yù)，以防止疾病進(jìn)展。