結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤的研究進展

張?zhí)礻?，?琳

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650000)

結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤(Nodular Lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma,NLPHL) 約占霍奇金淋巴瘤(HL)的5%，以中年男性多見，平均年齡<40歲，大多數(shù)情況下表現(xiàn)為局部疾病及緩慢臨床進展過程，預(yù)后良好。Tiina Juntikka對1996-2015年荷蘭2 851例HL進行了流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)荷蘭NLPHL的發(fā)病率為0.29/100 000，占所有HL病例的13%(為374例)，其中男性占76%，中位年齡為45歲[1]。其發(fā)病率較高，可能與當(dāng)?shù)啬撤N基因突變導(dǎo)致家族性NLPHL的高風(fēng)險相關(guān)。Laurent Camille等報告稱，NLPHL占所有HL的比例為10.2%。NLPHL主要累及外周淋巴結(jié)，最常見為頸部淋巴結(jié)疾病[2]。腫瘤細(xì)胞的特征和免疫表型對其準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。因NLPHL常表達(dá)CD20，故認(rèn)為其是單克隆B細(xì)胞的起源。大多數(shù)初治患者的分期常為Ⅰ期或Ⅱ期, 伴有縱隔累及和出現(xiàn)B組癥狀的患者較少見，治療后仍有少數(shù)患者復(fù)發(fā)及向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，且復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)化后對治療仍較敏感。

1 NLPHL的病理診斷

1.1 NLPHL的組織病理學(xué)

在組織形態(tài)學(xué)上，NLPHL常呈結(jié)節(jié)狀生長，在富含B細(xì)胞及CD4(+)T細(xì)胞的淋巴濾泡環(huán)境中散在分布著其腫瘤特征細(xì)胞，最初稱為組織R-S細(xì)胞變形(L&H細(xì)胞)，后稱淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(LP)細(xì)胞，又因其胞核具有多分葉或折疊特征，也被稱作“爆米花”細(xì)胞。同時，LP細(xì)胞通常會表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原(CD45、CD75、CD79a等)及B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(PAX5、OCT2、BOB.1等)。其中，NLPHL中的濾泡輔助性T細(xì)胞(TFH)，其CD4、CD57、PD1表達(dá)陽性，TFH與LP細(xì)胞常緊密結(jié)合形成玫瑰花結(jié)狀，并可能有助于LP細(xì)胞的生長和存活，也是NLPHL的特征之一。

1.2 NLPHL的免疫表型及鑒別診斷

NLPHL的腫瘤細(xì)胞雖在形態(tài)學(xué)上有一定的特異性，但其主要診斷方式仍依靠免疫表型的檢測。NLPHL的LP細(xì)胞特征性表達(dá)了CD19、CD20、CD22、CD79α、CD45等B細(xì)胞相關(guān)的抗原。同時，BCL-6通常為陽性，表明NLPHL具有生發(fā)中心(GC)來源的特征。

在鑒別診斷方面，以往常用CD20、CD30和CD15來鑒別CHL(Classical Hodgkin’s lymphoma，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤)與NLPHL。Van Slambrouck Charles[3]等對57例CHL及34例NLPHL的特異細(xì)胞進行了STAT6 YE361免疫染色。結(jié)果顯示，80%的CHL患者出現(xiàn)了STAT6 YE361的核表達(dá)，而在NLPHL的患者中無一表達(dá)。STAT6 YE361核染色可鑒別CHL與NLPHL，對確診或排除CHL有十分重要的意義。2021年，Rea Bryan[4]等對19例CHL患者及21例NLPHL患者的LEF1表達(dá)情況進行了研究，提示在19例CHL中，有15例表達(dá)為陽性，且為強表達(dá)，而21例NLPHL患者中僅有6例LEF1為陽性，且為部分表達(dá)或弱表達(dá)，故在無良好鑒別方法時也可使用上述方法來鑒別。

CHL的R-S細(xì)胞顯示出多種信號通路的異常，如JAK/STAT通路、MAPK/ERK通路、NOTCH1通路、PI3K/AKT通路及NF-κB等通路。而在NLPHL中，JAK/STAT通路存在頻繁異常的激活，并在LP細(xì)胞的RNA譜中發(fā)現(xiàn)其顯示了強烈的NF-κB活性特征[5]。

1.3 NLPHL的組織學(xué)轉(zhuǎn)化

在對6種結(jié)構(gòu)模式NLPHL患者的長期研究中發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)為C-F型的NLPHL患者通過治療后再復(fù)發(fā)時，疾病更可能會發(fā)生轉(zhuǎn)化[6]，通常轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。病程在10年左右的NLPHL患者，約有10%可向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，隨著病程的延長，其轉(zhuǎn)化的風(fēng)險也隨之增加。Schuhmacher Bianca[7]等研究顯示，對一系列LP-DLBCL進行了基因表達(dá)譜(GEP)檢測，發(fā)現(xiàn)以巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞為主的炎癥宿主反應(yīng)強烈，其中有T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞相關(guān)基因(GZMK、MT1H、C1QA、CD2、STAT1、CD3D、CD3G、SOD2)的過表達(dá)，同時也存在常見于DLBCL的標(biāo)記物，包括 CD20、CD24等表達(dá)較低的現(xiàn)象。在LP-DLBCL中觀察到的宿主抗淋巴瘤反應(yīng)可能與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)有關(guān)。

