阿爾茨海默病分子影像探針的研究進展

宗佳濱 蘭曉莉 張永學(xué)

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像湖北省重點實驗室，武漢 430022

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種以進行性認知功能障礙和行為異常為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年人最常見的癡呆類型，其病死率居老年人病死率的第5 位。目前，全球大約有4 400 萬AD 患者，由于人口的迅速老齡化，預(yù)計到2050 年，AD 患者數(shù)可能會翻倍。AD 不僅給患者帶來巨大的痛苦，也給其家庭和社會帶來了沉重的精神壓力和醫(yī)療負擔(dān)。家族性或早發(fā)性AD 與遺傳因素有關(guān)，最常見的是淀粉樣前體蛋白（APP）基因、早老素1（PS1）以及早老素2（PS2）基因突變[1]；而對于散發(fā)性或晚發(fā)性AD，載脂蛋白E（APOE）基因在許多水平上改變?nèi)梭w的衰老過程，從而促進AD 的發(fā)生。即使遺傳因素與AD 的相關(guān)性得到了研究者的廣泛支持，但近幾年的研究結(jié)果更趨向于AD 是由多種復(fù)雜病因（如腸道菌群失調(diào)[2]、糖尿病、吸煙、衰老和DNA 損傷[3]等）共同作用導(dǎo)致的。AD的大體病理學(xué)改變?yōu)槟X組織萎縮（特別是顳葉和海馬區(qū)）。組織病理學(xué)上有兩大典型的改變，即難溶性β 淀粉樣蛋白（amyloid beta-peptides，Aβ）在神經(jīng)元外沉積形成的神經(jīng)炎性斑塊（neuritic plaques，NP）以及Tau 蛋白過度磷酸化在神經(jīng)元內(nèi)聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）。Aβ 的生成與清除失衡被認為是導(dǎo)致神經(jīng)細胞變性的起始事件。Tau 蛋白是體內(nèi)含量最高的微管相關(guān)蛋白，正常腦中Tau 蛋白的功能是與微管蛋白結(jié)合，促進其聚合形成微管及與形成的微管結(jié)合來維持微管的穩(wěn)定性。Tau 蛋白的過度磷酸化使微管結(jié)構(gòu)受損，從而促進Tau 蛋白聚集形成NFT，最終導(dǎo)致突觸間連接喪失和神經(jīng)元死亡[4]。過去，AD 的確診主要依據(jù)尸檢病理學(xué)分析，近十年來，隨著活體腦成像的蓬勃發(fā)展，AD 的診斷和疾病管理也發(fā)生了巨大變化。CT 和MRI 可以顯示雙側(cè)顳葉和海馬區(qū)的萎縮，SPECT灌注顯像和18F-FDG PET 可見頂葉、額葉和顳葉，尤其是海馬區(qū)血流灌注的降低和代謝異常，但這些顯像方法均缺乏特異性。近年來，針對Aβ 和Tau 蛋白的顯像研究為AD 的診斷提供了更多的病理生理學(xué)信息。應(yīng)用Aβ 特異性PET顯像劑可以實現(xiàn)NP 的定性和定量分析[5]，Tau 蛋白PET 顯像劑近幾年也飛速發(fā)展。由于分子水平上的改變在大多數(shù)情況下先于腦萎縮等組織病理學(xué)改變，且發(fā)生在認知癥狀出現(xiàn)之前， 因此分子影像學(xué)檢查是臨床上診斷AD 的更有前景的方法。此外，分子影像探針可以特異性地結(jié)合Aβ 和Tau 蛋白，有利于AD 與其他認知功能障礙的疾病（血管性癡呆、額顳葉癡呆以及路易體癡呆）相鑒別，在臨床上具有重要作用。當(dāng)前對AD 的治療主要是以綜合治療為主，但改善認知功能減退仍十分困難。針對AD 發(fā)病機制的靶點藥物也在開發(fā)試驗階段[6]，運動療法、腦干細胞移植等有望成為治療AD 的新契機。

