同型半胱氨酸與高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

劉艷萍，覃海城，梁 娜

（1.廣西壯族自治區(qū)職業(yè)病防治研究院檢驗(yàn)科；2.廣西壯族自治區(qū)職業(yè)病防治研究院體檢中心；3.廣西壯族自治區(qū)職業(yè)病防治研究院超聲診斷科，廣西 南寧 530021）

受遺傳、生活習(xí)慣及精神壓力等因素的影響，近年來高血壓患者呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，且好發(fā)于中老年人群。高血壓是臨床最為常見的慢性疾病，因疾病隱匿、進(jìn)展緩慢，患者多合并心、腦血管病變[1]。頸動(dòng)脈為人體血管中常見動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生部位。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為動(dòng)脈硬化性血管病，其中動(dòng)脈粥樣硬化為發(fā)病基礎(chǔ)，作為一類多因素導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)性疾病，炎癥貫穿于頸動(dòng)脈粥樣硬化形成全過程，是腦血管疾病發(fā)病的主要病理因素，因此，加強(qiáng)頸動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防，可進(jìn)一步降低腦梗死等疾病發(fā)生率。相關(guān)研究指出，高血壓會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，同型半胱氨酸（Hcy）參與高血壓發(fā)生及發(fā)展，與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成緊密相關(guān)，為動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同型半胱氨酸濃度每升高3 μmol/L，缺血性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)增加10%，卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加17%[2]。Hcy在高血壓并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化患者凝血系統(tǒng)的研究較少。本對(duì)Hcy在機(jī)體內(nèi)代謝機(jī)制、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成機(jī)制及防治高同型半胱氨酸血癥進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 Hcy的代謝與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

1.1 Hcy的生物活性 Hcy多存在于肌肉、肝臟，可生成細(xì)胞毒性含硫氨基酸，Hcy主要來源于食物中蛋氨酸，其次為蛋氨酸、半胱氨酸代謝生成的中間產(chǎn)物，當(dāng)前Hcy代謝多見于下述兩種途徑，甲基化后生成蛋氨酸、絲氨酸，此時(shí)葉酸、維生素B12、維生素B6等輔助因子影響下，通過縮合反應(yīng)作用下，形成胺硫醚；另一種途徑則為5-甲基四氫葉酸甲基轉(zhuǎn)化形成酶催化甜菜堿-同型半胱氨酸為甲硫氨酸，維持機(jī)體甲基化、抗氧化。

1.2 Hcy與頸動(dòng)脈粥樣硬化 高水平Hcy會(huì)影響血管內(nèi)皮功能、脂質(zhì)代謝，并增加動(dòng)脈粥樣硬化作用斑塊及血栓發(fā)生率，此時(shí)頸動(dòng)脈狹窄程度加重。研究指出，與未合并高Hcy高血壓患者比較，合并高Hcy的高血壓患者炎癥因子水平偏高，且頸動(dòng)脈結(jié)構(gòu)、功能受損程度加重[3]。有研究表明，Hcy血清每降低3 μmol/L時(shí)，腦卒中、心腦血管事件發(fā)生率降低19%、11%[4]。Hcy參與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定型斑塊多見于以下兩個(gè)方面：①機(jī)體高水平Hcy會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成造成影響，激活凝血功能及纖溶功能障礙、生成炎癥因子，造成血小板聚集，機(jī)體大量增殖平滑肌細(xì)胞，增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜潰瘍發(fā)生率，導(dǎo)致頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成。同時(shí)，機(jī)體血清Hcy濃度增高后，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)則激活氧化應(yīng)激、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，免疫反應(yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能，對(duì)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性造成影響。②機(jī)體高水平Hcy會(huì)影響頸動(dòng)脈內(nèi)膜微生物、低密度脂蛋白聚合、復(fù)合，微生物低密度脂蛋白聚集體形成后受氧化低密度脂蛋白影響，微生物聚集增加造成動(dòng)脈壁血管滋養(yǎng)管阻塞，此時(shí)血管滋養(yǎng)管缺血及壞死，頸動(dòng)脈內(nèi)部位置形成微膿腫破裂后生成不穩(wěn)定斑塊。有研究指出，穩(wěn)定性頸動(dòng)脈斑塊中Hcy表達(dá)水平存在差異性，Hcy水平越高則頸動(dòng)脈斑塊易損性越高[5]。

