代謝相關(guān)脂肪性肝病的概念變更及其對臨床實踐的影響

趙冉 沙衛(wèi)紅

廣東省人民醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州 510180）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD），曾被稱為非酒精性脂肪性肝?。╪on?alcoholic fatty liver disease，NAFLD），已成為全球最常見的慢性肝病，常合并2型糖尿病、肥胖等代謝性疾病，嚴重危害人類健康并對社會造成巨大經(jīng)濟負擔［1-3］。目前仍未有藥物被正式獲批用于MAFLD/NAFLD的臨床治療。久坐不動的生活方式、缺乏體育鍛煉和不健康的飲食習(xí)慣，與MAFLD/NAFLD發(fā)病率不斷增高密切相關(guān)。為了阻止MAFLD在全球高度流行的趨勢并更加準確地診斷這種常見病，國際專家組進一步明確了MAFLD的疾病內(nèi)涵并制定了簡便易行的臨床診斷標準［4］。本文擬回顧、總結(jié)MAFLD疾病的概念變更，進一步探討其對臨床實踐的影響。

1 MAFLD的概念變更

NAFLD的發(fā)現(xiàn)和定義是一個漫長的過程。早在1836年，Adisson就首次提出了“脂肪肝”一詞［5］。隨后，病理學(xué)家Karl在尸體標本中注意到肝臟脂肪堆積可能導(dǎo)致肝硬化［6］。此后多位學(xué)者報道了脂肪肝與糖尿病、肥胖之間存在相互聯(lián)系［7-8］。1980年，美國病理學(xué)家Ludwig團隊首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎（non?alcoholic steatohepati?tis，NASH）”該詞用于定義與酒精攝入無關(guān)而與肥胖/超重密切相關(guān)的肝臟疾?。?］。“非酒精性脂肪性肝病”于1986年由SCHAFFNER等［10］首次提出，被定義為在排除過量飲酒和其他已知肝臟疾病，肝臟出現(xiàn)的以肝細胞脂肪變性為特征的疾病。

隨著該病全球患病率的顯著增加以及其在病理生理學(xué)、臨床診療和社會經(jīng)濟方面的不斷深入研究，研究者們對NAFLD的興趣急劇增加。NAFLD是指從脂肪變性到NASH、肝臟纖維化、肝硬化和肝細胞癌的一系列進行性發(fā)展疾?。?1］。肥胖和胰島素抵抗在MAFLD/NAFLD中的作用不可置否［12］，NAFLD被認為是多系統(tǒng)代謝功能紊亂累及肝臟的表現(xiàn)［13］，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、病理改變及自然轉(zhuǎn)歸均存在較大的異質(zhì)性。對于疾病發(fā)病機制的逐步認知促進了許多NAFLD特異性藥物相關(guān)臨床試驗的開展及探索，然而該疾病的命名仍與40年前首次被提出時相同。近些年來不少專家對于脂肪肝命名法的準確性提出了質(zhì)疑［14-16］。

首先，NAFLD是排他性診斷，需要除外過量飲酒以及其他已知原因的肝臟疾病。近年來NAFLD的患病率不斷上升，該疾病的高流行狀態(tài)使其與其他慢性肝臟疾病共存成為趨勢［17-18］，并對疾病進展起協(xié)同作用［19-20］。既往NAFLD的命名阻礙了脂肪肝與其他肝病相互作用的臨床診療及研究，尤其我國的乙型肝炎感染患者群體頗大，國內(nèi)NAFLD與乙型肝炎感染并存的情況有所增加［21］，在亞洲，慢性乙型肝炎患者中NAFLD的患病率約為14%～67%［22］，這使得既有的排他性診斷策略受到挑戰(zhàn)。以往的命名方法忽略了NAFLD發(fā)病機制以及在疾病自然史中受到的多種因素和異質(zhì)性的影響?；谝陨显?，需要對該疾病的診斷賦予“肯定性標準”。