1 Aβ 顯像

1.1 Aβ 顯像劑的類別與顯像特征

第一種應(yīng)用于臨床的Aβ 特異性顯像劑是11C 標記的匹茲堡化合物B（11C-Pittsburg compound B，11C-PIB），其開創(chuàng)了活體腦分子影像的先河。PIB 是一種硫磺素-T 類似物和苯并噻唑衍生物，屬脂溶性小分子化合物[7]，可以自由進入血腦屏障，與腦組織NP 中的Aβ 高靈敏度、高特異性結(jié)合[8]。目前，我國大多數(shù)確診為AD 的患者已經(jīng)是中至重度，而早期診斷和干預(yù)可改善AD 的預(yù)后。輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常衰老和癡呆的一種中間狀態(tài)[9]，11C-PIB PET 可以在明顯的臨床癥狀出現(xiàn)之前在早期發(fā)現(xiàn)腦組織中異常的Aβ 沉積，有利于早期干預(yù)，防止患者由MCI發(fā)展成AD。在AD 患者中，可見與尸檢病理解剖老年斑中Aβ 沉積相一致的額葉、頂葉以及顳葉皮質(zhì)，尤其是海馬區(qū)的11C-PIB 放射性濃聚區(qū)[10]，同時可以根據(jù)額葉、顳葉有無明顯的11C-PIB 攝取來鑒別額顳葉癡呆與AD。臨床研究結(jié)果表明，AD 患者的11C-PIB PET 陽性率很高，可達88%左右，且11C-PIB PET 對MCI 患者的AD 進展預(yù)測也有較高的靈敏度和特異度[11]。孫遜等[12]的研究結(jié)果表明，11C-PIB PET/MR 一體化成像可實現(xiàn)腦區(qū)準確分割以獲取關(guān)鍵腦區(qū)的半定量數(shù)據(jù)，可用于分析AD 患者Aβ 顯像的特點，為認知功能障礙的診斷提供精確的影像學(xué)信息。然而，由于11C-PIB 的半衰期較短，故限制了其廣泛應(yīng)用。

18F 標記的Aβ 顯像劑很好地克服了11C-PIB 半衰期短的缺陷，且其在體內(nèi)與Aβ 的結(jié)合方式類似于11C-PIB，同樣可以與NP 中的Aβ 高特異性結(jié)合。4-[（E）-2-[6-[2-[2-（2-（18F）氟?；已趸┮已趸鵠乙氧基]吡啶-3-基]乙烯基]-N-甲基苯胺（4-[(E)-2-[6-[2-[2-(2-(18F) fluoranylethoxy) ethoxy]ethoxy]pyridin-3-yl]ethenyl]-N-methylaniline，18F-florbetapir 或18F-AV-45）是第一個被批準應(yīng)用于臨床的Aβ 顯像劑[13]，其具有很高的Aβ 親和力及良好的藥代動力學(xué)特性。臨床研究結(jié)果表明，18F-AV-45 檢測NP 中Aβ 的靈敏度和特異度分別為94%和100%[14]，且18F-AV-45 PET 結(jié)果為陽性的MCI 患者認知功能衰退和發(fā)展成為AD 的可能性都高于18F-AV-45 PET 結(jié)果為陰性的MCI 患者。AD 患者的尸檢病理學(xué)分析和18F-AV-45 PET 中異常的Aβ 沉積存在高度的相關(guān)性[15]。此外，AD 患者大腦中Aβ 的沉積呈不均勻性，腦區(qū)標準化攝取值比值（standardized uptake value ratio，SUVR）呈波動性，這表明AD 患者的Aβ 沉積具有多樣性[16]。且簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）評分與多個腦區(qū)18F-AV-45 的SUVR 呈負相關(guān)，這提示Aβ 沉積在AD 的病理生理學(xué)機制中起著關(guān)鍵性的級聯(lián)作用。通過18F-AV-45 的視覺分析和SUVR 的定性判斷可以輔助AD 與MCI 和健康受試者相鑒別[17]。

2-[3-（18F）氟-4-甲氨基苯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇（2-[3-[18F]fluoro-4-(methylamino)phenyl]-1,3-benzothiazol-6-ol，18F-flutemetamol）也是一種常用的18F 標記的Aβ 顯像劑，其結(jié)構(gòu)和檢測Aβ 的能力與11C-PIB 相似，18F-flutemetamol 鑒別AD 患者與健康受試者的靈敏度和特異度分別為97%和85%[14]。同樣，其攝取與認知功能障礙的嚴重程度呈負相關(guān)[18]，且能有效鑒別AD 與MCI，18F-flutemetamol PET 的陰性預(yù)測值高，能將無AD 相關(guān)淀粉樣病變的認知功能障礙（如主觀認知下降患者）與AD 患者區(qū)分開來[19]。

