D- 二聚體檢測(cè)在靜脈血栓栓塞癥診斷中的價(jià)值研究進(jìn)展

聶紅娟

（貴港市人民醫(yī)院 廣西 貴港 537100）

VET 包括靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）兩種類型，作為臨床常見疾病之一，及早診斷是治療、改善預(yù)后效果關(guān)鍵[1]。纖溶系統(tǒng)是人體重要的抗凝系統(tǒng)之一，亦是維持正常血液流動(dòng)必須的產(chǎn)物，以溶解血管中沉積的纖維蛋白為主要功能，亦可修復(fù)組織、去除纖維蛋白沉著引起的血管阻塞，D-二聚體（D-D）是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，可準(zhǔn)確反映血栓形成后溶栓的活性，為明確其診斷VET 價(jià)值，本文就相關(guān)知識(shí)進(jìn)行論述。

1 D-D 的形成機(jī)制

D-D 是凝血酶及凝血因子XIII 作用的交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解物質(zhì)，其可反映體內(nèi)纖維蛋白的溶解能力。究其原因是當(dāng)體內(nèi)形成纖維蛋白凝塊時(shí)，無活性的纖溶酶原會(huì)被激活成為有活性的纖溶酶，致使機(jī)體內(nèi)纖維蛋白溶解過程被激活；其次將纖溶酶降解后形成纖維蛋白凝塊時(shí)，會(huì)出現(xiàn)各種可溶性片段，隨著病情的加重可出現(xiàn)纖維蛋白產(chǎn)物，研究發(fā)現(xiàn)可溶性片段包括：X-寡聚體、D-二聚體、片段E、中間片段等，前兩種片段中含有D-D 單位，因此通過D-D 檢查可明確機(jī)體內(nèi)纖溶狀態(tài)，亦可作為評(píng)估機(jī)體內(nèi)是否形成血栓的關(guān)鍵原因[2]。

2 D-D 的檢測(cè)方法

目前檢測(cè)D-D 的方法較多，但不同檢測(cè)方法使用的試劑、標(biāo)準(zhǔn)不同。查閱資料發(fā)現(xiàn)目前檢測(cè)D-D 的方法有30 多種，但卻使用20 種不同的單克隆抗體。D-D 檢測(cè)方法包括抗體靶向的D-二聚體表位、捕獲、檢測(cè)方、儀器要求等幾個(gè)方面。

2.1 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)過程中通過將在血漿中加入D- 二聚體抗體包被的微量滴定孔中，而后結(jié)合固定的D-D 分子并加入特異性的標(biāo)記抗體，從而產(chǎn)生比色反應(yīng)。該方案敏感度、特異度較高，因此被臨床公認(rèn)為測(cè)定D-D 的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際檢測(cè)過程中存在耗時(shí)、對(duì)操作要求高等缺陷。

2.2 酶聯(lián)免疫熒光分析法

酶聯(lián)免疫熒光分析法（ELFA）檢測(cè)D-D 的設(shè)計(jì)原理與ELISA 相同，但該方案屬于全自動(dòng)方案，可直接檢測(cè)特異性熒光抗體、D-D 結(jié)合后的熒光產(chǎn)物，在實(shí)際檢查過程中存在周轉(zhuǎn)時(shí)間快、可在單個(gè)樣品上檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)。

2.3 乳膠測(cè)定法

血漿中D-D 與吸附D-D 單抗的乳膠顆粒結(jié)合，醫(yī)師可根據(jù)形成的凝聚體進(jìn)行檢測(cè)，該檢測(cè)方法與ELFA 操作特性相似。

2.4 全血試驗(yàn)法

在檢測(cè)過程中將一滴全血滴在載玻片上，而后加入含有D-D、紅細(xì)胞膜抗原混合雙特異性抗體試劑進(jìn)行檢測(cè)。

從醫(yī)師的角度出發(fā)，D-D 的檢測(cè)方法意味著其操作特征不同，部分關(guān)于陽(yáng)性D-D 診斷VTE 的方案被應(yīng)用于臨床，通過分析發(fā)現(xiàn)診斷D-D 的多種方案敏感度在69%～97%，特異性在40%～47%。因此在檢測(cè)過程中需用相應(yīng)的目標(biāo)人群進(jìn)行獨(dú)立、前瞻性驗(yàn)證，以明確最有效診斷方案。

3 D-D 檢測(cè)的意義

查閱資料發(fā)現(xiàn)[3]，D-D 主要應(yīng)用在排除診斷上，常規(guī)的D-D 臨界值設(shè)定為0.5mg/L，低于臨界值提示VET 發(fā)生率較低或不太可能出現(xiàn)VET；其次，D-D 檢查陰性可安全、有效地排除約33%的疑似患者。

4 D-D 在VET 診斷中應(yīng)用價(jià)值

4.1 D- D 結(jié)合臨床癥狀在VET 診斷中的價(jià)值

研究發(fā)現(xiàn)[4]，D-D 診斷VET 的敏感度在97%左右，但特異性不足50%（40%左右），較高的敏感性雖僅可減少VET 漏診率，但會(huì)增加假陽(yáng)性發(fā)生率。因此經(jīng)相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)疑似VET 患者D-D 陽(yáng)性需展開進(jìn)一步檢查，旨在通過采血多普勒超聲、CTPA 等影像學(xué)檢查進(jìn)一步確診，但假陽(yáng)性的出現(xiàn)不僅會(huì)增加不必要的超聲、CT 檢查，亦可增加患者經(jīng)濟(jì)壓力，導(dǎo)致醫(yī)院醫(yī)療資源形成浪費(fèi)[5]。

