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    骨髓增生異常綜合征診斷和治療新進(jìn)展

    2022-11-21 04:39:38陳元雄
    人人健康 2022年9期
    關(guān)鍵詞:骨髓醫(yī)療人員

    陳元雄

    (貴港市人民醫(yī)院 廣西 貴港 537100)

    引言

    由于MDS 的多發(fā)群體為老年人,而我國近年來老齡化程度不斷加劇,老年人數(shù)量不斷增加,因此我國MDS 人數(shù)也呈現(xiàn)出上升的趨勢。當(dāng)前臨床中治療MDS 的基本原則為個(gè)性化治療,醫(yī)療人員將根據(jù)患者自身的疾病發(fā)展情況制定不同的治療方案與治療目標(biāo)。對于病程比較平穩(wěn),且主要表現(xiàn)為頑固性血細(xì)胞數(shù)量減少,基本沒有惡性表征的患者,醫(yī)療人員的治療目標(biāo)為提高患者血細(xì)胞數(shù)量,以保障其生活質(zhì)量。而對于那些已經(jīng)出現(xiàn)明顯白血病基本表征的患者,醫(yī)療人員則需要幫助其殺滅惡性克隆,恢復(fù)正常造血功能。經(jīng)過多年的研究與發(fā)展,國內(nèi)外在MDS 診斷以及治療方面取得了一定的進(jìn)展,本文將進(jìn)行具體論述。

    一、MDS 特征與病理

    MDS 本身屬于一種克隆性疾病,出現(xiàn)干細(xì)胞克隆異常增生的情況,導(dǎo)致人體細(xì)胞DNA 出現(xiàn)損傷,進(jìn)而影響細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性,造成DNA 修復(fù)功能障礙與細(xì)胞信號紊亂等問題。而以上問題的出現(xiàn)則會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)特定染色體區(qū)域異常,出現(xiàn)丟失或者增加的情況,這樣異常的染色體最終將影響細(xì)胞基因,導(dǎo)致人體出現(xiàn)細(xì)胞基因突變現(xiàn)象。常見的突變現(xiàn)象包括P53、FLT3 以及RAS 基因啟動(dòng)子的甲基化、T 細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化等現(xiàn)象,基因的變化將會刺激細(xì)胞產(chǎn)生針對自身骨髓的免疫性T 細(xì)胞,進(jìn)而出現(xiàn)分化抑制現(xiàn)象,最終導(dǎo)致干細(xì)胞衰竭,出現(xiàn)病變。

    二、MDS 的分類與危險(xiǎn)性評估

    只有準(zhǔn)確診斷MDS 疾病并且明確患者的病況才能夠展開治療,合理選擇治療手段,改善患者治療的效果。通常情況下,醫(yī)療人員應(yīng)該綜合應(yīng)用法、美、英(FAB)協(xié)作組以及WHO 分類法,以上能夠協(xié)助醫(yī)療人員進(jìn)行疾病診斷,但同時(shí)也存在一定的局限性。在WHO 分類中,RA 與RARS、RCMD+ 與-RARS 是單獨(dú)列開的,這樣的處理能夠提升診斷的準(zhǔn)確性。

    治療方法的選擇將直接影響患者的恢復(fù)情況,因此醫(yī)療人員應(yīng)當(dāng)綜合考慮患者的年齡、性別、疾病特征以及其他預(yù)后因素[1]。

    三、MDS 治療方法

    (一)單純支持治療

    針對危險(xiǎn)性較低的患者,醫(yī)療人員將采取單純的支持治療方法,尤其是在處理高齡MDS 患者的時(shí)候,在改善患者治療效果的基礎(chǔ)上盡量避免過度治療。

    (二)祛鐵治療

    祛鐵治療也是臨床中治療MDS 的常見治療方法,主要應(yīng)用于IPSS 低?;蛘咧形5幕颊?,能夠明顯提升患者存活期。通常情況下,對于IPSS 低?;蛑形!㈩A(yù)計(jì)存活時(shí)間較久、累計(jì)輸紅細(xì)胞大于25 單位的MDS 患者將采取祛鐵治療方法。臨床中比較常用的祛鐵劑為祛鐵胺,由醫(yī)療人員進(jìn)行皮下注射,注射量為20~40mg/(kg/d),每周注射達(dá)5~7d,幫助患者恢復(fù)其鐵蛋白質(zhì)量濃度至1000μg/L 以上。當(dāng)患者鐵蛋白濃度達(dá)到2000μg/L 之后,醫(yī)療人員應(yīng)該適當(dāng)降低祛鐵劑的注射量[2]。

    (三)造血生長因子治療

    造血生長因子治療方案能夠有效提升患者體內(nèi)的血細(xì)胞數(shù)量,減少輸血的次數(shù),主要應(yīng)用于難治性癥狀性貧血病癥中,當(dāng)前臨床中常用的造血生長因子包括Epo、GM-CSF、G-CSF、白細(xì)胞介素等。早在1995 年,Hellstrom 就首次嘗試將重組人紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)用于MDS 患者的貧血病癥治療中,后經(jīng)實(shí)驗(yàn)與分析發(fā)現(xiàn),采取大劑量rHuEPO 注射治療方法能夠改善MDS 患者的恢復(fù)情況,極大改善貧血癥狀。近年來大量有關(guān)MDS 的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果都能夠體現(xiàn)出rHuEPO 聯(lián)合GM-CSF 以及G-CSF 的協(xié)同療效。醫(yī)療學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),單純使用Epo 治療4~6 周效果不佳的患者,增加使用G-CSF 之后能夠獲得極好的改善效果,其治療有效率能夠提升40%~60%,尤其是對于血清EPO 水平小于500μg/L 的患者來說,能夠取得更好的治療效果。另外,Epo 與GM-CSF 聯(lián)合使用也能夠提升整體治療效率,尤其是對于血清EPO 水平低于500μ/L 以及FAB-RAS 患者來說,能夠明顯增加患者紅系祖細(xì)胞的反應(yīng)率。 Jadersten 于2005 年發(fā)表了有關(guān)EPO 聯(lián)合G-CSF 治療的長期實(shí)驗(yàn)成果與報(bào)告,根據(jù)其治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該實(shí)驗(yàn)中獲得緩解的中位數(shù)時(shí)間為23 個(gè)月,并且大部分患者的血紅蛋白在第29 個(gè)月時(shí)都已經(jīng)恢復(fù)正常[3]。