其次，NAFLD的命名及診斷標準中均明確提及了酒精攝入，術(shù)語“NAFLD”過分強調(diào)酒精，低估了促進NAFLD肝病進展的代謝危險因素的重要性［1］。此外，這亦引發(fā)了關(guān)于適量飲酒的閾值以及酒精攝入與代謝相關(guān)脂肪性肝病之間協(xié)同作用程度的爭論。將NAFLD的診斷更新為零或接近零的飲酒量顯然不切實際［23］。NAFLD命名中包含“非酒精”一詞與酒精性肝病之間存在潛在的污名化關(guān)聯(lián)，這會進一步使得患者及社會群體輕視該疾病，從而給相關(guān)研究、公眾意識和衛(wèi)生政策帶來負面影響。這些疾病名稱中的混淆術(shù)語應(yīng)得以更新。

更為重要的是，脂肪肝疾病具有異質(zhì)性，其發(fā)病機制涉及不同的代謝及遺傳因素，因此不能作為一種單一的疾病管理和采用“一刀切”的治療方法［24-25］。

近些年來，多個國家的肝病協(xié)會均提出需重新對NAFLD進行命名，先后出現(xiàn)了包括“代謝性脂肪性肝炎”、“代謝性脂肪肝病”、“代謝綜合征相關(guān)脂肪肝病”等術(shù)語［15-16，26-27］，不難發(fā)現(xiàn)所有建議均使用了“代謝”、“脂肪肝”以及“疾病”等術(shù)語。2019年，Eslam及其同事呼吁在該疾病命名上達成共識［23］，隨后發(fā)布的《代謝相關(guān)脂肪性肝病的更名共識》指出應(yīng)將“NAFLD”這一詞替換成“MAFLD”［1］，強調(diào)代謝異常因素在脂肪肝發(fā)病機制上的主導(dǎo)地位。

通過單一的檢測方法或指標診斷MAFLD往往略顯偏頗，當前需要像具有多個工作定義的代謝綜合征那樣來明確MAFLD的定義和診斷標準。為此，國際專家組建議為MAFLD制定一套簡明扼要、不涉及酒量、可用于各種臨床情況的診斷標準，新的診斷標準需要有別于臨床研究和臨床試驗中研究對象的納入標準。2020年，來自全球22個國家的30位國際脂肪肝領(lǐng)域的臨床專家發(fā)布了有關(guān)MAFLD新定義的國際專家共識聲明［4］，MAFLD的診斷標準為肝臟活檢組織學(xué)、或者影像學(xué)、或者血液生物標志物檢查提示脂肪肝；同時合并超重/肥胖、或者2型糖尿病、或者存在代謝功能障礙，規(guī)定滿足7項代謝心血管危險因素中兩項及以上者為代謝功能障礙。與2020年2月發(fā)表的更名共識相比，2020年4月最終定稿的這一共識聲明中有5位美國教授退出國際專家組。這或許會使得新定義在全球推廣以及被國際疾病編碼組織、美國藥品食品監(jiān)督管理局所接受帶來不小的阻礙。然而，該提案已逐步被肝病學(xué)領(lǐng)域的許多專家接受，并得到了亞太肝臟研究協(xié)會（APASL）的認可［28-33］。

由NAFLD到MAFLD的完全變更需要更大的推動力，需要承擔重新定義和命名該疾病所存在的風(fēng)險，并且需要全球所有相關(guān)人員及機構(gòu)（例如，患者，跨學(xué)科的醫(yī)學(xué)協(xié)會、行業(yè)、監(jiān)管機構(gòu)等）的認可。達成變更共識是疾病診療變革重要的第一步，這將有助于統(tǒng)一術(shù)語（如ICD疾病編碼），增加臨床實踐和臨床試驗的合法性，完善臨床診療方案，從而推動肝病學(xué)臨床和科研技術(shù)進一步發(fā)展。

