原發(fā)性灼口綜合征的研究進(jìn)展

李瑩 李清 王璇 周利君 談智

1中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生理教研室及中山大學(xué)疼痛研究中心（廣州 510080）；2廣東省第二人民醫(yī)院口腔科（廣州 510310）；3深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院口腔科（廣東深圳 518019）

灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）是指發(fā)生在口腔黏膜，以燒灼樣疼痛為主要表現(xiàn)的一組疾病。依照發(fā)病原因是否可知，BMS可分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性兩大類。2021年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)將原發(fā)性BMS定義為一種口腔內(nèi)灼燒或感覺異常，每天發(fā)作2 h以上，持續(xù)3個(gè)月以上，且無特異性病因和臨床病變的特發(fā)性疼痛，又稱“舌痛”［1］。該病以舌部為主要發(fā)病部位，也可發(fā)生在唇、腭、頰等部位；疼痛可伴有口干、味覺障礙等癥狀。BMS在普通人群中患病率較低，但隨著年齡增長(zhǎng)而增加，且中年女性多見［2］。其臨床診斷是基于典型臨床癥狀做出的排除性診斷；治療也皆以對(duì)癥為主，如局部阻斷鎮(zhèn)痛、抗精神病相關(guān)的藥物和心理治療以及微量元素補(bǔ)充等。因而，BMS的診斷和治療已成為口腔科最復(fù)雜的難題之一。本綜述擬從近年的臨床研究中系統(tǒng)梳理出BMS的命名歸類演變，再綜合病理變化，結(jié)合問卷調(diào)查、影像學(xué)及血液唾液等多種檢測(cè)結(jié)果，揭示原發(fā)性BMS的可能發(fā)病機(jī)制及其治療，以便更好地理解和管理BMS。

1 BMS命名及其歸類

早期研究顯示BMS主要涉及外周到中樞的神經(jīng)通路病變，故一直被認(rèn)為是一種神經(jīng)病理性疼痛［3］。2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的國(guó)際疾病分類第11版中，基于發(fā)病原因尚無法確定，原發(fā)性BMS被歸于慢性疼痛中新增加的第一大類慢性原發(fā)性疼痛［4］。近年，慢性疼痛被劃分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和可塑性疼痛三類，其中可塑性疼痛是由組織或神經(jīng)系統(tǒng)沒有損傷而引起的神經(jīng)系統(tǒng)敏化所致。有學(xué)者認(rèn)為BMS即符合第三類可塑性疼痛［2］。盡管BMS的歸類有一定的爭(zhēng)議，但新近兩篇國(guó)際德爾菲研究在BMS命名及研究診斷標(biāo)準(zhǔn)指南達(dá)成一定共識(shí)［5-6］：（1）將BMS更名為灼口?。╞urning mouth disorder，BMD）；（2）從診斷標(biāo)準(zhǔn)中去除顯著的情緒困擾和功能障礙；（3）在診斷中增加局部和全身原因的清單。

中華口腔醫(yī)學(xué)會(huì)于2019年12月31日制定并發(fā)布了《灼口綜合征臨床診療循證指南》［7］。該指南繼續(xù)沿用“灼口綜合征（BMS）”，并遵從2018年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)發(fā)布的第三版頭痛國(guó)際分類［8］中基于典型臨床癥狀以及排除性的BMS診斷標(biāo)準(zhǔn)，并制定了26條推薦意見。這是我國(guó)首個(gè)BMS臨床指南，為規(guī)范該病的診療及其研究提供了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，意義深遠(yuǎn)。

2 病理機(jī)制

盡管BMS的病因不清，但臨床的病理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，BMS除了存在潛在口腔局部及痛覺神經(jīng)通路的神經(jīng)病變外，相當(dāng)一部分患者存在抑郁焦慮情緒心理障礙。此外，近年來受新型冠狀病毒（COVID?19）影響的患者出現(xiàn)舌痛的患病率較高［9］，也間接提示機(jī)體免疫力下降或是BMS發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

