子癇前期凝血生化及相關(guān)指標研究進展

毛冰昆 吳雪 姜亞倩 盧克新

子癇前期（PE）指孕20 周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿或不伴蛋白尿的多臟器功能損害[1]，其發(fā)病機制包括血管內(nèi)皮細胞功能障礙、滋養(yǎng)細胞重鑄不足、免疫炎癥學說、遺傳學說、胎盤缺血缺氧等多種因素[2]。PE 病情進展迅速，嚴重威脅母兒健康，可導致胎盤早剝、腦血管意外、胎兒生長受限、胎死宮內(nèi)、HELLP 綜合征、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、新生兒窒息、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局[3]。及早診斷和干預可改善母嬰預后，是近年來產(chǎn)科醫(yī)師研究的熱點問題。子癇前期孕婦凝血及生化相關(guān)指標改變可盡早反映病情發(fā)展變化，為臨床醫(yī)師診斷及干預提供參考依據(jù)。本文就凝血四項、血栓彈力圖、D-二聚體等凝血相關(guān)指標及血脂代謝、肝功、腎功等生化相關(guān)指標研究進展綜述如下。

1 凝血四項

正常妊娠期間，孕婦激素水平變化及凝血因子增加使血液處于生理性高凝狀態(tài)，為保證胎盤循環(huán)和器官灌注，這種生理性高凝狀態(tài)通過凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)保持動態(tài)平衡[4]，以維持血液凝固性，預防產(chǎn)后出血。血管內(nèi)皮受損所致機體凝血功能紊亂是子癇前期重要發(fā)病機制[5]，最直接體現(xiàn)為病理性高凝狀態(tài)致局部微血栓形成，胎盤等重要臟器被微血栓所阻斷，導致機體缺血缺氧，子宮胎盤循環(huán)血流灌注異常[6]。凝血四項是評估機體凝血狀態(tài)常用指標，凝血酶原時間（PT）反映外源性凝血途徑，經(jīng)組織因子Ⅲ與凝血因子Ⅶ結(jié)合形成凝血酶原酶復合物，其水平變化反映凝血酶原、纖維蛋白原活性[6]。活化部分凝血活酶時間（APTT）反映內(nèi)源性凝血途徑，與凝血因子Ⅻ、Ⅸ、Ⅷ相關(guān)[7]。凝血酶時間（TT）反映纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白所耗時間，與纖溶、抗凝緊密聯(lián)系[8]。纖維蛋白原（FIB）是機體凝血過程的最后通路，具有促進血小板聚集的作用，使血液黏稠、血流變緩[9]。有學者對366 例子癇前期孕婦研究顯示，PE 組孕婦PT、APTT、TT、FIB 于孕早期變化不明顯，于孕晚期明顯縮短[5]。Chen 等[10]研究顯示，F(xiàn)IB 降低是重度子癇前期的獨立危險因素，對其預測作用靈敏度、特異度均較高，動態(tài)監(jiān)測凝血指標可預測及早期診斷子癇前期。

2 D-二聚體

D-二聚體是在凝血因子ⅩⅢ作用下，交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)生的特異性產(chǎn)物[11]，其水平高低反映凝血纖溶雙激活形式，既提示纖維蛋白沉積，也反映其分解[12]。D-二聚體濃度與機體繼發(fā)性纖溶亢進相關(guān)，可用于評價血栓前狀態(tài)或纖維蛋白溶解狀態(tài)[13]。子癇前期患者胎盤缺血缺氧，滋養(yǎng)細胞進入血液循環(huán)，產(chǎn)生凝血活酶，凝血系統(tǒng)被激活后產(chǎn)生大量纖維蛋白，啟動繼發(fā)性纖溶，從而纖維蛋白降解形成D-二聚體[14]。顏蕓等[12]對136 例子癇前期患者研究顯示，PE 組D-二聚體濃度高于正常組，重度PE 組濃度高于輕度PE 組，且重度PE 組發(fā)病孕周更早。表明D-二聚體與病情嚴重程度呈正相關(guān)，對子癇前期有預測作用。司徒翠瑤等[5]研究顯示，子癇前期組孕婦D-二聚體水平于孕晚期成倍增長，較正常組升高約3 倍。提示子癇前期患者因病理性高凝狀態(tài)產(chǎn)生大量纖維蛋白，導致繼發(fā)性纖溶亢進。因此，D-二聚體可作為繼發(fā)性纖溶亢進的特異指標，對PE 的診斷及治療有重要的指導作用。

3 血栓彈力圖

子癇前期由于全身血管痙攣，血管內(nèi)皮損傷導致凝血功能激活、病理性高凝狀態(tài)、繼發(fā)性纖溶亢進，易形成微血栓，最終導致肝腎供血不足、血小板消耗，引起出血、栓塞等凝血系統(tǒng)異常[15]，凝血級聯(lián)反應是PE 重要致病因素。臨床上常規(guī)檢測凝血功能可早期診斷PE 并指導治療，但常規(guī)凝血指標只能反映部分凝血過程，無法將整個血栓形成過程完整表現(xiàn)[16]。血栓彈力圖（TEG）可以完整反映出人體內(nèi)血塊形成與降解的全過程，即凝血開始至凝血因子激活、血小板和纖維蛋白原聚集及最后纖維蛋白溶解的全貌[17]。其主要參數(shù)包括：（1）反應時間（R 值）指凝血因子激活至第一塊纖維蛋白形成所需時間，反映凝血因子的作用，R 值縮短與PT縮短相一致[18]。（2）凝血時間（K 值）指R 值終點至TEG 圖幅達20 mm 所需時間，反映凝血塊形成速率和纖維蛋白原功能[19]。（3）最大振幅（MA值）反映血凝塊形成的強度及穩(wěn)定性，代表血小板（PLT）的聚集功能及纖維蛋白含量。其主要受血小板和纖維蛋白兩個因素影響，其中PLT 影響因素大，PLT 質(zhì)量或數(shù)量發(fā)生異常使MA 值發(fā)生變化[18]。（4）凝血綜合指數(shù)（CI 值）是對凝血全過程綜合指標的評價。（5）凝固角（α 角）反映纖維蛋白原功能，與血凝塊形成速率相關(guān)，其水平升高代表FIB 功能亢進[19]。有研究報道，PE 早期血小板水平正常時，血液呈高凝狀態(tài)，與正常組比較，TEG 中R 值增大，CI 值、α 角減低；當PLT 小于100×109/L 時，血液呈低凝狀態(tài)，R 值、K 值增加，CI 值、α 角、MA 值降低，表明TEG 可準確反映血小板減少及正常時的凝血狀態(tài)，對子癇前期診斷治療及預后有重要意義[19]。