2 疾病概念變更對臨床實踐的影響

2.1 流行病學(xué)根據(jù)MAFLD的診斷標準，符合MAFLD診斷標準的患病人群中存在并不符合NAFLD診斷標準的人群，反之亦然，二者之間存在沒有重疊的部分。一項來自中國的多中心隊列研究納入了780例接受肝活檢的患者，其中670例患者符合NAFLD診斷標準，773例患者符合MAFLD診斷標準，663（85%）名患者同時滿足NAFLD和MAFLD的診斷標準［34］。符合NAFLD診斷標準患者中的7例患者僅存在肝活檢示脂肪肝，無代謝功能障礙。符合MAFLD診斷標準中的110例脂肪肝患者存在其他已知肝臟疾病。兩項大型隊列研究［35-36］表明從NAFLD到MAFLD診斷標準的變化，能發(fā)現(xiàn)更多患有代謝功能障礙及心血管疾病的脂肪肝患者。增加的患病人群多有過量飲酒或是患有其他明確肝臟疾病病史，這意味著MAFLD的患病率將進一步提高。

符合NAFLD診斷標準但無肥胖、2型糖尿病、代謝心血管危險因素表現(xiàn)的患者在新的MAFLD診斷中將成為“非代謝相關(guān)性脂肪肝病患者”。多項研究表示這部分患者僅為小部分群體［35，37-38］，但美國疾控中心通過NHANESIII數(shù)據(jù)庫的一項定期調(diào)查［39］發(fā)現(xiàn)MAFLD、“非代謝相關(guān)性脂肪肝病”（僅占1%）、重度脂肪肝患者肝損程度相似，這進一步強調(diào)了“非代謝相關(guān)性脂肪肝病”患者人群不容忽視。

與上述結(jié)論相反，一項來自于美國對于普通人群的國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的橫斷面研究中并未發(fā)現(xiàn)新的診斷標準影響了美國普通人群的患病率［40］。由于目前關(guān)于MAFLD流行病學(xué)研究及現(xiàn)有數(shù)據(jù)的欠缺，NAFLD到MAFLD的患病人群、流行病學(xué)變化仍無法得出明確結(jié)論。概念更改應(yīng)建立在對于疾病表型的清晰認知上，關(guān)于這兩種診斷標準未能重疊的這一部分人群，仍需進一步完善相關(guān)病理生理、組織學(xué)及遺傳學(xué)等研究，從而提出更具體及更有意義的疾病亞型。

2.2 疾病認知近些年來非肝病學(xué)者開始意識到NAFLD是一種可與糖尿病及代謝綜合征共存的肝臟疾病。關(guān)于NAFLD的學(xué)術(shù)議題在內(nèi)科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及心臟病學(xué)各大學(xué)科的年會上逐漸增多。盡管如此，大多數(shù)非肝病學(xué)者仍然未能完全意識到NAFLD/NASH的重要性以及在臨床實踐中篩查此類患者的必要性。NAFLD到MAFLD的概念變更，會使得非肝病學(xué)者對于該疾病的認知更為明確，在臨床實踐中篩查具有患病風(fēng)險因素的患者將更為容易［41］。

對于脂肪肝患者而言，MAFLD與其他肝病共存較為常見，以往的NAFLD診斷使得患者對于自身疾病認知存在一定障礙，且對于患者疾病管理亦是一大挑戰(zhàn)。有研究［19，42］證據(jù)表明乙型肝炎和MAFLD共病患者比單獨患有乙型肝炎或是MAFLD的肝損害更為嚴重。最近一項基于乙型肝炎患者的研究提出MAFLD診斷標準在識別更嚴重肝損（脂肪變性、肝纖維化、肝功能異常）患者方面優(yōu)于NAFLD診斷標準［43］。更新后的診斷標準將使得患者人群對于自身疾病認知更為明確。

2.3 臨床診治策略及預(yù)后新的診斷定義提示超重/肥胖、2型糖尿病或多項代謝紊亂的人群更需要警惕脂肪肝的發(fā)生，肝活檢穿刺不再是唯一的診斷金標準，非侵入性的檢測方法在MAFLD的早期篩查更有價值［4］。具體到個體的診斷中，對比以往的排除性標準，MAFLD的診斷標準強調(diào)的是做加法，需要明確是否存在合并如肝炎、酒精濫用、藥物相關(guān)性肝損或其他原因所致的脂肪肝。