2.1 神經(jīng)病變神經(jīng)生理學(xué)、心理物理、神經(jīng)病理學(xué)和功能影像學(xué)的研究表明，BMS存在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同層次的神經(jīng)病理性疼痛病變基礎(chǔ)［3］，尤其兩者的功能連接存在障礙［10］。具體如下：（1）口腔黏膜外周小直徑纖維病變（C纖維與Aδ味覺傳入）神經(jīng)病變（定量感覺試驗(yàn)、電味覺測(cè)量、上皮神經(jīng)纖維密度）；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制減弱的跡象（腦干反射記錄、定量感覺試驗(yàn)、神經(jīng)遞質(zhì)正電子發(fā)射斷層掃描）；（3）三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變（瞬目反射記錄、三叉神經(jīng)造影、誘發(fā)電位）。

2.1.1 外周纖維小神經(jīng)病變臨床局部活檢顯示BMS患者舌粘膜最顯著的特征是上皮神經(jīng)纖維密度明顯低于對(duì)照組，且與癥狀持續(xù)時(shí)間呈相關(guān)性。上皮和乳頭下神經(jīng)纖維呈彌漫性形態(tài)改變，反映軸突變性［11］，且與BMS患者舌部冷熱感覺異常、痛覺過敏以及定量感官測(cè)試中感覺閾值增加一致。至此，BMS被認(rèn)為是三叉神經(jīng)小纖維感覺神經(jīng)病變，舌部的淺表活檢可以幫助評(píng)估診斷。此外，BRAUD等［12］研究發(fā)現(xiàn)BMS患者菌狀乳頭和葉狀乳頭區(qū)域味蕾的味覺敏感性受損，電味覺閾值升高，并與痛行為學(xué)視覺模擬量表評(píng)分相關(guān)。這解釋了患者出現(xiàn)味覺障礙的原因，提示BMS中味覺/傷害性感覺存在相互作用。重要的是，BMS患者單純小纖維神經(jīng)病變的征象意味著其可治愈的可能。

2.1.2 TRPV1、P2X3及其與雌激素的關(guān)系瞬時(shí)感受器電位辣椒素受體1（transient receptor poten?tial vanniloid receptor 1，TRPV1）作為各種刺激的整合器在疼痛、瘙癢及皮膚神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮重要作用。YILMAZ等［13］發(fā)現(xiàn)BMS患者上皮的神經(jīng)纖維較少，但TRPV1和神經(jīng)生長(zhǎng)因子陽性纖維卻顯著增加。這與臨床植物制劑辣椒素凝膠的局部應(yīng)用以及辣椒素沖洗劑對(duì)BMS的疼痛癥狀有緩解作用［14］相一致。嘌呤受體P2X3作為一種三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）門控離子通道型受體，主要表達(dá)于痛覺神經(jīng)元中。該受體表達(dá)上調(diào)或活性增強(qiáng)時(shí)疼痛加重，而下降或脫敏時(shí)疼痛會(huì)相應(yīng)減輕［15］。BENENG等［16］首次報(bào)道了BMS患者舌粘膜中P2X3陽性纖維顯著增加，推測(cè)其可能是調(diào)節(jié)傷害感受信號(hào)的關(guān)鍵。

BMS在絕經(jīng)后婦女中最常見，提示BMS是在神經(jīng)保護(hù)性激素減少和壓力激素水平增加情況下，由神經(jīng)毒性因素引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致。雌激素受體廣泛分布在神經(jīng)系統(tǒng)中，是影響感覺和調(diào)控疼痛的最重要激素之一。更年期雌激素濃度的降低會(huì)導(dǎo)致口腔粘膜上皮萎縮變薄、唾液分泌降低以及口腔不適［17］，這些癥狀也與BMS患者口腔黏膜TRPV1和P2X3表達(dá)增高有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法通過下調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子和TRPV1激活的通路以及抑制P2X3和ATP信號(hào)通路而緩解疼痛［18］。綜上所述，雌激素水平降低是BMS發(fā)病的重要因素，可解釋性別驅(qū)動(dòng)的疼痛感知差異；雌激素替代療法以及靶向TRPV1、P2X3可用于治療BMS。