    (四)免疫抑制劑治療

    免疫抑制劑治療方法也是當(dāng)前臨床中常用的治療方法,其應(yīng)用人群為HLA-DR15 陽性、骨髓增生減低、染色體核型異常、存在PNH 克隆且紅細(xì)胞輸注時(shí)間小于2 年的MDS 患者。首先是抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)與抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)的應(yīng)用,作為能夠針對淋巴細(xì)胞的特異性混合抗體,其能夠?qū)α馨图?xì)胞產(chǎn)生直接殺傷的效用,進(jìn)而抑制IL-2與IFN-Y 的表達(dá)與生成。另外,ATG 和ALG 還能夠促進(jìn)外周細(xì)胞GM-CSF 和IL-5 的分泌,同時(shí)還能夠?qū)崿F(xiàn)與骨髓造血前體細(xì)胞的結(jié)合,進(jìn)而刺激酪氨酸激酶信號的傳遞,優(yōu)化骨髓造血功能。其次就是環(huán)抱素A(CsA)的應(yīng)用,CsA 能夠有效阻止T 細(xì)胞激活,同時(shí)還能夠阻止TNF、IFN-Y、Fas 等細(xì)胞因子介導(dǎo)的凋亡現(xiàn)象,CsA 將不會產(chǎn)生對病程進(jìn)展的促進(jìn)作用。Jonasova 于1998 年發(fā)表文章闡述了標(biāo)準(zhǔn)劑量CsA 對MDS 的治療效果,其治療實(shí)驗(yàn)中對16例MDS 患者進(jìn)行治療,其中14 例患者血液學(xué)狀況得到明顯改善,且大部分患者的緩解時(shí)間為3 個(gè)月。其中依賴紅細(xì)胞輸注的12 例患者在治療后消除,且出現(xiàn)了白細(xì)胞與血小板升高的現(xiàn)象。另外,北京協(xié)和醫(yī)院、北京人民醫(yī)院、301 醫(yī)院等多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)于2002 年成立多中心CsA 治療MDS 患者研究項(xiàng)目,其中針對32 例MDS 患者開展CsA 治療,并在治療結(jié)束之后使用IWG 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療效果評價(jià)。其中有4 例患者自然病程有所改善,12 例患者的血液學(xué)狀態(tài)明顯改善,治療總有效率達(dá)到16/25。以上實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果與國外研究報(bào)告結(jié)果類似[4]。

    (五)免疫調(diào)節(jié)治療

    由于MDS 患者在發(fā)病過程中會出現(xiàn)骨髓基質(zhì)新生血管生成增加的現(xiàn)象,因此制藥抑制新生血管的形成就能夠減緩患者的疾病癥狀,幫助患者恢復(fù)造血功能,同時(shí)降低患者白血病細(xì)胞增生數(shù)量[5]。首先是沙利度胺的應(yīng)用,其能夠抑制血管的增生與腫瘤壞因子功能,同時(shí)還能夠與T 細(xì)胞產(chǎn)生共刺激作用。經(jīng)過臨床驗(yàn)證,單獨(dú)使用沙利度胺能夠達(dá)到25%~62%的緩解率[6-8]。另外,在具體的醫(yī)療實(shí)驗(yàn)中,無效組患者的骨髓原始細(xì)胞數(shù)更高,血小板數(shù)比較低,兩組患者的原始數(shù)據(jù)具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,能夠證明該藥物主要作用于紅系,對其他兩系具有一定的作用[9-12]。其次就是雷利度胺,這是沙利度胺的一種類似物,屬于新型4-氨基戊二酞亞胺化合物,與沙利度胺相比,該藥物的抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用要更強(qiáng),且臨床應(yīng)用更加安全,改善了沙利度胺的神經(jīng)毒性與致畸性問題[13-15]。雷利度胺從2000 年開始進(jìn)入大眾視野并進(jìn)入各種臨床實(shí)驗(yàn)研究中,并在2003 年被FDA 快速通道批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤以及MDS 病癥,在2005 年被FDA 批準(zhǔn)用于5q-以及不伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常的輸血依賴性低?;蛑械臀DS 患者[16]。根據(jù)FDA 建議,該藥物的推薦治療劑量為10mg/d,接受治療之后則根據(jù)患者的實(shí)際恢復(fù)情況調(diào)整劑量。雷利度胺能夠有效促進(jìn)紅細(xì)胞的生成,對于MDS 中貧血癥狀的治療具有重要的意義[17]。

    結(jié)束語

    隨著FAB 協(xié)作組與WHO 對于MDS 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善發(fā)展,MDS 的診斷分型已經(jīng)越來越準(zhǔn)確,其治療方案也趨向于個(gè)性化定制發(fā)展。治療技術(shù)的進(jìn)步為MDS 治療提供了更多的選擇,醫(yī)療人員應(yīng)該準(zhǔn)確判斷患者的疾病類型與病程情況,根據(jù)其實(shí)際情況選擇合適的治療方法,制定針對性的治療方案,進(jìn)一步提高疾病治療的效率。

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