MAFLD這一疾病診斷強調(diào)了代謝相關(guān)的多器官表現(xiàn)，不僅僅局限于肝臟損傷。相較于NAFLD患者而言，MAFLD患者的肝臟炎癥損害更嚴重，進展為肝纖維化風(fēng)險更大，具有更高的心血管疾病以及心血管事件的發(fā)病風(fēng)險［35-36］。對于肥胖/超重的MAFLD患者，體質(zhì)量指數(shù)越高，肝臟損害越重；合并糖尿病的MAFLD患者，血糖控制情況與其進展為肝纖維化、肝硬化、肝癌的風(fēng)險相關(guān)［44］。代謝功能障礙的程度與MAFLD肝臟損傷的程度之間具有因果聯(lián)系。對于MAFLD同時合并重度肥胖、2型糖尿病的患者，需重視患者的肝硬化、肝癌以及脂肪性肝炎的評估篩查。對于該類患者，一方面要強調(diào)通過改變生活方式減輕體質(zhì)量；另一方面要通過藥物有效地降低體脂尤其是腹部內(nèi)臟的脂肪含量，有效地改善胰島素抵抗，控制血糖、血脂和血壓，以及應(yīng)用抗炎、保肝等藥物治療［45］。

MAFLD的發(fā)病機制十分復(fù)雜，可能與遺傳易感性和環(huán)境因素之間的動態(tài)相互作用相關(guān)。遺傳因素與環(huán)境、飲食及代謝風(fēng)險因素相互作用，從而導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生及疾病的進展。多項關(guān)于遺傳因素及MAFLD疾病易感性的研究中［46-47］，發(fā)現(xiàn)遺傳變異對疾病發(fā)生發(fā)展的影響可以轉(zhuǎn)化為更精準的臨床管理，對每個MAFLD患者實現(xiàn)個性化診治。

MAFLD強調(diào)代謝紊亂在發(fā)病過程中的地位，降糖、調(diào)脂藥物將可改善MAFLD的肝臟結(jié)局及肝外并發(fā)癥（如心血管事件），倘若針對MAFLD患者的代謝異常進行更早期的干預(yù)，將可能提高脂肪肝藥物治療的有效性和改善臨床預(yù)后［35，48］。

2.4 新藥臨床試驗由于MAFLD疾病譜的異質(zhì)性以及臨床試驗偏移或霍桑效應(yīng)，藥物獲批用于治療MAFLD面臨巨大的挑戰(zhàn)。近些年來隨著對MAFLD發(fā)病的分子機制理解的加深，MAFLD藥物靶點數(shù)量逐步增加。直至2019年年底，在研的作用于MAFLD疾病不同階段的藥物共有196種［33，49］。目前有奧貝膽酸、selonsertid、cenicriviroc、elafibranor等藥物已進入3期臨床試驗階段［50-52］。

基于肯定性標準設(shè)定MAFLD定義，將使研究隊列更具有同質(zhì)性，從而增加檢測靶向治療MAFLD的可能性。國際專家小組提出的MAFLD診斷標準明確簡單，未來將設(shè)計在前瞻性研究中對標準進行臨床驗證，確定該標準可使得臨床試驗患者的招募具有一致性。但需要進一步采取其他措施對MAFLD患者和“非代謝相關(guān)性脂肪肝”患者進行亞型分析［53］。此外，有更多早期試驗正在順利開展中?；谛碌牟±砩頇C制的靶向治療藥物正在開發(fā)中，MAFLD的新藥研發(fā)前途光明。

3 結(jié)論

采用MAFLD取代現(xiàn)有命名NAFLD，無疑有助于認清該病的發(fā)病機制，了解其與代謝異常之間的密切關(guān)系，明確代謝異常在其防治中的重要作用，便于早期篩查和提前干預(yù)，也有助于實施綜合治療，從而助力患者實現(xiàn)更好的預(yù)后。