2.1.3 γ?氨基丁酸A型受體γ?氨基丁酸（γ?ami?nobutyric acid，GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)控神經(jīng)元興奮性。GABA受體參與疼痛信號(hào)的處理，是治療慢性疼痛的重要靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)雌性大鼠絕大多數(shù)舌神經(jīng)纖維表達(dá)γ?氨基丁酸A型受體（GABA A）［19］。因此，外周局部或全身聯(lián)合應(yīng)用GABA A激動(dòng)劑苯二氮卓類藥物（如氯硝西泮）通過增強(qiáng)GABA A介導(dǎo)的神經(jīng)抑制而減輕BMS的疼痛［14］，是控制BMS的有效工具。此外，抗驚厥抗癲癇藥加巴噴丁對(duì)BMS有較好的緩解作用也與其“GABA類似物”特性相關(guān)［14］。但BMS中是否存在GABA受體陽性神經(jīng)纖維的受損及其介導(dǎo)燒灼痛的原因都有待進(jìn)一步研究。

2.1.4 青蒿琥酯青蒿琥酯（artemin，ARTN）是一種與痛覺密切相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell derived neurotrophie factor，GDNF）家族的配體。研究［20］發(fā)現(xiàn)ARTN mRNA在BMS患者舌部黏膜中升高；并在2，4，6?三硝基苯磺酸涂抹小鼠舌背誘導(dǎo)的首個(gè)BMS動(dòng)物模型舌部表達(dá)上調(diào)；還揭示ARTN是通過其受體GDNF家族受體α3（GDNF family receptor alpha3，GFRα3）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)增加TRPV1敏感性，從而促進(jìn)傷害性信息的傳遞。這可能是GFRα3/TRPV1和ARTN反應(yīng)纖維參與BMS病理的潛在機(jī)制［21］。上述研究為BMS的治療提供了ARTN?GFRα3信號(hào)靶點(diǎn)。盡管2，4，6?三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的BMS模型有待進(jìn)一步驗(yàn)證，但卻為其后續(xù)臨床前研究邁出了一大步，也為創(chuàng)建其他動(dòng)物模型提供了參考。

2.2 腦結(jié)構(gòu)與功能變化不少神經(jīng)影像學(xué)方法也被用來探查BMS患者腦內(nèi)病變情況。早期通過神經(jīng)遞質(zhì)正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)，BMS患者的基底節(jié)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能減退，表明多巴胺能自上而下抑制不足是神經(jīng)性口面部疼痛的主要觸發(fā)因素［22］。低劑量的抗精神病藥阿立哌唑可能通過維持基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體穩(wěn)定來改善BMS癥狀［23］。功能磁共振成像（functional magnetic res?onance imaging，fMRI）的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMS患者腦內(nèi)與抑郁和焦慮相關(guān)的海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)活動(dòng)均增加，功能連接模式發(fā)生改變［24］；與疼痛關(guān)聯(lián)的腦區(qū)也出現(xiàn)了灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變［25］。大樣本fMRI掃描結(jié)果顯示伴隨情緒障礙的BMS患者雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)體積較低，但該區(qū)域與雙側(cè)杏仁核之間的功能連接性增加，并與患者BMS病情持續(xù)時(shí)間相關(guān)［26］。以上結(jié)果表明，BMS患者的腦內(nèi)出現(xiàn)的調(diào)節(jié)抑郁和焦慮的區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)增加的現(xiàn)象與其他慢性疼痛患者相類似；fMRI可作為檢測(cè)BMS中樞神經(jīng)病變的有效工具。

2.3 三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變通過神經(jīng)生理檢查、熱定量感覺試驗(yàn)、瞬目反射試驗(yàn)和感覺神經(jīng)造影等方法發(fā)現(xiàn)BMS患者存在不同程度的下牙槽神經(jīng)、舌神經(jīng)的感覺缺損和神經(jīng)性疼痛以及瞬目反射異常等現(xiàn)象以及腦干回路損傷，表示BMS存在三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變。這表明BMS還包括亞臨床的舌神經(jīng)、下頜神經(jīng)或整個(gè)三叉神經(jīng)的病變，但臨床上難以與外周型及中樞型病變區(qū)分。同時(shí)，BMS患者常伴有味覺喪失也提示鼓索神經(jīng)功能減退或喪失，進(jìn)而對(duì)三叉神經(jīng)抑制作用減弱，導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛覺敏感［27］。據(jù)此，神經(jīng)生理測(cè)試以及定量感覺試驗(yàn)對(duì)診斷原發(fā)性BMS以及研究其病理生理特征意義重大，可廣泛運(yùn)用到臨床診斷和預(yù)后評(píng)估。