4-[（E）-2-[4-[2-[2-（2-（18F）氟酰乙氧基）乙氧基]乙氧基]苯基]乙烯基]-N-甲基苯胺（4-[(E)-2-[4-[2-[2-(2-(18F)fluoranylethoxy)ethoxy]ethoxy]phenyl]ethenyl]-N-methylaniline，18F-florbetaben）同其他18F 標記的Aβ 顯像劑一樣，在AD 患者的額葉、顳葉和頂葉有放射性濃聚，且在AD 患者后扣帶回中的放射性濃聚具有特異性，可將AD 與其他類型的癡呆相鑒別[20]。

1.2 Aβ 顯像的臨床應(yīng)用評估與進展

Aβ PET 對Aβ 沉積所致的NP 有較高的檢測靈敏度，且腦組織局部的Aβ 顯像劑放射性濃聚區(qū)域與MRI 顯示的腦萎縮區(qū)域有高度的相關(guān)性，Aβ PET 結(jié)果為陰性的認知功能障礙患者也基本可以排除AD。但是，Aβ PET 陽性對AD的診斷特異度相對較低，在健康受試者和其他原因引起的認知功能障礙患者中也可能發(fā)現(xiàn)Aβ 顯像劑攝取升高[10]。研究結(jié)果表明，PET 顯示腦組織Aβ 異常沉積的嚴重程度與腦脊液中Aβ 的含量呈明顯負相關(guān)，在臨床癥狀出現(xiàn)之前，其就能檢測到腦組織中異常的放射性濃聚和腦脊液中Aβ 含量的下降[21]。目前，Aβ 新型顯像劑主要包括18F 標記的分子影像探針及Aβ SPECT 顯像劑，后者正處于臨床試驗階段。

2-[2-（18F）氟-6-甲氨基吡啶-3-基]-1-苯并呋喃-5-醇（2-[2-(18F)fluoranyl-6-(methylamino)pyridin-3-yl]-1-benzofuran-5-ol，18F-AZD4694 或NAV4694）是苯并呋喃衍生物，其結(jié)構(gòu)類似于11C-PIB，但半衰期為110 min，故相較于11C-PIB 更有優(yōu)勢。一項臨床研究結(jié)果表明，18F-AZD4694 可以定量評估NP 中Aβ 的含量，可為臨床醫(yī)師提供額外的信息；此外，18F-AZD4694 除了有對Aβ 特異性顯像的特點，還有與腦白質(zhì)結(jié)合低的優(yōu)點，因此其在AD 的診斷和鑒別中更有優(yōu)勢和應(yīng)用前景[22]。

4-[6-（2-（18F）氟酰乙氧基）咪唑并[2,1-b][1,3]苯并噻唑-2-基]-N-甲基苯胺（4-[6-(2-(18F)fluoranylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]-N-methylaniline,18F-FIBT）是一種新型18F 標記的Aβ 顯像劑，具有良好的藥代動力學(xué)特性（如腦組織快速攝取和清除）、高親和力及迄今為止最高的特異性[23]，但18F-FIBT 仍存在腦白質(zhì)的非特異性攝取。有研究結(jié)果證明，18F-FIBT 的放射性攝取與AD 的病理學(xué)進展有更好的相關(guān)性，在AD 的進展階段，可檢測到明顯升高的放射性攝??；在AD 癡呆前階段，只檢測到輕度升高的放射性攝??；在非AD 的受試者中，沒有檢測到放射性攝取[24]，這一特性有利于其用于AD 的早期診斷和治療監(jiān)測。

