可樂定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3滴劑治療兒童抽動障礙的療效及對血清25羥維生素D水平的影響

汪忠鴻 張翼飛

長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科（湖北荊州 434000）

抽動障礙（tic disorders，TD）是起病于兒童和青少年時期、以抽動為表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病，可伴有多種共患病，如注意缺陷多動障礙（ADHD）、強迫障礙、睡眠及情緒障礙等。抽動的臨床表現(xiàn)為運動抽動和發(fā)聲抽動，病程中抽動癥狀可能會因環(huán)境、心理情緒及睡眠等因素加重或減輕。起病年齡多在18歲之前，4～10歲最常見，男女比例約為3∶1～4∶1。根據(jù)病程時間分為短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（TS）3類，我國目前最常見的為短暫性TD，患病率約3%［1］。

抽動障礙是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，其發(fā)病機制不明，可能是遺傳、社會心理、免疫等綜合因素所致［2］。目前多項研究提示紋狀體多巴胺過度活躍或多巴胺受體過度敏感可誘發(fā)抽動癥狀。我國2017年版兒童抽動障礙診斷與治療專家共識將α受體激動劑可樂定列為一線治療藥物［3］。既往研究［4］證實25羥維生素D參與多巴胺能神經(jīng)元的分化，其缺乏對多巴胺能、膽堿能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，而TD患兒的血清25?羥基維生素D水平明顯低于正常兒童。

目前我國TD一線治療藥物主要為硫必利、可樂定、阿立哌唑及中成藥九味熄風(fēng)顆粒、菖麻熄風(fēng)片。藥物治療以減輕TD患兒抽動癥狀、恢復(fù)健康生活為目的［5］，但至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?？蓸范ㄅc維生素D聯(lián)合使用可能會有協(xié)同的療效，目前鮮見深入研究。

本研究采取前瞻性研究，探討可樂定透皮貼劑聯(lián)合維生素D滴劑及單用維生素D滴劑或可樂定透皮貼劑治療兒童抽動障礙的療效，治療前后檢測血清25羥維生素D水平并分析，為抽動障礙治療提供有效方法。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2020年1月至2022年1月份在長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒童神經(jīng)?？崎T診就診的抽動障礙患兒115例，隨機分為可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組43例、可樂定透皮貼劑組41例和維生素D3滴劑組31例?？蓸范ㄍ钙べN劑+維生素D3滴劑組43例，其中男26例，女17例，年齡5～16歲，平均（7.4±2.1）歲，病程6～25個月，平均病程（18.3±7.6）個月；可樂定透皮貼劑組41例，其中男27例，女14例，年齡6～14歲，平均年齡（7.8±1.9）歲，病程5～28個月，平均病程（16.9±9.3）個月；維生素D3滴劑組31例，其中男19例，女12例，年齡5～13.5歲，平均年齡（7.5±2.1）歲，病程6～23個月，平均病程（17.7±8.5）個月。3組間性別、年齡及病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究獲長江大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家長知情同意。

表1 三組臨床資料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

表1 三組臨床資料Tab.1 Clinical data among the three groups ±s

性別（例）男女年齡（歲）病程（個月）可樂定+維生素D3組26 16 7.4±2.1 20.6±4.8可樂定組26 14 7.8±1.9 21.3±5.4維生素D3組19 12 8.2±1.7 19.8±6.2 P值0.794 0.485 0.173

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)所有入選的患兒均經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5版（DSM?5）兒童抽動障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除癲癇、腦癱、精神發(fā)育遲滯、孤獨癥、心律失常等心血管疾病患兒；（2）嚴(yán)重藥物過敏導(dǎo)致中斷治療的患兒；（3）不能遵醫(yī)囑完成治療的患兒；（4）其他嚴(yán)重疾?。喝鐕?yán)重肝腎功能不全、遺傳代謝性疾病。

