膿毒癥急性腎損傷的血流動力學(xué)等機制與治療研究進(jìn)展

黎 輝，岑金秋，劉 衡，班銀燕，李朝鋒，陶斌文，吳杏起

（百色市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西 百色 533000）

膿毒癥是危重癥患者急性腎損傷的主要致病原因之一[1]，其發(fā)生與感染有關(guān)，患者表現(xiàn)為反應(yīng)失調(diào)、器官功能異常，嚴(yán)重者可發(fā)生多器官功能障礙或死亡。膿毒性休克是膿毒癥的危重預(yù)后，也是引發(fā)急性腎損傷的重要危險因素。一旦患者確診膿毒癥，且疾病進(jìn)展控制不當(dāng)，累及腎臟，排除其他可能致病的危險因素，即可確診為膿毒癥急性腎損傷[2]。該病發(fā)生率約為11.7%，在ICU中十分常見，好發(fā)于高齡人群，年齡是膿毒癥急性腎損傷的危險因素，女性發(fā)病率高于男性[3]。另外，若患者患有肝病、惡性腫瘤、心力衰竭、糖尿病、腎病等，罹患膿毒癥急性腎損傷的風(fēng)險更高[4]。關(guān)于該病的治療，目前尚無特效藥，治愈率較低。這就要求進(jìn)一步梳理對膿毒癥急性腎損傷發(fā)病機制的認(rèn)識，掌握疾病的發(fā)生、進(jìn)展原理，推動疾病治療方案優(yōu)化。本研究就膿毒癥急性腎損傷的血流動力學(xué)等發(fā)病機和治療方法進(jìn)行綜述。

1 低血流動力學(xué)狀態(tài)對疾病的影響

既往研究提出，膿毒癥急性腎損傷疾病的發(fā)生與腎小管細(xì)胞缺血缺氧性損傷有關(guān)，并認(rèn)為低血流動力學(xué)、腎臟缺血灌注是導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷發(fā)病的主要原因[5]。臨床發(fā)現(xiàn)，罹患膿毒癥的重癥患者，機體靜脈血淤積，導(dǎo)致靜脈容量增大，血管通透性提高，出現(xiàn)全身低血壓情況[6]。既往治療膿毒癥急性腎損傷，采取的主要對策是恢復(fù)腎臟血運；而越早改善血流動力學(xué)狀態(tài)，患者預(yù)后越理想。

但也有一些研究對腎臟缺血引發(fā)急性腎損傷提出了質(zhì)疑。王雷等[7]進(jìn)行了一項動物實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腎臟低血流動力學(xué)狀態(tài)對急性腎損傷的影響存在時間窗，32 min內(nèi)阻斷大鼠單側(cè)腎血流，沒有出現(xiàn)重度急性腎損傷，而當(dāng)阻斷時間為32～36 min時，急性腎損傷發(fā)生率急劇增加。提示膿毒癥急性腎損傷的早期腎臟低血流動力學(xué)狀態(tài)并非疾病的主要發(fā)生機制，但也要引起重視，注意研究人體腎臟失灌注下的急性腎損傷病情進(jìn)展臨界點，把握治療時間窗。

賈平等[8]研究腎臟缺血預(yù)適應(yīng)（雙側(cè)腎蒂夾閉15 min）技術(shù)對脂多糖誘導(dǎo)腎損傷及小鼠的實際腎組織損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過腎臟缺血預(yù)適應(yīng)干預(yù)，小鼠的腎組織損傷較輕，提示短期內(nèi)的腎臟缺血或許對腎功能影響輕微。宮銘等[9]研究的對象為雙側(cè)腎臟缺血再灌注的實驗小鼠，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎臟缺血再灌注，仍會導(dǎo)致急性腎損傷；但導(dǎo)致急性腎損傷的原因可能是再灌注間隔超出治療時間窗要求，或是雙側(cè)腎臟缺血加重基礎(chǔ)病情所致，因此更加需要加強治療效率，明確腎臟缺血再灌注的治療時間窗，把握治療時效性，尤其需要確定雙側(cè)腎臟缺血對象的治療時間窗。