此外，關(guān)于Aβ SPECT 顯像劑也有大量的研究。 6-碘-2[4-（1 氫-3-吡唑基）苯基]咪唑[1,2-a]吡啶（123I-DRM106 或125I-DRM106）[25]與傳統(tǒng)的Aβ SPECT 顯像劑125I-2-（4'-二甲基氨基苯基）-6-碘咪唑并[1,2-α]吡啶（125I-IMPY）相比有更高的靈敏度，可檢測出AD 患者殼核和尾狀核的Aβ 沉積；放射性碘咪唑吡啶衍生物123I-ABC577 可以與AD 患者額葉、顳葉和后扣帶回的Aβ 高親和力結(jié)合，且腦白質(zhì)的攝取率最低[26]。一項臨床研究結(jié)果表明，與健康受試者相比，AD 患者雙側(cè)扣帶回、雙側(cè)殼核、丘腦和額下回的放射性攝取相對較高，目前Aβ SPECT 顯像劑主要用于臨床研究，未來有望將Aβ SPECT 顯像劑與PET 顯像劑聯(lián)合用于AD 的早期診斷和鑒別診斷。

2 Tau 蛋白顯像

2.1 第一代Tau 蛋白PET 顯像劑

過度磷酸化的Tau 蛋白異常聚集形成的NFT 是AD 的第二個特征性病理學(xué)表現(xiàn)，但因在大腦中存在不同亞型和總數(shù)較少的Tau 蛋白聚集體，因此相比于Aβ 顯像，Tau 蛋白顯像更為復(fù)雜。這就要求顯像劑有良好的藥代動力學(xué)特性（如腦組織快速攝取和清除）、較低的非特異性結(jié)合（如與腦白質(zhì)結(jié)合較低）以及對AD 病變中Tau 蛋白更高的特異性和親和力[27]。應(yīng)用于PET 的Tau 蛋白特異性顯像劑已開發(fā)了近十年，第一代顯像劑主要包括：7-[6-（18F-氟）3-吡啶基]-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚（7-[6-(18F)fluoranylpyridin-3-yl]-5Hpyrido[4,3-b]indole,18F-AV-1451、18F-flortaucipir 或T807）；THK 系列，如2-（4-氨基苯基）-6-（2-18F-氟）喹啉（18F-THK-523）及其衍生物18F-THK-5105、1-氟-3-[2-[4-（甲氨基）苯基]喹啉-6-基]氧丙-2-醇（1-fluoro-3-[2-[4-(methylamino)phenyl]quinolin-6-yl]oxypropan-2-ol,18F-THK-5117）、1-氟-3-[2-[6-（甲基氨基）吡啶-3-基]喹啉-6-基]氧丙烷-2-醇（1-fluoro-3-[2-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]quinolin-6-yl]oxypropan-2-ol,18F-THK-5351）以及2-[（1E,3E）-4-[6-（（11C）甲基氨基）吡啶-3-基]丁-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-醇（2-[(1E,3E)-4-[6-((11C)methylamino)pyridin-3-yl]buta-1,3-dienyl]-1,3-benzothiazol-6-ol，11C-PBB3 ）[28]。

18F-AV-1451 是迄今為止應(yīng)用和研究最廣泛的Tau 蛋白PET 顯像劑，其是苯丙咪唑嘧啶衍生物，可以與AD 患者腦組織中的NFT 高特異性結(jié)合（比與Aβ 的親和力高至少25 倍以上）。PET 顯示的顯像劑滯留模式與Braak 病理分期的Tau 蛋白沉積一致[29]。18F-AV-1451 PET 顯示AD 患者的額葉、頂葉和顳葉皮質(zhì)以及海馬區(qū)呈放射性濃聚，且在腦白質(zhì)、中腦、丘腦和基底節(jié)區(qū)具有較低的非特異性結(jié)合[30]。18F-AV-1451 的濃聚僅限于與臨床癥狀相關(guān)的腦區(qū)，與MRI 和Aβ 顯像相比，18F-AV-1451 的放射性濃聚區(qū)與18F-FDG 的低代謝區(qū)有更好的相關(guān)性。此外，18F-AV-1451能鑒別AD 與其他神經(jīng)退行性疾病，如Tau 蛋白PET 顯示，與路易體癡呆引起的具有相似臨床特征的患者相比，AD患者具有更高的Tau 蛋白結(jié)合[31]。但在一些其他病變中也檢測到18F-AV-1451 濃聚，如在運動性失語癥患者中，可在中央前回和運動性語言中樞（Broca 區(qū)）檢測到放射性攝??；在額顳葉癡呆患者中，可在額葉、顳葉中觀察到放射性攝取增高[32]。一項縱向研究結(jié)果表明，18F-AV-1451 的攝取隨著時間的推移而升高，且與臨床癥狀的惡化以及認知功能障礙的嚴重程度相關(guān)[27]。此外，應(yīng)用單胺氧化酶-B（monoamine oxidase-B，MAO-B）抑制劑后，18F-AV-1451 的攝取并無很大變化，這表明其不存在MAO-B 的脫靶結(jié)合。但是，目前也發(fā)現(xiàn)了一些18F-AV-1451 非特異性病變的結(jié)合位點：如神經(jīng)黑色素和黑色素細胞、出血性病變、鐵、脈絡(luò)叢鈣化和軟腦膜等[33]，因此，對于18F-AV-1451 非靶向結(jié)合的來源以及其檢測非Tau 蛋白病變的能力仍然需要進一步的研究。

