肺諾卡菌病19例臨床特點及診療分析

李鳳玉，覃贊梅，楊美玲，黃斯明，李梅華，白 晶，何志義，鄧靜敏Δ

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，南寧 530021；2.柳州市工人醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，柳州 545005）

肺諾卡菌?。╬ulmonary nocardiosis，PN）是由諾卡菌引起的急性、亞急性、慢性肺部感染性疾病。諾卡菌可經(jīng)呼吸道或經(jīng)皮膚破損處侵入機體致病，導(dǎo)致化膿性和（或）肉芽腫性炎癥病變，甚至可致播散性諾卡菌?。╠isseminated nocardiosis，DN）。因諾卡菌生長緩慢，臨床上至少需培養(yǎng)48 h甚至數(shù)周才能看到菌落[1]，故獲得病原學(xué)結(jié)果常較晚，導(dǎo)致診斷延遲，甚至造成嚴(yán)重后果。PN屬較少見的肺部特殊感染，迄今為止我國尚無相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)報道，多為散發(fā)病例報道，目前亦無相關(guān)診療指南。本研究回顧性分析了在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的19例PN患者的臨床資料，探討PN的臨床特征、治療及預(yù)后情況，為臨床積累經(jīng)驗，提高對該病的診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月至2020年2月在本院確診的19例PN患者的臨床資料，其中男15例，女4例；年齡2～72歲，平均（53.0±16.6）歲，年齡≥45 歲16 例（84.2%），≥60 歲8 例（42.1%）。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）從臨床標(biāo)本中分離或培養(yǎng)出諾卡菌，或經(jīng)NGS、質(zhì)譜等分子技術(shù)檢出諾卡菌；（2）累及肺部。

根據(jù)是否肺外累及將患者分為單純組（11 例）和播散組（8例）。兩組年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。播散組中肺部+腦部受累3例，肺部+皮膚受累2例，肺部+皮膚+腦部受累2例，肺部+皮膚+腦部+血液受累1例。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀和體征 19 例患者主要呼吸道癥狀為咳嗽、咳膿痰，咯血少見（2 例），全身癥狀以發(fā)熱最常見，播散組除前述臨床癥狀和體征外還有肺外受累，包括皮膚結(jié)節(jié)、膿腫4 例，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（頭暈、頭痛、意識障礙）2 例，見表1。19 例中18 例（94.7%）有肺內(nèi)外基礎(chǔ)疾病、吸煙史、使用激素和（或）免疫抑制劑藥物史。

表1 19例PN患者的臨床表現(xiàn) n（%）

2.2 影像學(xué)表現(xiàn) 19例胸部CT主要表現(xiàn)為兩肺多發(fā)實變或片狀滲出影、結(jié)節(jié)或腫塊、空洞、胸腔積液、胸膜增厚等（表2），可有多種影像表現(xiàn)并存。播散至腦部者CT 可見顱腦低密度灶或腦膜炎改變，MRI表現(xiàn)為腦膿腫。

表2 19例PN患者胸部CT表現(xiàn) n（%）

僅1 例行全身PET/CT 檢查，可見雙肺多片狀、結(jié)節(jié)樣密度增高影，SUVmax3.6，雙肺門及縱隔多個淋巴結(jié)影，SUVmax3.6，右側(cè)胸膜見多個軟組織結(jié)節(jié)影，SUVmax7.5。全身多處皮膚、肌肉膿腫，SUVmax9.7。

2.3 實驗室檢查結(jié)果 兩組血常規(guī)指標(biāo)及血沉、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）升高比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組肝腎功能損害情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3、表4。4例行胸水檢查，均為滲出液，有核細(xì)胞數(shù)增多，以多個核細(xì)胞為主。

表3 19例PN患者血常規(guī)情況 n（%）

表4 19例PN患者炎癥指標(biāo)、肝腎功能情況 n（%）

2.4 支氣管鏡下表現(xiàn)及肺組織病理 12 例行支氣管鏡檢查，鏡下可見氣道黏膜充血、腔內(nèi)膿性分泌物，偶見血性分泌物。1 例右中葉內(nèi)側(cè)段新生物堵塞管腔。

9 例（單純組5 例，播散組4 例）行肺活檢（超聲引導(dǎo)或經(jīng)支氣管鏡）。主要病理表現(xiàn)為肺泡壁增厚，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等浸潤，纖維組織增生，纖維素滲出，呈化膿性、慢性炎癥性及炎性肉芽腫改變，見圖1。