另外，在低血流動力學(xué)狀態(tài)對疾病影響的機制研究中，還有一類較為特別的研究課題，即“再灌注損傷”問題。該問題是指恢復(fù)腎臟血液灌注狀態(tài)，解決腎臟缺血缺氧性損傷時，造成腎臟二次傷害的問題。臨床認(rèn)為，腎臟細(xì)胞若長期處于缺血缺氧狀態(tài)，將面臨持續(xù)凋亡的風(fēng)險，導(dǎo)致腎衰竭，并釋放損傷相關(guān)分子模式，導(dǎo)致無菌性炎癥反應(yīng)，使患者病情進(jìn)一步加重，引發(fā)不良預(yù)后[10]。在疾病治療過程中，若腎臟內(nèi)部血液循環(huán)情況得到糾正，會導(dǎo)致腎臟中產(chǎn)生大量羥自由基與氧自由基，對生物膜中多不飽和脂肪酸進(jìn)行降解，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，對細(xì)胞與線粒體膜的結(jié)構(gòu)功能造成不良影響，還會導(dǎo)致核酸損傷，并加劇細(xì)胞凋亡進(jìn)程。細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，加速腎臟細(xì)胞功能障礙。因此臨床在治療膿毒癥急性腎損傷疾病時，要強調(diào)對再灌注損傷問題的關(guān)注與及時救治。

2 高血流動力學(xué)狀態(tài)對疾病的影響

人體心排出量因低血壓與全身血管擴張而提升，全身血管舒張也會影響腎臟血運。加上出球小動脈的基礎(chǔ)張力高于入球小動脈，因此出現(xiàn)偏向性出球小動脈舒張，此時人體腎臟循環(huán)表現(xiàn)為“高血流-低血壓”狀態(tài)，而腎小球濾過率將不再受腎臟灌注量增加的情況影響而上升。但臨床未見高血流動力學(xué)狀態(tài)與腎臟灌注量升高在時間關(guān)系上的研究，此為臨床研究的不足之處。

有學(xué)者提出[11]，高血流動力學(xué)狀態(tài)是導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷的危險因素。喬實等[12]在順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷動物實驗中發(fā)現(xiàn)，研究用兔的血流灌注指數(shù)在急性腎損傷確診后的稍晚時間發(fā)生變化。提示若膿毒癥急性腎損傷患者的腎臟處于高血流動力學(xué)狀態(tài)，腎臟血流灌注隨著心排出量的升高、血流循環(huán)的加快，腎臟血液灌注量也提高，甚至可將心排出量納入患者腎臟血運灌注的監(jiān)測指標(biāo)。

關(guān)于高血流動力學(xué)狀態(tài)下膿毒癥急性腎損傷發(fā)生發(fā)展的原因分析，可能是由于疾病進(jìn)展的過程中，雖然人體維持高血流動力學(xué)狀態(tài)，腎臟血流維持不變甚至加大，但維持腎臟皮質(zhì)功能的腎內(nèi)血流重新分布，并令皮髓質(zhì)交界處出現(xiàn)缺血缺氧性損傷，介導(dǎo)了腎小管損傷，導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷的發(fā)病[13]。但上述發(fā)病機制仍處于探索階段，暫未發(fā)現(xiàn)能佐證上述觀點的研究。

3 膿毒癥急性腎損傷的腎臟血流變化

膿毒癥急性腎損傷的發(fā)病可能與腎臟失灌注狀態(tài)的關(guān)聯(lián)不大，而與高血流動力學(xué)狀態(tài)有一定關(guān)聯(lián)，但也有研究認(rèn)為，所有的急性腎損傷問題，其發(fā)生與進(jìn)展均與腎臟血流減少有關(guān)；而與患者全身血壓、心排出量的大小無關(guān)[14]。急性腎損傷病情惡性進(jìn)展，可能是腎內(nèi)因素所致，腎內(nèi)因素能夠直接影響患者的腎臟血流灌注情況，加大血管阻力。

鄭國營等[15]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，膿毒癥急性腎損傷患者的血流阻力指數(shù)高于單純膿毒癥患者。唐敏娟[16]研究發(fā)現(xiàn)，相較于血運情況，患者腎小球濾過率、左室射血分?jǐn)?shù)越低，急性腎損傷的風(fēng)險越高，并認(rèn)為腎小球濾過率是急性腎損傷的重要影響因素，比腎臟血運篩查疾病的敏感性更高。