臨床評(píng)估VET 的方法包括VET 相關(guān)癥狀、體征、危險(xiǎn)因素等，在評(píng)估過程中可按照VET 可能性大小將其分為低危組、中危組、高危組，目前評(píng)估VET 的主要方案為Wells 評(píng)分、Geneva 評(píng)分。

針對(duì)評(píng)估結(jié)果顯示VET 可能性較低的患者，若D-D 檢查結(jié)果顯示為陰性，則3 個(gè)月內(nèi)VET 發(fā)生率在0.5%，無需進(jìn)行進(jìn)一步檢查便可排除VET 的可能；針對(duì)評(píng)估結(jié)果顯示VET 可能性較低的患者，若D-D 檢查結(jié)果顯示為陽(yáng)性需進(jìn)行下一步研究，旨在明確其是否存在VET；若評(píng)估結(jié)果顯示VET 可能性為中等或較高，則不建議進(jìn)行D-D 檢查，可通過影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行直接檢查。針對(duì)中危、高?；颊呒词共淮嬖赩ET、D-D 檢查結(jié)果也不會(huì)顯示為陰性，究其原因是癌癥、近期手術(shù)等均可增加D-D 在體內(nèi)水平，盡管目前對(duì)于其他升高因素尚不明確，但其在提示有VET 可能性中具有一定意義[6]。

查閱資料發(fā)現(xiàn)[7]，臨床研究人員通過聯(lián)合臨床評(píng)估調(diào)整D-D 陽(yáng)性臨界值，提高該檢查方案在臨床的實(shí)用性，國(guó)外研究中將疑似VET 患者隨機(jī)分為2 組，其中一組選擇統(tǒng)一D-D 閾值組，另外一組根據(jù)臨床可能調(diào)整D-D 閾值，通過對(duì)比發(fā)現(xiàn)3 個(gè)月內(nèi)兩組VET 發(fā)生率對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但第二組使用D-D 檢測(cè)的人數(shù)減少22%，需要影像學(xué)檢查的人數(shù)減少8%。由此可見，在VET 診斷中可根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整D-D 閾值，既可減少不必要的D-D 及影像學(xué)檢查，亦可節(jié)約醫(yī)療資源。但該方案不一定可安全、有效地應(yīng)用在其他疾病診斷過程中，因此臨床需謹(jǐn)慎選擇，避免診斷失誤影響治療及預(yù)后效果。

4.2 PE

PE 作為各種內(nèi)源性或外源性物質(zhì)，在堵塞肺動(dòng)脈后可引起肺循環(huán)障礙、呼吸功能障礙等問題。且該病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且缺乏特異性，常規(guī)檢查無法獲得有效、直接的證據(jù)，導(dǎo)致該項(xiàng)檢查準(zhǔn)確率較低，在臨床極易出現(xiàn)漏診、誤診等情況，對(duì)預(yù)后效果有嚴(yán)重影響，因此臨床醫(yī)師需注重對(duì)PE 的早期診斷[8]。

多年來國(guó)內(nèi)外在PE 診斷研究中，均認(rèn)為D-D檢測(cè)可被應(yīng)用在PE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，且被認(rèn)為在PE 診斷中極具優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者認(rèn)為D-D 診斷PE 敏感度在95%左右，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值在99%，經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)D-D 篩查PE 是合理的，其可較計(jì)算機(jī)肺血管造影優(yōu)先應(yīng)用PE 篩查中。目前該方案無法單一診斷PE，但對(duì)于疑似急性肺栓塞者可通過D-D 檢查首先進(jìn)行篩查[9]。

4.3 隨年齡調(diào)整D- D 臨界值在VET 診斷中的價(jià)值

研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體內(nèi)D-D 水平隨著年齡增長(zhǎng)而升高，但隨著年齡的增加D-D 的檢測(cè)特異性下降。有學(xué)者指出[10]，50 歲以上患者D-D 閾值可增加至年齡的10 倍，而D-D 水平高于500μg/L 但低于其他年齡調(diào)整閾值的排除PE 的可能性，此類患者3個(gè)月內(nèi)VET 發(fā)生率在0.3%[11-13]。

高齡是血栓形成的高危因素，2014 版歐洲心臟病學(xué)會(huì)在急性肺栓塞診斷指南中明確提出根據(jù)年齡矯正D-D 臨界值[14-15]，年齡≥50 歲患者以“年齡×10μg/L”作為篩查VET 的標(biāo)準(zhǔn)，并指出可將D-D檢查結(jié)果聯(lián)合臨床癥狀作為初步篩查VET 的方案。

4.4 概率調(diào)整的D- D 臨界值在VTE 診斷中的價(jià)值

臨床研究人員通過聯(lián)合臨床概率調(diào)整D-D 臨界值，即在評(píng)估結(jié)果顯示VET 可能性較低，可將D-D 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為1000μg/L，在評(píng)估結(jié)果顯示VET可能性為中度時(shí)，可將D-D 標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為500μg/L。為進(jìn)一步提高評(píng)估結(jié)果特異性，可指導(dǎo)VET 可能性較高者實(shí)施影像學(xué)檢查。

5 小結(jié)及展望

在VET 診斷中結(jié)合D-D 檢查結(jié)果及臨床癥狀有極高應(yīng)用價(jià)值，且該指標(biāo)可應(yīng)用在VET 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及評(píng)估過程中，為醫(yī)師制定或調(diào)整治療方案提供參考。但實(shí)際應(yīng)用過程中檢測(cè)D-D 的方法較多，一種方案得出的結(jié)論不能簡(jiǎn)單推翻另一種檢測(cè)方法，因此后期臨床需對(duì)D-D 檢測(cè)的操作方法、結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行解讀，為臨床診斷VET 等血液系統(tǒng)疾病提供高質(zhì)量參考。