肺癌免疫治療新進展

張生財，鄧 盛

（來賓市人民醫(yī)院心胸血管外科，廣西 來賓 546100）

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人們身體健康的疾病，在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中，腫瘤免疫逃逸機制發(fā)揮著重要作用，隨著腫瘤免疫學相關研究的深入，免疫治療逐漸成為臨床熱點研究內(nèi)容，且目前針對肺部惡性腫瘤患者的免疫治療已經(jīng)取得突破性進展[1]。目前針對肺癌患者的免疫治療主要包括主動免疫與被動免疫，前者是通過治療手段激活患者機體免疫功能，從而提升機體抗腫瘤作用；后者則是通過將外部合成的免疫應答終產(chǎn)物輸入到患者體內(nèi)，被動增強患者抗腫瘤作用。但是在免疫治療期間，會受到腫瘤微環(huán)境等因素的影響，各治療方案之間會相互影響，從而對治療效果產(chǎn)生影響，導致肺癌免疫治療在臨床轉(zhuǎn)化期間出現(xiàn)許多問題與挑戰(zhàn)，本研究主要就肺癌免疫治療的研究進展進行綜述。

1 肺癌的免疫治療進展

1.1 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑在臨床上的研究相對較早，目前主要集中于程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡配體-1（PD-L1）等單克隆體阻斷免疫檢查點方面，但局限于二線治療，需要逐漸往一線治療、聯(lián)合治療等方面進行發(fā)展[2]。目前非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑的研究進展較快，且應用效果也較顯著，如在非鱗狀腫瘤患者中或進展期鱗癌患者中，應用PD-1抑制劑可延長患者的總生存期，提升患者的客觀緩解率。

帕博利珠單抗也屬于一種PD-1抑制劑，能有效緩解進展期非小細胞肺癌患者的臨床癥狀，且中位緩解持續(xù)時間更長，與普通患者比較，對腫瘤細胞PD-L1染色陽性比例超過50%的患者效果更好[3]。在二線治療方面，PD-1抑制劑也獲得良好的治療進展，針對非小細胞肺癌患者來說，目前研究已經(jīng)進展至III期臨床研究階段，能顯著延長患者生存時間，應用于一線治療的效果也比較明顯[4]。在晚期非小細胞肺癌患者的I期研究中，帕博利珠單抗具有較好的應用效果，但是在近期III期臨床研究中已經(jīng)宣布失敗。盡管PD-1表達水平與免疫檢查點抑制治療有一定關聯(lián)，且已經(jīng)得到證實，但是因抗體、檢測試劑等方面不同，不同腫瘤組織類型應用PD-L1的效果也存在差異，能否將其作為腫瘤標記物仍然存在爭議。

1.2 免疫調(diào)節(jié)劑 免疫調(diào)節(jié)劑的作用是解除患者機體的免疫抑制狀態(tài)，糾正免疫功能失調(diào)癥狀，包括3種類型，分別為免疫抑制劑、免疫雙向調(diào)節(jié)劑及免疫增強劑[5]。其中常見的免疫增強劑有卡介苗、β干擾素（INF-β）等，這些藥物主要對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生刺激作用，提升機體免疫反應。INF-γ能改善腫瘤微環(huán)境，起到解除機體免疫耐受狀態(tài)的作用，但是由于會受到多種因素影響，如效果不確定、劑量毒性等，相關臨床研究已經(jīng)終止。INF-α聯(lián)合化療的II期臨床研究中，將其應用于小細胞肺癌患者中，結(jié)果顯示，患者經(jīng)治療后生存期有所延長。將聯(lián)合治療方案應用于進展期小細胞肺癌患者的研究還在進行中，主要為新生血管靶向肽NGR靶向治療（NGR-hRNF）聯(lián)合亞德里亞霉素（Doxorubicin）的治療方法。細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）應用于腫瘤患者的臨床治療中能發(fā)揮兩種作用，首先是應用于發(fā)展早期，能抑制腫瘤發(fā)展；另外是應用于進展期，能與受體結(jié)合啟動Smad信號通路與非Smad信號通路，參與腫瘤血管生成及生長過程，進一步促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及浸潤，但相關研究相對缺乏[6]。目前臨床針對免疫調(diào)節(jié)劑相關研究并不成熟，在臨床上主要應用于肺癌患者的輔助治療當中，在相關研究當中，由于受到多方面因素影響，研究開展受到的阻力較大。