葉聲等[17]認(rèn)為，腎小球濾過率對膿毒癥急性腎損傷患者的診斷價值高，且胱抑素C是其內(nèi)源性標(biāo)記物；導(dǎo)致患者腎小球濾過率異常變化的主要原因在于患者腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的變化，對血液和循環(huán)血容量的維持作用產(chǎn)生影響；其過度激活甚至?xí)?dǎo)致機體炎癥反應(yīng)加重，并進(jìn)一步介導(dǎo)患者腎臟血管阻力的變化，改變患者內(nèi)環(huán)境，加劇病情的發(fā)生與進(jìn)展。

有研究顯示，腎動脈血流入腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)后，最后經(jīng)由腎靜脈分支流出[18]。腎髓質(zhì)血管的解剖情況十分復(fù)雜，一般腎臟血流總量的5%～15%會直接流入髓質(zhì)。相較于內(nèi)層髓質(zhì)的血流情況，外層髓質(zhì)血流量更高。人體腎髓質(zhì)血流情況變化范圍大，這是由于人體血容量狀態(tài)存在一定程度的個體差異，同時受利尿環(huán)境的影響，人體血液流速將進(jìn)一步加快。在不同情況下，受檢測設(shè)備的影響，人體血流速度也會存在較大波動。近髓質(zhì)與皮髓交界處的出球小動脈為供應(yīng)髓質(zhì)的血管源，內(nèi)皮細(xì)胞層比其他出球小動脈更厚。近髓質(zhì)出球小動脈發(fā)出的血管相互平行下降至髓質(zhì)，最終成為毛細(xì)血管叢。髓質(zhì)內(nèi)層血管出現(xiàn)類似“發(fā)夾”型的轉(zhuǎn)折，生成升支靜脈血管，并與降支血管平行。當(dāng)發(fā)生膿毒癥時，腎臟的供氧平衡被破壞，將導(dǎo)致腎臟內(nèi)微血管功能出現(xiàn)損害。

4 膿毒癥急性腎損傷的其他機制

4.1 免疫功能紊亂 膿毒癥是嚴(yán)重的感染性疾病，患者機體存在較為嚴(yán)重的炎性反應(yīng)；此時機體免疫細(xì)胞被激活，凝血功能啟動，加之血中大量代謝產(chǎn)物的釋放，造成人體免疫功能紊亂。患者體內(nèi)免疫細(xì)胞引發(fā)的各種免疫機制與膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷患者病情進(jìn)展的重要因素，而早期的炎癥反應(yīng)，可能導(dǎo)致患者體內(nèi)炎性細(xì)胞的激活與釋放過早。因此，患者疾病晚期可能會出現(xiàn)大量免疫細(xì)胞凋亡及炎癥介質(zhì)枯竭的情況。機體處于免疫抑制狀態(tài)，會導(dǎo)致炎癥損害程度愈加嚴(yán)峻，加重病情惡性進(jìn)展[19]。

4.2 凝血功能障礙 當(dāng)患者出現(xiàn)膿毒癥急性腎損傷疾病時，患者可能合并有彌散性的凝血功能障礙，病情預(yù)后較差。凝血功能障礙可能貫穿于膿毒癥急性腎損傷患者全程病期，導(dǎo)致患者出現(xiàn)其他功能性障礙[20]。為此，臨床在收治膿毒癥急性腎損傷患者時，需要加強對其病期合并彌散性凝血功能障礙問題的關(guān)注，預(yù)防凝血功能異常惡化，對改善病情惡性進(jìn)展有益。

4.3 腎小管上皮細(xì)胞適應(yīng)機制 腎小管上皮細(xì)胞適應(yīng)機制為腎臟在缺血缺氧環(huán)境下的保護(hù)機制。膿毒癥急性腎損傷患者腎小管細(xì)胞可能并未受到破壞，或受破壞程度較低，表現(xiàn)為局部損傷問題。膿毒癥急性腎損傷疾病的進(jìn)展，與腎小管上皮細(xì)胞的適應(yīng)機制存在一定關(guān)聯(lián)。分析原因，可能與患者體內(nèi)節(jié)能代謝機制的激活、細(xì)胞周期停滯、線粒體的自噬機制等因素有關(guān)。提示針對腎小管細(xì)胞的檢查，可能并不具備對膿毒癥急性腎損傷疾病的診斷與病情監(jiān)測價值[21]。

