終末期腎病患者血脂異常危險因素的研究進展*

劉春曉，孟曉燕，吳春香，施宗湖，尹瑞興

（1.廣西柳州市工人醫(yī)院，柳州 545007；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧 530021）

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是一種慢性的復(fù)雜性疾病，常見合并血脂異常[1]（dyslipidemia，DLP），其DLP 患病率超過50%，高于非ESRD患者[2]。據(jù)統(tǒng)計，心腦血管疾病是ESRD患者主要死亡原因，約占死亡負擔(dān)的30%～50%[3-5]；而DLP又是心腦血管疾病進展的獨立的、傳統(tǒng)的危險因素，特別是低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）升高增加其心血管疾病風(fēng)險，降低血清LDL-C 水平可降低其冠心病患病率[6-8]。本文針對ESRD患者DLP的危險因素進行綜述，以期早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)，改善ESRD患者預(yù)后。

1 腎小球濾過率降低與DLP

ESRD 患者腎小球濾過率降低改變其血脂譜，主要表現(xiàn)為高膽固醇（total cholesterol,TC）血癥和高甘油三脂（triglyceride,TG）血癥。部分患者血漿高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、脂蛋白a、極低密度脂蛋白水平降低，TC/HDL-C水平升高。少數(shù)表現(xiàn)為HDL-C、脂蛋白a水平和HDL-C/apoA-I升高或低TC血癥[9-10]。腎小球濾過率改變與DLP 的聯(lián)系機制尚未完全闡明。ESRD 患者血脂紊亂的病理生理因素復(fù)雜，可能包括胰島素抵抗、脂肪細胞因子、內(nèi)皮功能障礙、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活和氧化應(yīng)激等[11]。胰島素抵抗可能是其DLP 發(fā)展過程中最重要環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)腎臟病早期就存在胰島素抵抗，其機制可能與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、腎臟血流動力學(xué)改變、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)呐d奮、維生素D 缺乏、代謝性酸中毒、貧血、脂肪因子紊亂和微生物毒素等有關(guān)[12]。此外，ESRD 大多數(shù)患者可有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，血清甲狀旁腺激素水平增加，可引起脂蛋白酯酶、肝酯酶合成、釋放及活性下降，最終導(dǎo)致外周TG清除受損，引起TG水平升高[13]。同時，高水平的甲狀旁腺激素使胰島細胞內(nèi)鈣水平增加，抑制胰島素分泌，引起胰島素抵抗及糖耐量降低。另外，肝臟分泌極低密度脂蛋白增多，TG水平升高，通過膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白的作用降低HDL 水平[14]。因此，筆者推測在ESRD 患者中，顯著降低的腎小球濾過率導(dǎo)致ESRD 患者代謝紊亂，增加其胰島素抵抗風(fēng)險，導(dǎo)致其DLP發(fā)生。

2 ESRD 的病因與DLP

糖尿病是大多數(shù)發(fā)達國家ESRD 的主要病因[15]。2016 年“中國慢性腎臟病的流行趨勢”研究報告顯示，2010—2015年我國糖尿病腎病的比例為21.3%，已成為慢性腎臟病的首要病因。伊海玥等[16]報道，糖尿病腎病患者DLP 的患病率為90%，主要表現(xiàn)為血清TG升高（72%，144/200），血清TC（60%，120/200）和LDL-C（52%，104/200）升高，而HDL-C水平降低（64%，128/200）。Hirano等[17]提出，糖尿病患者腎功能衰竭是富含TG脂蛋白相關(guān)的DLP的獨立危險因素。然而，導(dǎo)致終末期糖尿病腎病如此高的DLP患病率的原因，尚未完全闡明。這可能主要與糖尿病存在胰島素抵抗、腎小球濾過率降低、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。內(nèi)脂素是由Fukuhara 等采用差異顯示技術(shù)發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞因子，其在內(nèi)臟脂肪組織中高度表達，可在腎小球足細胞和近曲腎小管細胞中合成。2006年有研究表明，內(nèi)脂素的生理功能主要與胰島素受體上的非胰島素的結(jié)合位點結(jié)合，激活胰島素信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮降低血糖的作用。因此，內(nèi)脂素具有類胰島素活性，與脂代謝素亂、胰島素抵抗密切相關(guān)；同時，內(nèi)脂素主要由內(nèi)臟白色脂肪中的巨噬細胞釋放，推測其可能也是重要的促炎性因子。近期研究[18-19]表明，糖尿病腎病患者的血清內(nèi)脂素水平比單純糖尿病患者高，在其尿微量白蛋白正常時已開始升高，并且隨著其腎小球濾過率降低而增加；有研究[20]發(fā)現(xiàn)，血清內(nèi)脂素與尿素、肌酐水平呈正相關(guān)。由此推測，糖尿病腎病ESRD患者的DLP與其血清內(nèi)脂素水平升高起到的促炎作用有關(guān)。