1.3 治療方法可樂定透皮貼劑組單用可樂定透皮貼劑（國藥集團山西瑞福萊公司，規(guī)格：1 mg/片），按患兒體質(zhì)量給藥，體質(zhì)量在20～40 kg者使用1 mg，>40 kg者使用2 mg。維生素D3組單用維生素D3滴劑（廈門星鯊藥業(yè)集團有限公司），劑量為400 U/d。維生素D3+可樂定透皮貼劑組給予可樂定透皮貼劑（用法用量同可樂定組）和維生素D3滴劑（用法用量同維生素D3組）治療。三組患兒治療和觀察時間均為12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 評定方法不同時間點（治療前和治療后4周和12周）進(jìn)行耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（YGTSS）評定。YGTSS包括運動抽動和發(fā)聲抽動的次數(shù)、頻度、強度、干擾性和復(fù)雜性的評估計分，分值和患兒抽動嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，分值越高表示患兒因抽動引起的學(xué)習(xí)、生活、社交和自尊心等方面的功能損害程度越重。并在治療的不同時間點計算減分率：（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。

1.4.2 療效評估3組患兒在治療不同時間點（治療前、4周和12周）進(jìn)行YGTSS評定，比較不同時間點的YGTSS減分率，以減分率作為療效的判斷標(biāo)準(zhǔn)：減分率≥80%為臨床痊愈，減分率為≥60%且<80%為顯效，減分率為≥30%且<60%為有效，減分率<30%為無效。

1.4.3 檢測25羥維生素D水平治療前及治療后12周采集空腹靜脈血2 mL，檢測25羥維生素D水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料本研究共納入115例患兒，其中可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組43例患兒，1例因貼藥處皮膚過敏導(dǎo)致局部皮膚感染退出，實際完成42例；可樂定透皮貼劑41例患兒，1例因不能遵醫(yī)囑退出，實際完成40例，維生素D3組31例無退出患兒，實際完成31例。

2.2 治療前后不同時間點3組患兒YGTSS評分治療前3組YGTSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療時間越長，3組患兒YGTSS評分差異越大。3組患兒在治療4周及12周時YGTSS評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后4周，可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組與另外兩組相比，YGTSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；可樂定組與維生素D3滴劑組相比，YGTSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后12周，可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組YGTSS評分低于可樂定透皮貼劑組、維生素D3滴劑組（P<0.05），可樂定透皮貼劑組YGTSS評分低于維生素D3滴劑組（P<0.05），見圖1。

圖1 各時間點YGTSS評分比較Fig.1 Comparison of YGTSS scores of different periods

2.3 3 組治療前后血清25羥維生素D水平3組患兒在治療前血清25羥維生素D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在治療12周后，可樂定透皮貼劑組患兒25羥維生素D水平與治療前比較略有升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；可樂定透皮貼劑+維生素D3組及維生素D3組25羥維生素D水平明顯升高，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 3組不同時間25羥維生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

表2 3組不同時間25羥維生素D3水平Tab.2 Levels of hyddroxyvitamin D in 3 groups at different periods ±s

治療前治療后12周t值P值可樂定+維生素D3組21.64±4.59 37.64±3.98 298<0.001可樂定組23.15±3.87 25.35±3.45 7.38 0.717維生素D3組22.53±4.68 36.97±3.56 192<0.001

2.4 臨床療效比較治療12周后，3組臨床總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=29.261，P<0.001），其中可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組總有效率為90.5%，可樂定透皮貼劑總有效率為87.5%，維生素D3滴劑組總有效率為48.4%?？蓸范ㄍ钙べN劑+維生素D3滴劑組、可樂定透皮貼劑總有效率都高于維生素D3滴劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）?？蓸范ㄍ钙べN劑+維生素D3滴劑組臨床總有效率高于可樂定透皮貼劑組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 3組臨床療效比較Tab.3 Comparison of three groups in clinical efficacy 例

2.5 安全性評價可樂定透皮貼劑組患兒出現(xiàn)貼藥處皮膚過敏4例，嗜睡1例，干嘔1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.63%?？蓸范?維生素D3滴劑定組患兒出現(xiàn)皮膚過敏4例，頭暈1例，惡心1例、腹瀉1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.27%。維生素D3滴劑組未見不良反應(yīng)。3組患兒均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