1.3 肺癌疫苗 肺癌疫苗制作時會以腫瘤細胞為基礎，對腫瘤細胞實施基因修飾等措施，最終予以輻射處理制成疫苗。如腫瘤細胞疫苗、反義基因修飾的同種異基因細胞瘤（LUCANIX）疫苗等，而合成肽疫苗則有不同的制作方式，如黏蛋白1等肺癌特異性抗原，都可將其應用于肽疫苗的合成中。另外有一種肺癌疫苗是在肺癌細胞特異性抗原及免疫逃逸機制基礎上設計的，將其應用于患者中，可起到主動免疫治療的作用，即充分激發(fā)患者機體本身的免疫反應，提升機體免疫力。但是根據(jù)相關研究，將肺癌疫苗應用于肺癌患者的臨床治療中，對患者的生存獲益方面應用效果并不明顯，因此研究被終止[7]。

1.4 細胞免疫治療 細胞免疫治療是將活化免疫細胞輸入患者體內(nèi)，能對腫瘤細胞產(chǎn)生殺傷作用，治療效果較明顯。免疫細胞通常為含毒性T淋巴細胞、NK細胞等。目前肺癌領域針對細胞免疫治療的方式正在探索中，應用含毒性T淋巴細胞進行免疫治療的研究均以失敗告終，原因在于應用之后腫瘤細胞主要組織相容性復合體-I（MHC-I）類分子表達下降。近年來針對嵌合抗原受體T細胞免疫治療方法（CAR-T）的研究較多，可通過基因修飾獲得良好的作用效果，針對肺癌這一領域也有研究，但實際效果并不理想，未能達到預估效果[8]。通過對復發(fā)或難治性非小細胞肺癌患者的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌治療中，靶向表皮生長因子受體（EGFR）治療的效果已經(jīng)得到相應的研究證實，同時其安全性也較高，但是具體數(shù)據(jù)仍然需要接受大量數(shù)據(jù)分析進行驗證。淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）細胞免疫治療可應用于早期肺癌患者的治療中，其應用效果顯著，但是將其應用于后續(xù)治療可能會影響其治療效果，安全性也不高，因此應用范圍有限。晚期非小細胞肺癌患者通過細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK）細胞免疫治療聯(lián)合化療能延長患者的總生存期，通過對肺癌晚期患者的I期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對患者應用細胞免疫治療的效果顯著，安全性更高，但是并沒有得到有力證明[9]。

2 免疫治療聯(lián)合其他治療方法

單純免疫治療的優(yōu)勢在于一旦患者產(chǎn)生應答之后應答效應通常比較持久，甚至在數(shù)年之后也有效，且獲得耐藥性的可能性較低。有研究表明，3/4非小細胞肺癌晚期患者接受納武利尤單抗（Nivolumab）治療，患者的無進展生存時間為5.2個月,2年生存率均為56.7%[10]。但是單一應用免疫治療原發(fā)性無應答患者的比例較高，二線單藥治療在不考慮PD-L1水平時，患者的總體有效率為10%～20%[11]。免疫治療聯(lián)合方案對晚期非小細胞肺癌患者的治療有效性與安全性較高，適當推廣后可進一步擴大受益群體。

2.1 雙免疫聯(lián)合治療 在PD-L1為1%及以上、沒有經(jīng)化療的晚期非小細胞肺癌患者中，通過聯(lián)合應用Nivolumab與伊匹單抗（Ipilimumab）進行一線治療，與化療患者比較，聯(lián)合應用免疫治療的患者1年緩解率與中位緩解率有明顯改善。PD-1抗體與低劑量CTLA-4抗體一線聯(lián)合PD-L1為1%及以上的非小細胞肺癌患者當中，相比于常規(guī)化療治療來說更能為患者帶來明顯總生存期效益[12]。

2.2 免疫聯(lián)合化療 在不考慮PD-L1表達基礎上，將派姆單抗（Pembrolizumab）聯(lián)合應用鉑類或培美曲塞化療藥物的治療效果顯著，將其應用于非鱗狀非小細胞肺癌患者中，患者的緩解率與中位緩解率均有明顯改善。因此美國FDA已經(jīng)批準將Pembrolizumab聯(lián)合化療這一治療方案應用于PD-L1的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療當中[13]。