2 Hcy與高血壓頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

2.1 Hcy與內(nèi)皮損傷 血管內(nèi)皮單層動(dòng)脈細(xì)胞作為主要構(gòu)成成分，刺激作用下生成各類血管活性物質(zhì)并有效維持血管張力，調(diào)節(jié)機(jī)體血流量至全身組織，血管內(nèi)皮損傷引起動(dòng)脈粥樣硬化成為始動(dòng)環(huán)節(jié)產(chǎn)生的早期敏感指標(biāo)。當(dāng)內(nèi)皮功能受損后，血管內(nèi)皮正常穩(wěn)態(tài)損害，會(huì)對(duì)血管通透性調(diào)節(jié)、凝血反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等造成影響。內(nèi)皮依賴性血管舒張功能損害，往往導(dǎo)致心血管結(jié)局較差。多項(xiàng)研究指出，內(nèi)皮功能障礙與Hcy相關(guān)[6]。Hcy引起血管舒張功能損害危險(xiǎn)程度與高膽固醇血癥、高血壓等相似。上述繼發(fā)性損害發(fā)生，造成內(nèi)皮細(xì)胞活化并上調(diào)黏附因子、趨化因子水平，介導(dǎo)血液循環(huán)中單核細(xì)胞募集，單核細(xì)胞深入內(nèi)膜后，激活為巨噬細(xì)胞，通過吞噬內(nèi)化修飾后脂蛋白會(huì)形成泡沫細(xì)胞。此時(shí)內(nèi)皮釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子，作用于鄰近組織并引起動(dòng)脈粥樣硬化，病變組織結(jié)構(gòu)重塑會(huì)重新建立纖維肌斑塊，促進(jìn)纖維帽覆蓋至富含脂質(zhì)細(xì)胞、氧化脂蛋白及膽固醇組成壞死核心上。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞促炎狀態(tài)、細(xì)胞凋亡，會(huì)影響斑塊結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，引起破裂并形成動(dòng)脈粥樣硬化性血栓。

2.2 Hcy與促炎反應(yīng) 炎癥反應(yīng)往往是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素，此時(shí)在炎癥介質(zhì)影響下，炎癥產(chǎn)生會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化性疾病產(chǎn)生，患者表現(xiàn)為血壓水平升高。研究指出，Hcy增加活性氧（ROS）水平、內(nèi)皮細(xì)胞水平及組織氧化應(yīng)激反應(yīng)[7]。正常情況下，胞漿中，核轉(zhuǎn)錄因子κB以非活性形式表達(dá)，此時(shí)在Hcy、ROS作用下，核轉(zhuǎn)錄因子κB水平激活，降解蛋白抑制劑IκBα被磷酸化，增加炎癥因子水平，與內(nèi)皮相互作用下，造成動(dòng)脈粥樣硬化。研究指出，Hcy水平增加后會(huì)介導(dǎo)各種炎癥因子表達(dá)，炎癥反應(yīng)作用于血管后增加損傷程度，降低血管通暢度并增加心腦血管疾病發(fā)生率[8]。

2.3 Hcy與平滑肌增殖 正常情況下，血管平滑肌細(xì)胞增殖可穩(wěn)定血管功能、收縮力。此時(shí)血漿Hcy超出正常水平，平滑肌細(xì)胞增殖會(huì)造成血管正常功能受損。研究指出，Hcy會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成血小板衍生生長(zhǎng)因子，經(jīng)DNA脫甲基化誘導(dǎo)后，此時(shí)血管平滑肌增殖、遷移[9]。在Hcy直接、間接作用下引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，此時(shí)血管平滑肌增殖狀態(tài)加快會(huì)對(duì)低密度脂蛋白氧化造成影響，而血小板功能增強(qiáng)并促進(jìn)血栓形成，并引發(fā)一系列腦血管疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病、腦血管疾病及靜脈血栓形成等。

2.4 Hcy與脂質(zhì)代謝 動(dòng)脈粥樣硬化與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)，并作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy中硫基氧化下，多種強(qiáng)氧化物生成并經(jīng)氧化還原反應(yīng)后，氧化鏈損傷單核細(xì)胞，低密度脂蛋白氧化生成氧化型低密度脂蛋白，此時(shí)單核細(xì)胞可轉(zhuǎn)化至巨噬細(xì)胞吞噬大量氧化型低密度脂蛋白形成泡沫細(xì)胞。Hcy水平增高時(shí)，載脂蛋白A的合成抑制會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。研究指出，Hcy經(jīng)氧化生成為氧自由基、過氧化氫，促使低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，會(huì)增加血管內(nèi)壁程度，引起管腔狹窄[10]。氧化型低密度脂蛋白會(huì)引起脂質(zhì)沉積至血管管壁，并作為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成重要機(jī)制，顯著提高患者腦梗死整體發(fā)病率。