IgA 腎病（immunoglobulin A nephropathy,IgAN）約占我國原發(fā)性腎小球疾病的24.3%，是我國ESRD的主要病因。許園園等[21]回顧性分析中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院小兒腎病中心確診為原發(fā)性IgAN的患兒資料，發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病1期和慢性腎臟病2～5 期IgAN 患兒伴發(fā)DLP 的比例分別為65.0%和84.4%，多因素回歸分析顯示，伴高血壓和低血清白蛋白是IgAN 患兒伴發(fā)DLP 的風(fēng)險為2.734 倍和1.193 倍。國內(nèi)眾多研究表明，成人的IgAN 的DLP患病率與兒童的相近[22-23]。IgAN 和DLP 目前均被認為是與遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)的一組綜合征。CMIP基因位于第16 號染色體16q23，編碼Cmaf 誘導(dǎo)蛋白，研究認為CMIP基因主要作用于T細胞信號通路。而T細胞受體可識別主要組織相容性復(fù)合物上結(jié)合的抗原，激活T 細胞，參與炎癥反應(yīng)，促進IgAN 的產(chǎn)生和進展。此外，潘玲[23]研究闡述了CMIP基因與血清TC、LDL-C 及HDL 水平有緊密聯(lián)系，其研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者的CMIP單核苷酸多態(tài)性rs16955379 和rs2925979 點突變及組成的單倍體增加其DLP 風(fēng)險。因此，IgAN 終末期的高脂血癥可能與炎癥反應(yīng)和基因易感性等因素有關(guān)。

3 微炎癥狀態(tài)與DLP

微炎癥狀態(tài)是機體在各種微生物、內(nèi)毒素、化學(xué)物質(zhì)、免疫復(fù)合物、補體等刺激下，以單核巨噬細胞系統(tǒng)激活，C-反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、腫瘤壞死因子α 和白細胞介素-6等為主的促炎癥細胞因子釋放為中心的緩慢發(fā)生和持續(xù)存在的微炎癥反應(yīng)[24]。微炎癥狀態(tài)是誘發(fā)ESRD 患者并發(fā)癥的中心環(huán)節(jié)，也是影響殘余腎功能和透析充分性的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，ESRD 患者脂蛋白a 與C-反應(yīng)蛋白水平正相關(guān)關(guān)系，HDL-C與C-反應(yīng)蛋白水平呈負相關(guān)關(guān)系[9]，腹膜透析患者的TG與超敏C-反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)關(guān)系[25]，而其它血脂與超敏C-反應(yīng)蛋白無相關(guān)性[26]。Rohatgi 等[27]報道部分ESRD 患者HDL-C 水平降低與炎癥性疾病風(fēng)險增加相關(guān)，這與HDL在急性和慢性炎癥狀態(tài)時表現(xiàn)出的生物功能有關(guān)。這些功能包括逆向膽固醇轉(zhuǎn)運、抑制炎癥和氧化以及抗糖尿病特性[27]。因此，微炎癥狀態(tài)與ESRD 的異常血脂相互影響，是其DLP 發(fā)生的危險因素，也是導(dǎo)致其動脈粥樣硬化斑塊形成的中心環(huán)節(jié)[28]。