2.3 免疫聯(lián)合放療 研究表明，同步放化療后聯(lián)合應用德瓦魯單抗（Durvalumab）進行鞏固治療是應用于局部晚期非小細胞肺癌患者的最新治療方案，且這一治療方案能提高不能接受手術治療的III期非小細胞肺癌患者的生存率，目前已經(jīng)被NCCN指南推薦為III期不可手術非小細胞肺癌患者的一線標準治療方案[14]。同步放化療之后聯(lián)合應用Pembrolizumab鞏固治療III期不可手術非小細胞肺癌患者的治療效果良好。

2.4 免疫聯(lián)合抗血管生成 將免疫聯(lián)合化療與抗血管生成治療應用于晚期鱗狀非小細胞肺癌患者的一線治療中，能顯著延長患者的中位緩解率，能在所有群體當中獲益，且安全性比較高，患者耐受度良好。但是也有一些免疫治療聯(lián)合靶向治療研究當中出現(xiàn)療效不增等情況，同時毒性還有所加大[15]。

3 免疫治療發(fā)展中的問題

3.1 免疫療效預測指標選擇 盡管目前肺癌患者的免疫治療效果得到驗證，臨床研究也有良好發(fā)展，但是針對生物標記物的選擇上還有一定困惑，尚無統(tǒng)一生物標記物對患者治療效果進行評估。PD-L1表達受到多種機制影響，如部分炎性細胞因子等，同時這一水平表達針對不同時間、不同部位免疫細胞及腫瘤細胞均存在一定的異質(zhì)性。從目前針對PD-L1的臨床檢測結(jié)果上分析，針對這一水平的陽性臨界值、檢測平臺、評估體系等方面均存在較大爭議,說明這一物質(zhì)表達對患者的治療效果預測仍然屬于不完美標記物[16]。

腫瘤突變負荷（TMB）逐漸進入到臨床應用中，目前TMB缺乏標準化，對于TMB的檢測金標準普遍認為是全外顯子組測序技術，但是根據(jù)臨床相關研究表明，除了上述技術外，通過部分基因panel對其進行檢測也能獲得一定效果，針對突變情況的檢查準確性較高。但是在panel的選擇數(shù)量方面有一定差異。相關研究表明，我國的TMB低于高加索人群，且存在女性稍低于男性、吸煙者高于不吸煙者等特點[17]。因此在確定最終TMB閾值之前，應該要充分結(jié)合我國實際情況進行確定，分析10 mut/Mb這一閾值是否適用于我國群體當中。

3.2 免疫治療安全性 免疫治療是目前臨床研究熱點，不但包括治療效果研究，還包括治療安全性研究。免疫治療主要目的在于充分激活患者機體中的免疫細胞，提升機體免疫功能，從而起到抗腫瘤作用。但是機體應答方式相對多樣化，如混合緩解、假性進展、延遲反應等。相關研究表明，10%患者接受免疫治療之后呈現(xiàn)出假性進展等情況[18]。也有研究表明，將免疫檢查點抑制劑應用于非小細胞肺癌患者當中，腦部病灶患者會出現(xiàn)假性進展，但長期應用這一治療方案進行干預，能有效緩解患者的腦水腫癥狀，有助于縮小病灶，應用效果良好[19]。根據(jù)結(jié)果分析，說明免疫治療藥物可有效透過血腦屏障，對改善患者腦水腫癥狀有一定作用；同時在治療中也要充分注意假性進展情況。超進展的發(fā)生原因可能在于患者的病灶轉(zhuǎn)移數(shù)比較多，此類患者通常預后較差，但針對超進展相關內(nèi)容及發(fā)生機制、治療機制仍然需要進一步研究。

3.3 免疫耐藥 免疫治療耐藥分為獲得性、復發(fā)性及適應性，其機制比較復雜，在多個免疫應答環(huán)節(jié)中均有可能發(fā)生，如T細胞活化障礙等[20]。對免疫耐藥機制進行分析能進一步結(jié)合患者實際情況制定相應的治療方案，包括聯(lián)合治療方案等，對提升患者的治療效果有重要意義。