THK 系列顯像劑是一類喹諾酮類衍生物。18F-THK-523和18F-THK-5105 檢測Tau 蛋白的靈敏度有限，且其與腦白質(zhì)也有很高的結(jié)合率，故無法在體內(nèi)對Tau 蛋白進行視覺分析和定量評估[34]。18F-THK-5117 更有應(yīng)用前景，但由于其仍然與腦白質(zhì)高度非特異性結(jié)合，所以18F-THK-5351 應(yīng)運而生。因18F-THK-5351 低親脂性的物理特點大大減少了其與腦白質(zhì)的非特異性結(jié)合，而可以與Tau 蛋白高特異性結(jié)合，故其成為目前應(yīng)用和研究最廣泛的THK 分子影像探針。但一項研究結(jié)果表明，18F-THK-5351 在健康受試者的基底節(jié)區(qū)也表現(xiàn)出了較高的攝取且其與NFT 的特異性結(jié)合會被MAO-B 抑制劑阻斷，這提示18F-THK-5351 與MAO-B具有很高的親和力[33]。MAO-B 主要分布在線粒體外膜上，是神經(jīng)遞質(zhì)代謝中最重要的功能型蛋白酶，能夠催化多巴胺、苯乙胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化脫氨，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起著重要作用。一項研究結(jié)果表明，給予AD患者MAO-B 抑制劑后，18F-THK-5351 的信號強度降低了50%；使用MAO-B 特異性顯像劑可顯示出與18F-THK-5351類似的紋狀體、丘腦和蒼白球的放射性濃聚[35]。但是由于18F-THK-5351 存在與MAO-B 的脫靶結(jié)合，因此圖像上的放射性濃聚區(qū)無法區(qū)分18F-THK-5351是結(jié)合了NFT 還是MAO-B，故降低了18F-THK-5351 診斷AD 的特異度。

11C-PBB3 是一種苯基-丁二烯基-苯丙噻唑衍生物，具有良好的藥代動力學(xué)特性。11C-PBB3 對Tau 蛋白有著極高的親和力，其在AD 患者腦內(nèi)的攝取模式與Braak 分期的Tau 蛋白沉積一致，并隨著疾病的進展擴展到關(guān)聯(lián)皮層[36]。但11C-PBB3 在紋狀體和丘腦也表現(xiàn)出較高的信號[31]，且由于半衰期較短限制了其應(yīng)用。

2.2 第二代Tau 蛋白PET 顯像劑

新型Tau 蛋白PET 顯像劑可以高度特異性地結(jié)合Tau蛋白，而不對正常腦組織中的Aβ 以及非特異性結(jié)合位點表現(xiàn)出親和力。第二代顯像劑主要包括：1-（18F）-[[2-[（1E,3E）-4-[6-（甲氨基）吡啶-3-基]丁二烯基-1,3-二烯基]-1,3-苯并噻唑-6-基]氧基]丙烷-2-醇（1-(18F)-[[2-[(1E,3E)-4-[6-(methylamino)pyridin-3-yl]buta-1,3-dienyl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxy]propan-2-ol,18F-APN-1607 或18F-PM-PBB3）、6-（18F）氟-3-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基異喹啉-5-胺（6-(18F)fluoranyl-3-pyrrolo[2,3-c]pyridin-1-ylisoquinolin-5-amine,18F-MK-6240）、11-(2-（18F）氟烷基吡啶-4-基）-4,8,10-三氮雜三環(huán)[7.4.0.02,7]十三烷-1（9）,2（7）,3,5,10,12-己烯（11-(2-(18F)fluoranylpyridin-4-yl)-4,8,10-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaene,18F-PI-2620）、2-（6-[18F]氟-吡啶-3-基）-9H-二吡啶并[2,3-b;3′,4′-d]吡咯（18F-RO-948）以及18F-GTP1。