圖1 肺組織蘇木精－伊紅（HE）染色圖

2.5 病原學(xué)情況 診斷標(biāo)本包括痰4例，支氣管肺泡灌洗液10 例，肺組織2 例，胸水2 例，皮膚膿液4例，腦脊液、血液各1 例；傳統(tǒng)方式檢測結(jié)果陽性14例，其中細(xì)菌涂片陽性2 例（10.5%）；涂片發(fā)現(xiàn)疑似諾卡菌14 例，經(jīng)培養(yǎng)或分子技術(shù)證實為諾卡菌；細(xì)菌培養(yǎng)陽性14例，2～28 d可見菌落生長，平均（6.0±5.6）d；分子技術(shù)檢測陽性10 例，包括NGS 9 例、質(zhì)譜1例，其中8例鑒定至菌種水平，見表5、圖2。

圖2 細(xì)菌培養(yǎng)及涂片

表5 19例PN患者的病原學(xué)情況

2.6 治療與結(jié)局 19例PN患者中，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)16例（84.2%），惡化3例（15.8%，其中死亡1例，均為播散組），單純組與播散組臨床結(jié)局比較無明顯差異（P＞0.05）；累及腦部組6 例，與單純組臨床結(jié)局比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；累及皮膚組5例，與單純組臨床結(jié)局比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。1例菌血癥予TMP-SMZ聯(lián)合亞胺培南、利奈唑胺，好轉(zhuǎn)。其他治療包括局部治療如膿腫清創(chuàng)引流、控制血糖等。

表6 19例PN患者的臨床結(jié)局

3 討論

有文獻(xiàn)報道，PN 患者男女比例約為3:1[2]，任何年齡段均可發(fā)病，但以兒童罕見，中、老年多見[3]。本研究中老年病例占84.2%，提示中、老年是PN 的相對好發(fā)人群。PN好發(fā)于免疫功能低下宿主，其中長期使用糖皮質(zhì)激素是最常見危險因素，慢性呼吸道疾?。璺巍⒅U(kuò)等）是主要危險因素[4]。吸煙亦被認(rèn)為是諾卡菌感染的危險因素之一。本研究大部分患者（94.7%）有肺內(nèi)外基礎(chǔ)疾病、使用激素和（或）免疫抑制劑藥物史，部分患者有吸煙史，提示在臨床上有前述情況的患者，如出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道感染征象且抗普通細(xì)菌治療無效，應(yīng)警惕PN 的可能。

諾卡菌可致肺部化膿性炎癥改變，本研究中單純組與播散組呼吸道癥狀均以咳嗽、咳膿痰最為常見，支氣管鏡下亦可見膿性分泌物，體現(xiàn)出化膿性感染的特點。與肺結(jié)核、肺曲霉病相比，PN 的咯血癥狀相對少見，提示其較少侵襲血管。本組病例均符合感染性發(fā)熱（血象高、炎癥指標(biāo)高）的特點，播散組可有受累臟器相應(yīng)癥狀（如頭痛、皮膚膿腫等）。需引起重視的是，播散組部分累及腦部者并無神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，提示播散感染累及中樞系統(tǒng)時不易察覺，故PN即使無神經(jīng)系統(tǒng)受累相關(guān)表現(xiàn)，也應(yīng)完善顱腦影像學(xué)等，必要時行腰穿送檢，有利于早發(fā)現(xiàn)、早治療。

PN主要胸部CT表現(xiàn)為肺部實變、片狀滲出、結(jié)節(jié)或腫塊、胸腔積液、空洞，其突出特點是病灶跨葉、跨段，且不同影像表現(xiàn)可并存。其結(jié)節(jié)或腫塊影多數(shù)邊緣模糊，無毛刺及胸膜凹陷征，與肺癌不同。如有膿腫或空洞形成，則提示肺部炎癥性破壞明顯。有學(xué)者認(rèn)為，PN病變發(fā)展規(guī)律可能是實變→結(jié)節(jié)→腫塊→壞死→空洞[5]。臨床上發(fā)熱、膿痰患者如肺部影像學(xué)提示病灶跨葉跨段，肺實變與膿腫、增殖、空洞病灶并存、呈多樣性者，應(yīng)警惕PN可能。值得注意的是，本研究較多病例出現(xiàn)滲出性胸水（多個核細(xì)胞為主）、胸膜肥厚，提示PN易累及胸膜及胸膜腔，應(yīng)積極抽液送檢、引流。本研究中有1例進(jìn)行了全身PET/CT 檢查，表現(xiàn)為病灶葡萄糖攝取增加，需與其他可導(dǎo)致SUV增高的特殊感染或腫瘤相鑒別。