抽動障礙是起病于兒童時期的慢性神經(jīng)精神疾病，嚴(yán)重者會影響其日常學(xué)習(xí)和生活［6］。抽動障礙發(fā)病機制目前尚未明確，其病因可能是多種因素影響的結(jié)果［7-8］。

可樂定在我國兒童抽動障礙診斷與治療專家共識（2017實用版）中確定為一線用藥［3］。可樂定是α2受體激動劑，激動中樞延腦孤束核及側(cè)網(wǎng)狀核的去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸后膜α2受體，使外周交感神經(jīng)活動性降低，從而改善患兒的抽動癥狀［9］。國內(nèi)外多項研究顯示可樂定透皮貼劑能有效控制抽動癥狀［10-11］。維生素D是人體中必需的營養(yǎng)素，攝入不足或日照不足都可出現(xiàn)維生素D缺乏。有研究顯示維生素D缺乏較為常見［12］，韋茹等研究提示臍血25?羥基維生素D缺乏或不足對嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的潛在影響［13］，既往研究顯示TD患兒的血清25?羥基維生素D水平明顯低于正常兒童［14］。2015年，中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會小兒營養(yǎng)專業(yè)委員會提出了“維生素D缺乏及維生素D缺乏性佝僂病防治建議”，認(rèn)定我國兒童的適宜維生素D水平為50～250 nmol/L（20～100 ng/mL）［15］。維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及功能中有重要作用，如營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞因子、預(yù)防大腦結(jié)構(gòu)改變、參與多巴胺能神經(jīng)元的分化、促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育、有助于產(chǎn)生乙酰膽堿和5?羥色胺等［16-17］。25羥維生素D參與多巴胺能神經(jīng)元的分化，其缺乏對多巴胺能、膽堿能等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，誘導(dǎo)抽動癥的發(fā)生［18］。本研究結(jié)果顯示，治療12周后3組患兒血清25?羥基維生素D水平均較治療前升高，可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組25?羥基維生素D水平高于可樂定透皮貼劑組及維生素D3組，上述研究結(jié)果提示可樂定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3治療抽動障礙臨床療效更顯著，單用維生素D3治療兒童抽動障礙有一定的臨床療效，其能增加多巴胺生成限速酶酪氨酸羥化酶表達(dá)，降低神經(jīng)細(xì)胞興奮性，起到改善抽動癥狀的作用。同時本課題組對藥物安全性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，可樂定透皮貼劑+維生素D3滴劑組及可樂定透皮貼劑組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，單用維生素D3組不良反應(yīng)發(fā)生率低?？蓸范ㄍ钙べN劑的不良反應(yīng)有貼藥處皮膚過敏、鎮(zhèn)靜、頭暈、心率改變、血壓下降等。部分輕、中度抽動障礙患兒，家屬擔(dān)心可樂定長期使用產(chǎn)生不良反應(yīng)，可選擇單用維生素D3滴劑治療；但中、重度抽動障礙患兒，選擇可樂定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3滴劑治療，能更有效改善患兒抽動癥狀［17］。采取藥物治療的同時，需要進(jìn)行教育和家庭干預(yù)，讓患兒及家屬、老師同學(xué)等正確認(rèn)識抽動障礙，幫助患兒恢復(fù)健康生活，以提高治療效果。

綜上所述，單獨使用維生素D3滴劑有一定的臨床療效，但可樂定透皮貼劑聯(lián)合維生素D3滴劑治療兒童抽動障礙臨床療效更顯著，為抽動障礙患兒的診治提供新方法。本研究也存在不足，主要因為患兒的反應(yīng)評價來源于患兒監(jiān)護人的報告，使得結(jié)果可能存在偏倚或誤差；另外，本研究的樣本數(shù)量較小，還需要進(jìn)一步通過臨床擴大病例數(shù)量加以驗證，并適當(dāng)進(jìn)行隨訪跟蹤。本課題組擬擴大樣本深入研究TD的嚴(yán)重程度和25?羥基維生素D水平之間是否存在密切聯(lián)系，進(jìn)一步求證前期的研究結(jié)果。