3 情緒與心理因素

除神經(jīng)源性因素外，BMS的發(fā)病還存在心理源性因素［2］?？山Y(jié)合多種問卷調(diào)查去反饋情緒與心理因素的情況，以便正確地辨別診斷及分類。

3.1 問卷調(diào)查BRAUD等［28］采用神經(jīng)病理性疼痛評(píng)估量表（douleur neuropathien 4 Questions，DN4）問卷作為BMS的篩查工具，并證實(shí)BMS是一種神經(jīng)病變的觀點(diǎn)。該結(jié)果被后續(xù)研究結(jié)合采用PainDETECT疼痛量表進(jìn)一步證實(shí)［29］。SEVRAIN等［30］用DN4和醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評(píng)估BMS的神經(jīng)病變和心理因素比例，發(fā)現(xiàn)31%的BMS患者的DN4得分指向神經(jīng)性疼痛，34.3%的患者的HADS總分指向焦慮和抑郁。其余研究采用數(shù)值評(píng)定量表、總疼痛評(píng)定指數(shù)、漢密爾頓抑郁評(píng)定量表和焦慮評(píng)定量表也同樣發(fā)現(xiàn)BMS患者的口腔主訴與焦慮、抑郁癥狀相關(guān)［31］。綜上，不同的神經(jīng)和心理因素的問卷調(diào)查均證實(shí)BMS的發(fā)病存在神經(jīng)與心理兩方面因素。其中DN4和HADS是臨床上易于使用的工具，可用于BMS患者的初步評(píng)估。

3.2 安慰劑效應(yīng)KUTEN?SHORRER等［32］Meta分析顯示，12項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的有6項(xiàng)安慰劑組出現(xiàn)陽性反應(yīng)，且其效應(yīng)達(dá)到了有效藥物療效的72%。盡管這些研究存在一定缺陷，如安慰劑使用缺乏同質(zhì)性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但也從側(cè)面反映心理因素對(duì)BMS進(jìn)程存在一定的影響。

4 體液變化

血液和唾液檢測(cè)也是BMS常用的檢測(cè)手段。血液檢查有利于排除繼發(fā)性BMS，如念珠菌病、甲狀腺功能障礙、微量元素或維生素缺乏等。唾液作為一種高度通用的生物液體，易于無創(chuàng)收集。唾液中細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、酶等分子的變化已被作為多種口腔疾病的生物標(biāo)志物，有助于早期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。

4.1 細(xì)胞因子細(xì)胞因子變化與慢性疼痛密切相關(guān)。血液檢測(cè)顯示BMS患者血漿細(xì)胞因子IL?8增加明顯，并與疼痛和抑郁癥狀相關(guān)［33］。在BMS患者唾液中，致痛細(xì)胞因子IL?6顯著增加［34］。首個(gè)唾液iTRAQ定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL?18、α?烯醇化酶和激肽釋放素?13均顯著增加，可作為潛在有價(jià)值的生物標(biāo)志物［35］。另一研究發(fā)現(xiàn)，與唾液相關(guān)疾病相關(guān)聯(lián)的IL?7，胱抑素5，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19等炎癥生物標(biāo)志物在BMS唾液中有下降趨勢(shì)，而趨化因子CCL?19有升高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，IL?8無變化，提示炎癥生物標(biāo)志物呈現(xiàn)明顯異質(zhì)性。全唾液蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子低親和力受體p75NTR活性增強(qiáng)［37］，這與多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān)，并與BMS口腔黏膜中神經(jīng)纖維密度降低一致。最新唾液蛋白組學(xué)研究證實(shí)BMS存在應(yīng)激系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)等重要途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)變化，并首次提出卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白25與BMS相關(guān)［38］。盡管尚無細(xì)胞因子在BMS發(fā)病中作用的直接證據(jù)，但其紊亂提示介導(dǎo)疼痛慢性化的低水平炎癥［39］是BMS發(fā)病相關(guān)聯(lián)。