18F-APN-1607 或18F-PM-PBB3 是PBB3 系列的新一代衍生物，具有更好的藥代動力學(xué)特性和相對較長的半衰期，與AD 患者的Tau 蛋白結(jié)合有更高的特異性，在健康受試者基底節(jié)中的放射性攝取低于11C-PBB3[37]，能更準確地顯示AD 患者的NFT，且相較于其他Tau 蛋白PET 顯像劑，其非特異性結(jié)合較少，故其更具優(yōu)勢和潛力。此外，基于主成分分析（PCA）的尺度子輪廓模型（SSM）是一種多變量分析方法，可以更加靈敏地識別組織間18F-APN-1607 的攝取差異[38]，從而提高診斷的準確率。

18F-RO-948[27]和18F-MK-6240[39]在AD 患者的內(nèi)側(cè)顳區(qū)、前后扣帶回皮質(zhì)、側(cè)頂葉、枕葉以及前額葉皮層的放射性攝取顯著升高。18F-PI-2620 在顳葉、頂葉及前后扣帶回皮質(zhì)表現(xiàn)出較高的攝取，而在非靶區(qū)的快速清除使得其有較高的特異性[40]。18F-GTP1 可以與AD 患者Tau 蛋白聚集的腦區(qū)高特異性結(jié)合，且隨著認知功能障礙程度的加重特異性結(jié)合升高，可作為監(jiān)測病情的有效手段[41]。

2.3 Tau 蛋白顯像的臨床應(yīng)用評估與進展

Tau 蛋白顯像的研究和臨床應(yīng)用大多與Aβ 顯像一致，但又在疾病分期、病情評估、協(xié)助AD 的早期診斷和鑒別診斷等方面表現(xiàn)出其獨特的臨床價值。Tau 蛋白沉積與其他神經(jīng)元損傷標志物密切相關(guān)：Tau 蛋白顯像和Aβ 顯像的結(jié)合分析結(jié)果表明，Aβ 顯像結(jié)果為陽性的患者的Tau 蛋白沉積增加會導(dǎo)致臨床癥狀惡化，這提示Aβ 沉積會導(dǎo)致Tau 蛋白病變的范圍擴大；18F-AV-1451 和18F-THK-5351 的高攝取區(qū)與18F-FDG 的低代謝區(qū)密切相關(guān)，且相關(guān)程度與患者年齡的增長、疾病的進展和腦組織中Tau 蛋白的含量成正比；18F-AV-1451 的分布與MRI 顯示的局部腦萎縮高度相關(guān)，這提示Tau 蛋白的沉積會促使局部腦組織發(fā)生退行性變[42]。此外，18F-AV-1451 的攝取與腦脊液中總Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白在AD 的早期診斷中表現(xiàn)出一致性，但在AD 患者的晚期階段，18F-AV-1451 顯像的診斷性能優(yōu)于腦脊液Tau蛋白測定。除了應(yīng)用Tau 蛋白PET 進行診斷外，目前由于抗Tau 蛋白靶向治療的進展[6]，18F-AV-1451 還可用于評估Tau 蛋白靶向療法在體內(nèi)的治療效果。目前，除了上述常用的Tau 蛋白顯像劑外，新型顯像劑也在臨床前研究中，其中N-甲基乙酰胺（N-methylacetamide，NML）[43]和JNJ-311[44]都已在實驗中表現(xiàn)出顯像Tau 蛋白的能力，有望成為新一代Tau 蛋白顯像劑。