2 NLPHL的治療進展

由于NLPHL的稀有性及其病理特征的獨特性，其最佳治療方式尚不明確。對早期與晚期患者、初診患者與復(fù)發(fā)難治患者，治療方法也有所不同。當(dāng)前的治療方法包括放療、化療、聯(lián)合治療、CD20單抗治療及等待觀察治療方法等。鑒于NLPHL患者的預(yù)后良好，選擇的治療方案應(yīng)以降低長期用藥的毒性反應(yīng)及優(yōu)化生存質(zhì)量為主。NLPHL易早期發(fā)現(xiàn)，初治時多處于Ⅰ或Ⅱ期，縱隔累及、B組癥狀少見，且起病年齡輕，故整體預(yù)后較好。Martin T King[8]等報道了37名Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者，9名患者接受了中位劑量36Gy的放療，所有患者均獲得CR，并在5年內(nèi)未復(fù)發(fā)。16名患者接受了反應(yīng)適應(yīng)性治療后，5年P(guān)FS為93.8%。而9名僅使用利妥昔單抗治療的患者，5年P(guān)FS僅為40.0%。另有3名觀察等待的患者，有兩名患者先后出現(xiàn)疾病進展(0.4年、3.1年)，另一名患者在4.6年的觀察中未出現(xiàn)進展。Chen[9]等報道了113例Ⅰ-Ⅱ期NLPHL患者隨機接受單純放療、綜合治療或單純化療，結(jié)果顯示Ⅰ期較Ⅱ期10年無進展生存率高，而總生存率無顯著差異。在放射劑量上，為了減少與放療相關(guān)的后期影響，已有研究評估了在以低劑量放射治療NLPHL的嘗試。Chelsea C等[10]研究表明，ⅠA/ⅡA期患者采用受累野放射治療較擴大野放療并不會增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，即使單獨使用放療結(jié)果也是如此。故Ⅰ、Ⅱ期患者多采用受累野放射治療。與觀察等待的患者相比，診斷后即對NLPHL進行治療可以改善 PFS。但是，單純使用利妥昔單抗及在初始治療時對病理性淋巴結(jié)進行徹底手術(shù)切除并不足以改善PFS，故應(yīng)在早期階段進行放射治療，當(dāng)存在放療禁忌時，成人患者應(yīng)選擇聯(lián)合治療、化療或免疫治療方法[11]。

Ⅲ期及Ⅳ期的NLPHL患者較少見，目前，認(rèn)為晚期疾病階段是組織學(xué)轉(zhuǎn)化的重要危險因素[12]，故在選擇相應(yīng)治療前應(yīng)進行病灶活檢以確認(rèn)是否轉(zhuǎn)化。當(dāng)前較多的方案選擇ABVD或MOPP。一項研究顯示，Ⅲ期及Ⅳ期患者使用放療+化療的療效好于單純化療，5年生存率和10年生存率分別達(dá)到87.6%及79.5%，5年和9年的無病生存率達(dá)36.4%及18.2%[13]。也有Ⅲ期及Ⅳ期患者經(jīng)過R-CHOP治療后，隨訪3.5年，90%的患者仍為CR，隨訪5年后OS達(dá)到95%，預(yù)后良好，故支持將烷化劑用于晚期 NLPHL[14]。另一項研究顯示，146例晚期NLPHL的患者使用BEACOPP或ABVD/COPP混合療法，其8年P(guān)FS及OS分別為76.2%及87.4%。8例僅使用ABVD的晚期NLPHL患者，其5年P(guān)FS僅為47%[15]。故針對晚期NLPHL患者，僅使用ABVD治療的效果不夠理想。同時，烷化劑的使用也可增加發(fā)生MDS及AML的風(fēng)險。在對88名中位隨訪時間為157個月的NLPHL患者的研究中，有3例使用CHIVPP的患者出現(xiàn)了MDS[16]。由于NLPHL的CD20表達(dá)為100%，故學(xué)者們目前對于使用利妥昔單抗單藥治療及聯(lián)合化療均有一定研究。利妥昔單抗可以阻滯惡性B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并抑制其克隆增長，治療反應(yīng)情況較好。但據(jù)Eichenauer[17]等報道顯示，Ⅰ期患者單獨使用利妥昔單抗，疾病復(fù)發(fā)率高，效果沒有單純放療好，而使用CD20單抗可提高早期伴有危險因素及已復(fù)發(fā)患者的治療療效，且能減輕毒性反應(yīng)。總之，與放療及綜合治療相比，聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物可能會提高患者的治療效果，延長其生存期，而且更加安全。也有使用第二代CD20抗體奧法木單抗來治療NLPHL患者，有人對28例復(fù)發(fā)后NLPHL患者使用奧法木單抗，復(fù)發(fā)時處于Ⅰ或Ⅱ期的有13人，處于Ⅲ期及Ⅳ期的15人。治療后3個月，患者的CR率為61%，PR率為36%。兩年P(guān)FS及OS分別為80%及100%[18]。

3 結(jié)語

NLPHL是淋巴系統(tǒng)的一種惡性腫瘤，隨著人們對NLPHL的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子標(biāo)志及免疫表型研究的逐步深入，越來越多與NLPHL發(fā)病、進展及預(yù)后相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物被研究者發(fā)現(xiàn)。NLPHL早期可被發(fā)現(xiàn)、B組癥狀少、復(fù)發(fā)后對挽救療法敏感，其預(yù)后較CHL好。目前，對NLPHL的最佳治療方法尚不明確，但其治療策略應(yīng)為將復(fù)發(fā)和向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險降至最低，同時降低長期治療的毒性。早期患者常使用單純放療即可達(dá)到CR并獲得較長的PFS。針對復(fù)發(fā)難治的患者，應(yīng)根據(jù)最初的NLPHL診斷與復(fù)發(fā)的時間間隔、既往治療與復(fù)發(fā)年齡或原發(fā)疾病進展之間的時間間隔來選擇治療方案。不同的二線治療方法均有效，第二代CD20單抗在復(fù)發(fā)或難治性患者中短期療效較好，但對初診患者療效尚不清楚。