4 肺癌免疫治療聯(lián)合靶向治療進展

4.1 EGFR聯(lián)合免疫治療 EGFR最早是在2004年被發(fā)現(xiàn)，自從被發(fā)現(xiàn)之后在這一方面開展肺癌治療方法逐漸成為國內(nèi)重點研究內(nèi)容。但有研究表明，表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）可應用于突變型患者的治療當中，應用價值顯著，但在實驗中，EGFR野生基因型患者應用吉非替尼治療也可獲得較好的應用價值[21]。由此可見，在這一類型患者，可能存在某種與TKI作用敏感度高的聯(lián)系因子。通過進一步的研究表明，對于晚期肺癌患者或EGFR基因敏感性患者，應用厄洛替尼治療的效果顯著，比鉑類化療方法更有效，具有不同程度的良好表現(xiàn)，因此該藥物在肺癌患者的臨床治療應用逐漸增多[22]。但是在臨床治療中，許多患者經(jīng)絡氨酸激酶抑制劑治療雖有一定效果，但后續(xù)可能會出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥情況，隨著耐藥性逐漸上升，患者的臨床效果會受到影響，病情也會隨之進展。目前的研究主要為分子靶向治療聯(lián)合化療方法、促進EGFR-TKI的ATP研究等，其中促進EGFR-TKI的ATP研究比較受重視，原因在于普遍認為這一治療方法能有效解決耐藥問題[23]。

4.2 間變性淋巴瘤激酶（ALK）聯(lián)合免疫治療 ALK主要包括融合基因（EML4-ALK）與ALK抑制劑等，均處于2號染色體。前者就是指將EML4基因從染色體中分離，并將其插入ALK基因的20外顯子上，常見于不抽煙的肺癌患者及年輕肺癌患者中，但是無法與EGFR突變基因同時存在。有研究顯示，EML4-ALK基因融合與腫瘤細胞生長、發(fā)展均有關聯(lián)，是治療研究中一個重要的方向[24]。針對ALK抑制劑的研究，目前較常見的藥物是克唑替尼，靶點為ALK、ROSI等，能與ALK結(jié)合從而阻止與ATP結(jié)合，阻斷腫瘤細胞信號傳導。相關研究顯示，克唑替尼治療效果比化療更好。但是患者長期用藥后也會出現(xiàn)耐藥性，且發(fā)生率較高[25]，分析原因，目前主要通過二代ALK抑制劑替代治療，從而有效解決耐藥性問題，而二代ALK抑制劑比一代ALK抑制劑具有更高的敏感度、特異性，能透過血腦屏障。臨床相關研究表明，新一代ALK抑制劑在不良反應、進展生存期方面都有一定的治療效果[26]。

4.3 其他方面的靶向治療聯(lián)合免疫治療進展 除了上述治療方法，還有其他靶向治療方法，如人表皮生長因子受體-2（HER2）突變、T790M突變、MET突變等靶向治療方法。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑是臨床比較常見的肺癌靶向治療藥物，其中代表性藥物為貝伐珠單抗，臨床相關研究表明，與單一化療治療比較，貝伐珠單抗應用于肺癌患者可在一定程度上提升患者的疾病緩解率，延長患者的中位生存時間[27]。相比于單獨化療方式而言，小分子表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（RGFR-TKI）聯(lián)合應用也能獲得良好的治療效果，延長患者的生存時間，進一步提升患者的生存率，應用價值較高[28]。目前針對肺癌患者的靶向治療已經(jīng)越來越受臨床關注，也已經(jīng)出現(xiàn)部分新型靶向治療藥物，逐漸推送于臨床試驗，將靶向藥物聯(lián)合應用免疫治療藥物共同進行治療可獲得良好的治療效果，且這也逐漸成為臨床研究新熱點。

5 小結(jié)

綜上所述，免疫治療已經(jīng)成為臨床熱點研究內(nèi)容，針對肺癌患者免疫治療的研究進展較快，主要包括單藥治療、聯(lián)合治療等，且均有滿意的治療效果。部分患者經(jīng)聯(lián)合治療療效均比較明顯，臨床癥狀有明顯改善，免疫治療聯(lián)合化療可作為非小細胞肺癌患者一線治療新標準。但是隨著免疫治療不斷發(fā)展，免疫治療相關不良反應、耐藥性等也逐漸受到重視，后續(xù)應該要結(jié)合患者實際情況提供個性化治療，改善患者生存質(zhì)量。