本研究單純組與播散組PCT升高比例相近，但因播散組累及多個臟器，更易出現(xiàn)肝腎功能損害，病情更嚴(yán)重，在診治過程中應(yīng)及早識別并注意保護(hù)相應(yīng)臟器功能。PN 典型肺部病理特征為壞死性膿腫，可有肉芽腫性炎，侵襲血管少見[6]，急性者可呈化膿性炎癥，亞急性、慢性者可有膿腫伴肉芽腫形成、淋巴細(xì)胞浸潤等慢性炎癥表現(xiàn)。本組研究資料亦體現(xiàn)了這一特點，部分患者為不典型膿腫，甚至病灶纖維化、機化，與其慢性病程相符合。部分以肉芽腫為主要表現(xiàn)的PN需與其他肺部肉芽腫性疾病、肺部真菌病相鑒別。

病原學(xué)陽性是診斷PN金標(biāo)準(zhǔn)。建議聯(lián)合多種標(biāo)本送檢以提高陽性率。病原學(xué)檢查手段包括標(biāo)本涂片直接鏡檢和病原體培養(yǎng)。直接鏡檢的優(yōu)點是能快速獲得結(jié)果，縮短確診所需時長，缺點是陽性率低。鏡下諾卡菌的形態(tài)呈多分枝狀，菌絲細(xì)長，分枝角為直角，革蘭染色和弱抗酸染色陽性，抗酸染色陰性。臨床上如在鏡下找到革蘭陽性的分枝狀桿菌，應(yīng)高度警惕諾卡菌，需進(jìn)一步培養(yǎng)或送檢NGS，同時需與分枝狀的放線菌（弱抗酸染色陰性）、結(jié)核桿菌（抗酸染色陽性）等形態(tài)上相似的病原體鑒別。諾卡菌生長緩慢，應(yīng)適當(dāng)延長培養(yǎng)時間，并仔細(xì)觀察菌落生長情況，如見粗糙、天鵝絨樣的菌落，應(yīng)警惕并盡早行細(xì)菌涂片鏡檢。分子技術(shù)包括高通量測序（NGS）、質(zhì)譜等獲得結(jié)果較快，并可鑒定至菌種水平。

諾卡菌種類眾多，我國最常見致病菌種為星形諾卡菌和巴西諾卡菌。在本研究中，豚鼠耳炎諾卡菌和鼻疽諾卡菌最常見。文獻(xiàn)報道，膿腫諾卡菌、鼻疽諾卡菌等主要造成肺部感染和播散性感染，星型諾卡菌則常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染[7]。本研究顯示，播散組最常見鼻疽諾卡菌，而單純組最常見豚鼠耳炎諾卡菌，提示不同菌種的感染部位和類型存在差異。從標(biāo)本分離出鼻疽諾卡菌時，亦應(yīng)警惕播散感染，需注意評估其他器官受累情況。

PN患者?？珊喜⑵渌腥?，尤其是存在免疫功能缺陷的宿主[8]。本研究中約2/3 的患者可合并其他特殊病原體感染，以真菌最為常見。肺真菌病是常見的機會性肺感染性疾病，好發(fā)人群與PN 有重疊。PN患者若存在前述危險因素，應(yīng)警惕是否合并侵襲性肺真菌病。

PN 的治療缺乏指南。目前已有多種抗菌藥用于治療PN，文獻(xiàn)報道TMP-SMZ、利奈唑胺、亞胺培南、阿米卡星的敏感性高[9-10]。磺胺仍為首選藥物，利奈唑胺可作為對磺胺和碳青霉烯類耐藥或不耐受時的替代[11]。初始治療推薦以TMP-SMZ 為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，療程6～12個月。PN的預(yù)后與感染部位、合并癥、機體免疫功能等相關(guān)。播散組易惡化或死亡，累及腦部者預(yù)后差，考慮與其基礎(chǔ)狀況差、免疫功能低下及累及重要生命中樞有關(guān)，應(yīng)引起重視。

綜上，PN 多發(fā)生于有宿主因素的中老年患者，單純PN 與播散PN 主要表現(xiàn)均為咳嗽咳膿痰、發(fā)熱、炎癥指標(biāo)增高，播散組還有肺外化膿性表現(xiàn)；病灶肺組織主要病理改變?yōu)榛撔?、肉芽腫性炎癥，易累及胸膜；播散者最常累及腦、皮膚，累及腦部者癥狀可隱匿，易合并肝腎功能損害。胸部CT 為滲出實變影、多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊、空洞和胸腔積液等。確診依靠病原學(xué)陽性結(jié)果，涂片鏡檢和培養(yǎng)相結(jié)合有助于早期診斷，不同菌種的感染部位存在差異。應(yīng)盡早予含磺胺的聯(lián)合方案治療，單純PN 預(yù)后較好，播散累及腦部者預(yù)后較差。