5 血流動力學(xué)視角下膿毒癥急性腎損傷的診治

5.1 診斷 膿毒癥急性腎損傷是導(dǎo)致患者危重預(yù)后的重要疾病因素[22]?；颊吆笃诳赡軙霈F(xiàn)水電解質(zhì)紊亂、靜脈血栓等一系列并發(fā)癥，可能導(dǎo)致消化道與多系統(tǒng)癥狀。為改善患者預(yù)后，臨床提出對患者要及早診斷、及早干預(yù)。

關(guān)于膿毒癥的疾病診斷，首先可以明確，患者病期存在一定程度的炎癥反應(yīng)與感染情況；因此常規(guī)感染與炎性因子檢查能夠在一定程度上反映病情的發(fā)生與進(jìn)展。一般可采用病原菌或細(xì)菌培養(yǎng)檢查進(jìn)行診斷，最常見的指標(biāo)有C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等。若患者合并急性腎損傷，診斷則存在一定局限性。針對此類患者，常見診斷方式為尿檢與血肌酐檢查，一般通過檢測血肌酐濃度，實現(xiàn)對患者腎小球過濾量的科學(xué)評估。若患者腎小球過濾量低于正常值，則認(rèn)為膿毒癥患者病期合并一定程度的腎功能損害。但由于腎功能障礙的發(fā)生與進(jìn)展屬于慢性病理變化過程，只有當(dāng)患者病情進(jìn)展至一定程度后，才會導(dǎo)致患者血肌酐水平異常，因此僅通過血肌酐與常規(guī)尿檢進(jìn)行檢查，診斷效能欠佳。

因此，可通過檢測血流動力學(xué)，對患者膿毒癥急性腎損傷的合并情況進(jìn)行分析，提高診斷效率。當(dāng)急性腎損傷問題發(fā)生后，受內(nèi)毒素影響，機體免疫反應(yīng)被激活，加速腎小管細(xì)胞的凋亡進(jìn)程。當(dāng)?shù)蛲黾?xì)胞碎片積聚至一定程度后，將誘發(fā)血栓問題，致使患者出現(xiàn)雙側(cè)腎動脈血流量下降、血流阻力值升高等問題。基于對上述發(fā)病機制的認(rèn)識，檢測患者雙側(cè)腎動脈血流量與阻力值，能夠一定程度上評估疾病的發(fā)生情況。與此同時，膿毒癥急性腎損傷患者機體存在一定程度的炎癥反應(yīng)，此時機體TNF-α進(jìn)行傳導(dǎo)，損害腎實質(zhì)，同時令腎臟血管收縮。醫(yī)方通過超聲檢查的方式，探測患者舒張期與收縮期低血流速度與血流阻力值，能夠有效評估患者是否出現(xiàn)腎損傷問題，便于后續(xù)疾病診斷與治療方案的制定。

5.2 治療 膿毒癥急性腎損傷的治療，可從血流動力學(xué)的方向入手。目前最常見的干預(yù)對策是靜脈補液，能夠改善患者的腎臟灌注水平，緩解因腎內(nèi)因素導(dǎo)致的腎臟灌注問題。毛小強等[23]研究證實，靜脈補液能夠在一定程度上預(yù)防膿毒癥患者發(fā)生急性腎損傷，對比的補液是乳酸林格氏液與生理鹽水，其中前者合并急性腎損傷的發(fā)生率為17.35%，后者則為23.00%，更推薦使用乳酸林格氏液進(jìn)行液體復(fù)蘇。生理鹽水液體復(fù)蘇的不足，是由于其屬于高氯酸性溶液，可能會導(dǎo)致一定程度的高氯性酸中毒癥狀，使腎臟血流進(jìn)一步受到影響，因此輸液后患者合并急性腎損傷的發(fā)生率更高。這是由于液體復(fù)蘇只能在一段時間內(nèi)改善膿毒癥急性腎損傷患者的心排出量與腎臟灌注情況，血液稀釋與腎臟灌注量的增加相抵，原則上腎臟的缺氧性損傷問題仍然存在。一旦液體過負(fù)荷，將會導(dǎo)致腎間質(zhì)壓力提升。楊曉玲等[24]認(rèn)為膿毒性休克患者早期接受30 mL/kg靜脈補液缺乏大量證據(jù)支持，臨床制定靜脈補液劑量應(yīng)當(dāng)更加謹(jǐn)慎，避免膿毒癥液體過負(fù)荷引發(fā)的不良預(yù)后。當(dāng)然，臨床在制定補液治療時，還需要考慮到液體成分帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險等。