4 低氧誘導(dǎo)因子減少與DLP

維持性血液透析患者貧血患病率為86.67%，腹膜透析患者貧血患病率為94.21%，其血清TC 和LDL-C水平與貧血程度呈正相關(guān)關(guān)系[29]。低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia-inducible factor,HIF）濃度變化可能是聯(lián)系ESRD患者貧血與DLP的中間環(huán)節(jié)。研究證實，HIF參與了腎性貧血的作用機制[30-31]。腎性貧血時組織缺氧，氧依賴性的脯氨酸羥化酶被抑制，HIF-1a水平升高，異位至細胞核并與HIF-β形成二聚體，激活EPO轉(zhuǎn)錄，刺激內(nèi)源性促紅素生成。同時，HIF-1α也上調(diào)促進肝低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1表達，導(dǎo)致大鼠血漿的TC、TG、LDL-C和HDL-C升高[32]。2019 年上海瑞金醫(yī)院的陳楠教授等在ASN雜志上公布了一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果，表明在透析患者中低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（羅沙司他）顯著降低TC、LDL-C、TG水平和LDL/HDL-C比值。這與低氧誘導(dǎo)因子—氧依賴性的脯氨酸羥化酶軸的下游靶基因調(diào)節(jié)血脂相關(guān)[33]。該藥物研究結(jié)果從另一方面提示ESRD患者中HIF-1α濃度降低，增加其DLP風(fēng)險。

5 其他細胞因子失衡與DLP

成纖維生長因子21（fibroblast growth factor,FGF21）是多肽因子，有促進細胞增殖分化及多系統(tǒng)效應(yīng)的功能。大量研究表明，F(xiàn)GF21 通過多種機制發(fā)揮降脂作用：（1）FGF21 通過激活腺苷一磷酸激活的蛋白激酶—轉(zhuǎn)錄沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路增強線粒體氧化，促進脂質(zhì)氧化，維持脂肪細胞內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)[34]；或通過轉(zhuǎn)錄沉默信息調(diào)節(jié)因子1/去乙?；^氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ 輔激活因子1α 通路改善棕櫚酸酯誘導(dǎo)的細胞線粒體損傷以及炎癥反應(yīng)以降低脂肪堆積[35]。（2）FGF21同時也是PPARα 和PPARγ 的關(guān)鍵下游靶標(biāo)，介導(dǎo)PPARα激動劑及PPARγ激動劑發(fā)揮降脂、降糖和增加胰島素敏感性作用[36]。（3）FGF21單獨調(diào)控肝細胞膽固醇基因表達和膽固醇合成限速酶β-羥基-β-甲基谷氨酰-CoA還原酶通路改善血脂譜；也可通過FGF21受體和β-klotho受體結(jié)合形成的復(fù)合物抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2 基因，以抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 基因表達，降低小鼠的血清TC 水平[37]。（4）FGF21 作用于下丘腦促皮質(zhì)酮釋放，并誘導(dǎo)脂肪細胞中脂聯(lián)素分泌和表達[38]，以脂聯(lián)素依賴方式，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、高血糖、高血壓和炎癥反應(yīng)[39]。然而，臨床觀察到的是，血清FGF21 水平隨著腎小球濾過率下降而升高，慢性腎臟病患者的FGF21水平較健康對照組高20 倍，ESRD 患者FGF21 水平與血脂水平變化呈正相關(guān)關(guān)系[40]，提示高濃度的血清FGF21與DLP呈正相關(guān)關(guān)系，其中具體的機制尚不明確，這可能是ESRD患者處于DLP狀態(tài)時，機體通過自身調(diào)節(jié)升高FGF21濃度來改善其血脂譜。