4.2 黏蛋白黏蛋白是唾液中的主要成分，不僅能阻止病原菌侵入黏膜表面，其聚糖成分還參與唾液黏彈性的維持，對(duì)正常粘膜物理功能的完整性有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)BMS患者唾液中的黏蛋白1升高，與增加的心理壓力有關(guān)［40］，也與唾液中的壓力相關(guān)孕酮水平成正相關(guān)［41］。唾液蛋白質(zhì)的O?糖基化作為一種重要的翻譯后修飾，參與諸多生理、炎癥和癌癥等過程，從糖基化入手尋找生物標(biāo)志物將更具有針對(duì)性和特異性。黏蛋白7正是一種唾液中發(fā)現(xiàn)的高度糖基化黏蛋白，其低聚糖路易斯寡糖?X抗原（sialyl Lewis?X，SLeX）在BMS患者唾液中減少［36］，可能是導(dǎo)致患者清除口腔細(xì)菌的能力降低及明顯口干感的重要原因。此外，BMS中黏蛋白7及其SLeX表位的變化可能與低水平的慢性炎癥如趨化因子19和CX3C趨化因子配體1相關(guān)。據(jù)此，黏蛋白及其糖基化有望成為BMS的生物學(xué)標(biāo)志。

體液檢測(cè)對(duì)于探尋BMS生物學(xué)標(biāo)志物很有幫助，但檢測(cè)結(jié)果的異質(zhì)性問題限制了其應(yīng)用。體液檢測(cè)的異質(zhì)性與BMS本身是基于排除診斷息息有關(guān)，這涉及到患者狀態(tài)、疾病亞分類、進(jìn)程，低水平的慢性炎癥或非炎癥驅(qū)動(dòng)的不同病因。此外，還與BMS的局部病變?yōu)橹饕约翱谇画h(huán)境的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性以及檢測(cè)方法差異性有關(guān)。因此，后續(xù)的研究不僅要重點(diǎn)關(guān)注BMS分組的一致性，還需闡明生物學(xué)標(biāo)志與BMS的關(guān)聯(lián)。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尤其蛋白質(zhì)精準(zhǔn)鑒定方面也還有很多發(fā)展的空間，實(shí)現(xiàn)BMS生物標(biāo)志物用于臨床診斷治療還有一段路要走。

5 治療性診斷

上述BMS的神經(jīng)、精神以及體液等病變也可以通過循證醫(yī)學(xué)的治療得以證實(shí)。臨床上，所有患者均可接受鎮(zhèn)痛治療，正如SILVESTRE等［42］綜述分析顯示，外周型BMS患者可從局部治療中獲益，如外周利多卡因阻滯和外用氯硝西泮或辣椒素；而中樞型BMS對(duì)局部治療沒有反應(yīng)，通常與精神共病（抑郁或焦慮）有關(guān)，可被抗抑郁藥物（如度洛西汀、阿米替林）、抗癲癇藥物（如苯二氮卓類和加巴噴?。┗蚍乔秩胄陨窠?jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)（如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或多巴胺能藥物）得以調(diào)節(jié)和改善。因此，臨床通過治療診斷性去幫助辨別和診斷BMS外周和中樞2個(gè)神經(jīng)病變亞類也很有意義。

6 結(jié)論與展望

BMS發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，存在外周和中樞神經(jīng)病變以及情緒和精神障礙，因而其臨床診斷和治療具有極大的挑戰(zhàn)。目前，BMS相關(guān)研究存在著以下三個(gè)方面的問題：（1）定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)以及轉(zhuǎn)歸指標(biāo)并未統(tǒng)一；（2）BSM發(fā)病率不高，相關(guān)研究存在樣本量較小、質(zhì)量低等問題；（3）缺乏合適的動(dòng)物模型，難以深入探討機(jī)制。因此，未來研究一方面需要通過加強(qiáng)多中心合作與交流，增強(qiáng)專家共識(shí)去規(guī)范統(tǒng)一BMS的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及其分類。另一方面，隨著更多靈敏檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，通過增加客觀性結(jié)局指標(biāo)等去規(guī)范開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究來識(shí)別新的生物標(biāo)志物，并驗(yàn)證它們?cè)诳谇患膊〉脑\斷和/或預(yù)后中的作用。此外，還應(yīng)積極探索并創(chuàng)建出模擬BMS的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型來進(jìn)行深入的機(jī)制研究并結(jié)合臨床得以轉(zhuǎn)化和開發(fā)。