升壓藥物可有效緩解膿毒癥急性腎損傷患者的高血流動力學(xué)狀態(tài)，進(jìn)一步改善血管的過度舒張問題。同時升壓藥物能夠緩解甚至糾正患者機體高血流低濾過壓的循環(huán)狀態(tài)，改善腎小球的血流動力學(xué)，提高出球小動脈張力與腎臟灌注壓，進(jìn)而改善患者病情。但需要注意，升壓藥物服用后的血管收縮現(xiàn)象可能會使腎臟血管血量灌注減少，因此需要謹(jǐn)慎應(yīng)用。常見的升壓藥物有去甲腎上腺素。有研究顯示，在膿毒癥急性腎損傷患者的治療中，若患者病情處于早期，應(yīng)用去甲腎上腺素可以獲得良好預(yù)后，提升患者生存率[25]。但去甲腎上腺素治療膿毒癥急性腎損傷患者，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)腎內(nèi)分流情況，并繼發(fā)髓質(zhì)缺氧情況，令腎功能損傷加劇，不利患者積極預(yù)后。因此，關(guān)于升壓藥物治療膿毒癥急性腎損傷疾病，尤其去甲腎上腺素的使用還需謹(jǐn)慎。關(guān)于去甲腎上腺素治療膿毒癥急性腎損傷疾病的有效性，尚需要大量研究佐證。

雖然持續(xù)性腎臟替代治療基于膿毒癥急性腎損傷的炎癥機制，但該項治療技術(shù)畢竟與血液運輸有關(guān)，尤其在膿毒癥急性腎損傷患者腎臟高血流動力學(xué)狀態(tài)下，凈化血液將有助于病情的進(jìn)一步改善，避免病情惡化[26]。在持續(xù)性腎臟替代治療下，患者體內(nèi)血液中溶質(zhì)、炎癥介質(zhì)與可能導(dǎo)致機體免疫失衡的細(xì)胞因子被清除，凈化后的血液被回輸并流經(jīng)腎臟，能夠有效避免因血液因素導(dǎo)致的不良預(yù)后。有學(xué)者[27]就不同血液凈化方式下膿毒癥急性腎損傷患者血流動力學(xué)與預(yù)后的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，持續(xù)性腎臟替代療法對膿毒癥急性腎損傷患者腎功能復(fù)舊的治療有效率達(dá)92.3%，Ⅰ期患者存活率達(dá)78.6%，治療效果優(yōu)于間歇性血液透析治療。究其原因，膿毒癥急性腎損傷發(fā)病機制復(fù)雜，患者伴有嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，且存在腎缺血低灌注情況，導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定、容量負(fù)荷過重與高分解代謝。持續(xù)性腎臟替代療法彌補了間歇性血液透析“非生理性”的治療不足，在膿毒癥、急性腎損傷等疾病中的應(yīng)用較為頻繁[28]。綜上，認(rèn)為持續(xù)性腎臟替代療法對膿毒癥急性腎損傷的療效確切、安全性較好。

6 小結(jié)與展望

膿毒癥急性腎損傷患者高血流動力學(xué)狀態(tài)更為常見，雖然患者機體處于高血流動力學(xué)狀態(tài)、心排出量較高，但受腎內(nèi)因素的影響，腎臟可能仍然存在血運問題。本研究發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)研究仍有缺失，或循證證據(jù)不足，例如缺少對腎臟缺血下急性腎損傷發(fā)病時間的確定、血流動力學(xué)下相關(guān)藥物的療效對比等?？偠灾鲃恿W(xué)改變是膿毒癥急性腎損傷的重要致病因素，研究血流動力學(xué)問題，并以其為切入點研究膿毒癥急性腎損傷的治療，有助于疾病研究的多元化發(fā)展，未來可沿著血流動力學(xué)方向研究，進(jìn)一步認(rèn)識疾病、改善患者治療預(yù)后。筆者將投入更多精力在膿毒癥急性腎損傷的血流動力學(xué)研究領(lǐng)域，以期為疾病的治療貢獻(xiàn)更多力量。