ESRD 患者常并發(fā)血清1,25-（OH）2D3 水平降低。其血清1,25-（OH）2D3水平降低時，可發(fā)生胰島素抵抗或胰島素分泌缺陷導(dǎo)致高TG 血癥；或通過上調(diào)代謝途徑中相關(guān)基因（如脂蛋白脂肪酶基因）的表達來降低肝細胞內(nèi)TC含量[41]，或增加人肝癌細胞系、人單核細胞系巨噬細胞衍生的泡沫細胞中肝臟X 受體以及三磷酸腺苷結(jié)合膜盒轉(zhuǎn)運蛋白A1 和G1 的表達，促進膽固醇的外流導(dǎo)致血清TC 濃度增加。研究發(fā)現(xiàn)，給高TC 血癥的小鼠注射1,25-（OH）2D3 可持續(xù)降低其血漿中TC 的水平。1,25-（OH）2D3 藥物療效觀察結(jié)果從另一方面提示，ESRD 患者血清1,25-（OH）2D3 水平降低是DLP 發(fā)生的危險因素。

6 腎替代方式與DLP

血液透析（hemodialysis,HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）是ESRD 的常見替代方式。HD和PD 患者的DLP 患病率不同：132 例HD 患者中65%存在至少1 項DLP，女性、年齡＜45 歲、透析齡＜12 個月、糖化血紅蛋白＞6%是其DLP 的危險因素[10]；PD患者DLP患病率（63.89%）較HD的患病率（57.78%）高[29]?；颊呓邮蹾D治療后較其治療前的血清TG 水平升高，而接受PD 治療后較治療前的TC、TG、LDL 水平和LDL/HDL 比值升高，提示PD較HD 患者更容易出現(xiàn)脂代謝紊亂。然而，也有報道HD 或PD 治療的患者血脂代謝無差異[26]。除了前面綜述的原因，HD 患者的DLP 發(fā)生也與其長期使用肝素有關(guān)。肝素增加ESRD 患者DLP 風(fēng)險，是因為肝素使脂蛋白脂肪酶和肝三酰甘油酶含量減少；抑制卵磷脂—膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，使脂肪降解障礙[42]。上世紀七十年代DeFronzo 等運用高糖鉗夾試驗發(fā)現(xiàn)那些沒有明顯糖尿病的血液透析患者存在嚴重胰島素抵抗，胰島素抵抗的部位定位于骨骼肌，當(dāng)胰島素抵抗改善后可明顯提高透析療效，這也說明胰島素抵抗存在于HD患者中，可能也是其DLP發(fā)生的原因。PD患者的DLP異常與其腹透超濾時白蛋白大量丟失，及其使用含糖腹透液導(dǎo)致脂代謝異常有關(guān)。研究表明，ESRD 患者接受HD 或PD 治療后，存在小分子物質(zhì)肉毒堿的丟失。肉毒堿有促進脂類代謝，將長鏈脂肪酸帶進線粒體基質(zhì)，并促進其氧化分解為細胞提供能量，減輕炎癥因子水平改善微炎癥等作用[43]，ESRD 患者腎替代治療后肉毒堿的不足也是其DLP的危險因素，適量補充可降低其DLP 風(fēng)險。此外，HD 治療模式不同對血脂影響有明顯差別。HD和血液透析濾過不能清除TC 和TG；低通量透析不清除血脂，而高通量透析后的血清TG、TC 和脂蛋白a 水平較前降低。樹脂吸附聯(lián)合HD能有效地清除血清TG，而不能清除TC。這與透析器膜材、孔徑或吸附柱孔篩分或電荷作用對不同分子量的脂質(zhì)清除的能力有關(guān)。

ESRD 患者DLP 的危險因素較多，與其腎小球濾過率降低、ESRD病因、胰島素抵抗、基因易感性、微炎癥狀態(tài)、細胞因子失衡和選擇腎替代方式等危險因素有關(guān)，這些危險因素可能改變ESRD 患者的脂代謝途徑、影響其脂代謝途徑中的相關(guān)基因表達。這些危險因素相互作用，增加ESRD 患者DLP的風(fēng)險。深入研究這些已知的危險因素，探索發(fā)現(xiàn)ESRD 患者DLP 的未知風(fēng)險因素，積極尋求管理DLP 的策略，這將在降低ESRD 患者心腦血管疾病風(fēng)險，持續(xù)改善其生存質(zhì)量和延長生存期中發(fā)揮重要作用。