3 小結(jié)與展望

對于神經(jīng)退行性疾病的分子影像學(xué)診斷，目前主要是基于Aβ 和Tau 蛋白兩個經(jīng)典的組織病理學(xué)改變。在過去的20 年里，隨著新型顯像劑和圖像分析技術(shù)的發(fā)展，AD的分子顯像取得了重大進展，從而幫助臨床醫(yī)師更好地理解AD 潛在的病理過程和病理生理學(xué)機制。除了腦灌注和葡萄糖代謝顯像已經(jīng)得到臨床證實并被納入2018 中國癡呆與認知障礙診治指南[45]外，Aβ 和Tau 蛋白分子顯像對于AD 的早期診斷和鑒別診斷以及MCI 患者進展為AD 的預(yù)測做出了巨大貢獻。AD 等神經(jīng)退行性疾病的病理因素往往是復(fù)雜多樣和異質(zhì)性的[1]，因此未來的分子影像探針應(yīng)及時跟蹤各種蛋白在AD 網(wǎng)絡(luò)中的進展，從而進行早期干預(yù)，延緩AD 的發(fā)展。不同分子影像探針以及將PET 與其他診斷方法聯(lián)合應(yīng)用進行優(yōu)勢互補可以提高AD 診斷和分期的準確率[46]。目前，納米級別的顯像劑是未來研究的熱點，現(xiàn)已證實納米顆粒具有良好的松弛性和生物相容性，在神經(jīng)顯像方面有著廣闊的應(yīng)用前景。

由于AD 患者存在一定量的“生理性”Aβ 沉積，所以降低了Aβ PET 診斷AD 的準確率。因此Tau 蛋白PET 在診斷疑似的AD 患者中具有一定的優(yōu)勢，2 類不同的顯像劑間能互補和驗證。但特異性結(jié)合也可發(fā)生在非Tau 蛋白的其他病變區(qū)域，故需要進行更大規(guī)模的研究以確定非靶來源。雖然18F 標記的分子影像探針數(shù)量較多，但大多數(shù)尚未取得滿意的研究結(jié)果，因此開發(fā)合成新型分子影像探針十分必要。PET 顯像劑應(yīng)與靶蛋白具有較高的親和力，且具有較低的非特異性結(jié)合，以減少背景信號，提高信噪比。另一種有助于提高AD 分子影像探針顯像質(zhì)量的方法是信號探測系統(tǒng)的技術(shù)改進[47]，比如研發(fā)腦PET 專用探測器以實現(xiàn)從全身PET 到器官專用PET 的改進。此外，開發(fā)新的圖像處理算法、影像組學(xué)分析等也可能提高PET 的診斷準確率。

除了Aβ 和Tau 蛋白2 個經(jīng)典的組織病理學(xué)改變外，AD 觸可塑性受損。Aβ 和Tau 蛋白可能誘導(dǎo)突觸功能的改變，對突觸產(chǎn)生毒性作用，由于突觸功能是認知的基礎(chǔ)，因此突觸損傷或丟失是神經(jīng)變性的早期標志，與AD 患者的認知功能下降關(guān)系最為密切，所以針對突觸損傷或丟失的分子影像探針或生物標志物的開發(fā)與研究極為重要。目前，研究者已經(jīng)通過11C-UCB-J 標記突觸囊泡糖蛋白2A（synaptic vesicle glycoprotein 2A，SV2A）實現(xiàn)了活腦突觸的可視化，AD 患者海馬區(qū)的SV2A 信號比健康受試者下降40%以上[48]。此外，將SV2A PET 與腦脊液突觸蛋白水解片段、定量腦電圖顯示的皮層突觸電流的變化、18F-FDG PET 顯示的糖代謝變化信息以及MRI 提供的解剖學(xué)信息相結(jié)合，有望進一步細化AD 分期。故針對突觸損傷和丟失的分子影像探針，尤其是多種生物標志物的聯(lián)合應(yīng)用對于AD 的診斷、臨床分期以及病情評估具有很好的前景[49]。

當(dāng)前，Aβ 和Tau 蛋白顯像理想探針的研發(fā)仍然面臨困難和挑戰(zhàn)，但未來分子影像學(xué)一定會對AD 的早期診斷、治療和預(yù)后產(chǎn)生深遠的影響，造福所有AD 患者。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明宗佳濱負責(zé)文獻的收集與整理、綜述的撰寫；蘭曉莉、張永學(xué)負責(zé)命題的提出、綜述的審閱與修訂