2.5 Hcy與高血壓協(xié)同作用 心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一為高血壓，高水平Hcy患者表現(xiàn)為血管內(nèi)皮受損、平滑肌增生，此時(shí)高血壓協(xié)同作用下增加患者心腦血管疾病發(fā)病率。當(dāng)機(jī)體Hcy濃度異常升高，并抑制機(jī)體內(nèi)源性硫化氫合成，血管緊張素II受體激活，而血壓升高又引起機(jī)體Hcy水平升高，呈現(xiàn)惡性循環(huán)。研究顯示，與正常人群相比較，高血壓心腦血管事件發(fā)生率高處5～10倍[11]。另有研究指出，高血壓合并Hcy升高時(shí)并發(fā)腦卒風(fēng)險(xiǎn)性高達(dá)87%，血液Hcy每升高5 μmol/L時(shí)，則患病風(fēng)險(xiǎn)增加59%，每降低3 μmol/L則患病風(fēng)險(xiǎn)降低24%左右[12]。

3 Hcy與心血管事件的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化為心血管疾病常見病理學(xué)改變。一旦發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)行性血管炎性反應(yīng)會(huì)引起血管壁損傷，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。血管內(nèi)皮區(qū)域內(nèi)富含脂質(zhì)巨噬細(xì)胞作為動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志，富含脂質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈壁炎癥反應(yīng)，斑塊破裂、出血等情況發(fā)生率偏高，會(huì)危急生命。目前研究指出，血管內(nèi)皮功能障礙會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化造成影響[13]。血管內(nèi)皮位于全身血管平滑肌和整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)血液之間，內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管壁穩(wěn)態(tài)，釋放出血管活性物質(zhì)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)血管對(duì)血管成分通透性，干預(yù)血小板、白細(xì)胞黏附、聚集，形成血管后，參與炎癥反應(yīng)生成新生血管。因此，一旦內(nèi)皮發(fā)生損傷，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂不利于血管穩(wěn)定性。同時(shí)，內(nèi)皮功能障礙往往與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管核心病理狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。頸動(dòng)脈作為動(dòng)脈粥樣硬化的常見部位，冠狀動(dòng)脈、腦部動(dòng)脈則作為病變位置。當(dāng)前頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊經(jīng)超聲成像后，可獲取動(dòng)脈壁厚度，用于評(píng)估血管通暢程度，對(duì)預(yù)測(cè)斑塊形成具有重要作用。研究指出，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，為頸動(dòng)脈粥樣硬化早期標(biāo)志[14]。

3.1 Hcy與出血性腦卒中 Hcy毒性是指其與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合引起功能的改變，高Hcy引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，且氧化應(yīng)激反應(yīng)增加會(huì)造成血管硬化。蛋白Hcy與血漿Hcy水平呈正比，在高Hcy血癥病理性發(fā)生具有一定作用。有研究顯示，固定效應(yīng)模型中Hcy最高類別組、最低類比組比較中，當(dāng)Hcy水平升高，缺血性腦卒中、復(fù)發(fā)性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)水平顯著偏高，與出血性腦卒中無顯著相關(guān)性[15]。研究指出，Hcy與高血壓作為兩個(gè)獨(dú)立及可改變危險(xiǎn)因素，協(xié)同作用會(huì)增加新發(fā)卒中發(fā)病率，對(duì)復(fù)發(fā)性腦卒中有一定影響[16]。有研究納入正常人群、高血壓及Hcy組、H型高血壓組，其中4組患者新發(fā)及再發(fā)卒中發(fā)病率具有顯著差異性，而H型高血壓再發(fā)卒中率顯著偏高，高達(dá)28.2%，表明降低Hcy濃度是否會(huì)降低腦出血發(fā)生率依然需要進(jìn)一步深入剖析[17]。

3.2 Hcy與心力衰竭合并高血壓 有研究指出，Hcy水平高低與慢性心力衰竭進(jìn)展有獨(dú)立相關(guān)性，且Hcy能有效預(yù)測(cè)高血壓患者心血管死亡率，對(duì)正常血壓患者無效[18]，上述預(yù)測(cè)能力往往與冠心病嚴(yán)重程度、心肌梗死病史無關(guān)。高Hcy血癥增強(qiáng)高血壓誘發(fā)心肌纖維化，加重相關(guān)舒張功能障礙，對(duì)心臟產(chǎn)生一定負(fù)面影響。研究顯示，心血管事件發(fā)生發(fā)展上，高血壓與高Hcy具有明顯協(xié)同作用，且Hcy水平升高與慢性心力衰竭存在相關(guān)性[19]。ST段抬高型心肌梗死實(shí)施PCI術(shù)患者，入院時(shí)Hcy水平無法預(yù)測(cè)心衰、死亡等心血管不良事件發(fā)生，但實(shí)施急診術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，此時(shí)患者高Hcy水平會(huì)增加心功能負(fù)擔(dān)，死亡率顯著增加[20]。但對(duì)年齡大于60周歲接受PCI支架治療急性心肌梗死患者來說，高Hcy無法預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期心腦血管不良事件，與上述結(jié)論呈現(xiàn)相反結(jié)果[21]。當(dāng)前Hcy作為一項(xiàng)常見指標(biāo)，但是否可預(yù)測(cè)接受治療后患者不良心血管事件預(yù)測(cè)上所開展研究較少，對(duì)其一直存在爭(zhēng)論，后續(xù)仍需進(jìn)一步加大研究深入分析，探討Hcy與PCI術(shù)后患者預(yù)后相關(guān)性。

3.3 Hcy與高血壓合并腎損害 高血壓腎損害發(fā)生中Hcy水平具有重要預(yù)測(cè)作用[22]。當(dāng)前高血壓合并高Hcy治療上主要集中于降壓藥物上，僅少數(shù)患者補(bǔ)充葉酸等Hcy代謝過程中所需物質(zhì)，以降低Hcy、改善靶器官損害，但無法逆轉(zhuǎn)高血壓合并Hcy的早期腎損害。Hcy增加氧化應(yīng)激導(dǎo)致靶器官損害成為當(dāng)前重點(diǎn)研究的機(jī)制之一。研究指出，與普通高血壓患者比較，高血壓合并高Hcy者尿微球蛋白濾過率偏高，而超氧化物歧化酶水平降低，經(jīng)二元回顧分析指出，Hcy作為引起早期腎損害獨(dú)立因素，一旦超氧化物歧化酶與Hcy交互作用下，會(huì)增加腎損害[23]。高血壓合并腎損害發(fā)病過程中，氧化應(yīng)激反應(yīng)作用下合并高Hcy時(shí)，氧化應(yīng)激反應(yīng)更加明顯，會(huì)加重腎損傷。

4 高同型半胱氨酸血癥的防治

伴隨著Hcy水平升高，患者腦血管疾病整體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[24]。Hcy在機(jī)體內(nèi)降解所需部分為甲基四氫葉酸提供，而葉酸又是四氫葉酸供體，一旦機(jī)體缺乏葉酸后會(huì)引起高Hcy血癥，同時(shí)增加心腦血管疾病發(fā)生率。目前相關(guān)研究指出，通過人為補(bǔ)充葉酸2.5 mg、維生素B650 mg、維生素B121 mg，可降低機(jī)體Hcy水平[25]。通過維生素、葉酸等進(jìn)一步調(diào)節(jié)Hcy代謝酶活性，并有效調(diào)控Hcy的代謝轉(zhuǎn)化，預(yù)防高Hcy血癥的發(fā)生。且當(dāng)B族維生素缺乏時(shí)，會(huì)引起血漿Hcy水平上升，為此，通過補(bǔ)充葉酸與維生素B12進(jìn)一步降低Hcy水平，降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)率。近年研究指出，補(bǔ)充甜菜堿、?；撬岬韧瑯涌山档脱褐蠬cy水平和血管內(nèi)皮損傷程度[26]。同時(shí)，他汀類等調(diào)脂藥物同樣可發(fā)揮抗炎、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊作用，并保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[27]。為此，通過控制機(jī)體Hcy水平并有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，可進(jìn)一步控制心血管疾病發(fā)生及發(fā)展，改善預(yù)后[28]。近20年來我國(guó)腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，高血壓與腦卒中發(fā)生緊密相關(guān)，當(dāng)前治療過程中，降血壓同時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮降低Hcy水平，適量補(bǔ)充B族維生素及葉酸等，可控制血壓并降低血漿Hcy，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、卒中等疾病發(fā)生具有積極臨床意義[29]。

5 小結(jié)

近年來，隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程不斷加快，高血壓作為臨床常見的疾病，血壓水平控制不佳往往會(huì)引起一系列不良事件發(fā)生。高血壓作為心腦血管疾病常見高危因素，導(dǎo)致心血管疾病不良預(yù)后，降低患者生活質(zhì)量，為國(guó)內(nèi)重大的公共衛(wèi)生問題。為此，對(duì)高血壓防治措施擬定及開展刻不容緩。Hcy會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化并介導(dǎo)心腦血管疾病，且Hcy水平與心血管事件發(fā)生率呈正相關(guān)[30]，為此，臨床對(duì)Hcy水平進(jìn)行密切關(guān)注或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)后期擬定治療方案及改善患者預(yù)后起著積極臨床意義。有關(guān)Hcy相關(guān)病理、生理機(jī)制及后續(xù)治療措施擬定，仍需臨床進(jìn)一步深入探究及完善，及時(shí)做好高血壓臨床防范，為降低心腦血管事件提供更加充足依據(jù)。