4 肝功相關(guān)指標及血同型半胱氨酸

子癇前期病理變化分兩階段，第一階段為胎盤淺著床致灌注異常，第二階段為血管內(nèi)皮損傷致肝腎等器官損傷[20]。PE 患者全身血管痙攣導致肝小動脈痙攣，肝細胞缺血腫脹，肝細胞膜通透性增高，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平升高[21]。有學者研究顯示，子癇前期組AST、ALT 水平均高于對照組，且隨著病情加重，肝功能損傷加重；AST 是妊娠中期子癇前期發(fā)病的獨立危險因素[22]。蘇秀紅[23]對226 例妊娠期高血壓患者的研究發(fā)現(xiàn)，總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）隨著病情加重，其水平呈降低趨勢；重度子癇前期患者，部分蛋白隨尿液丟失，機體因營養(yǎng)不良導致肝臟合成白蛋白水平減退。血同型半胱氨酸（Hcy）為一種含硫氨基酸，是半胱氨酸和甲硫氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物。當葉酸或維生素B12代謝障礙時，會導致高同型半胱氨酸血癥，其與子癇前期、胎兒生長受限、低出生體重兒及心血管疾病的發(fā)生有關(guān)[13]。岳建宏等[24]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期組Hcy 水平高于正常組；且病情越嚴重，其水平增高越明顯。血Hcy 水平升高與血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，加重PE 病情進展。

5 脂代謝水平

脂質(zhì)代謝在妊娠期間發(fā)生較大變化，早期為合成代謝狀態(tài)，以儲備脂肪；晚期為分解代謝狀態(tài)，以滿足胎兒生長發(fā)育，此為生理性高脂血癥。子癇前期患者多存在脂代謝紊亂，表現(xiàn)為甘油三酯（TG）、游離脂肪酸、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）等生成明顯增加，超出調(diào)節(jié)范圍[25]。TG不僅是機體供能物質(zhì)，也是促進動脈粥樣硬化形成的高危因子；TC 在甾體激素合成中發(fā)揮作用；高密度脂蛋白（HDL）將膽固醇運送至肝臟進行合成，具有抗動脈粥樣硬化、抗氧化應激的作用，與心血管疾病發(fā)生呈負相關(guān)；LDL 將內(nèi)源性膽固醇運送至肝外組織，參與粥樣斑塊形成[26]。TG、TC、LDL的增加可使脂質(zhì)過氧化物（LPO）增多，LPO 增多產(chǎn)生的自由基使血管內(nèi)皮細胞損傷，抑制前列腺素合酶，使前列環(huán)素2 減少，血栓素A2 增多，導致血管收縮痙攣，促進PE 發(fā)生[27]。研究顯示，PE 患者妊娠晚期TG、TC、LDL 水平均顯著升高，HDL水平顯著降低；TG 每升高1 個單位，PE 發(fā)病風險增加1.5 倍[28]。孕期監(jiān)測血脂水平的變化可警惕子癇前期的發(fā)生，減少母兒并發(fā)癥。

6 腎功相關(guān)指標

正常妊娠狀態(tài)下，腎血流量及腎小球濾過率增加，腎小管重吸收能力下降，血液中肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）及尿酸（UA）水平降低[29]。子癇前期發(fā)生時，腎臟為最先受累臟器，腎小球受損，蛋白尿形成[30]。PE 導致腎內(nèi)細小動脈痙攣，內(nèi)皮細胞腫脹，纖維素沉積于內(nèi)皮細胞，腎血流量及腎小球濾過率減低，從而血液中BUN、Scr 水平升高[29]。PE 患者胎盤缺血缺氧，糖酵解增強，使乳酸增加，競爭性抑制近端小段排酸能力，使UA 排除減少，血液中UA 升高[31]。陳淑琴等[32]對200 例重度子癇前期患者生化指標研究顯示，重度子癇前期組BUN、Scr 及UA 水平高于正常組，且早發(fā)型組升高更明顯。有學者研究，尿酸水平升高的孕婦發(fā)生子癇前期風險為尿酸水平正常孕婦的1.8 倍，血清UA＞359.4 μmol/L 提示重度子癇前期風險升高[33]。可見腎功能異常改變對子癇前期診斷有參考價值。綜上所述，子癇前期是一種多因素多通路全身性疾病，隨著對其發(fā)病機制的深入研究，凝血功能紊亂、脂代謝異常、肝腎功能異常是PE 發(fā)病過程中的重要環(huán)節(jié)。不良妊娠結(jié)局發(fā)生率隨子癇前期病情加重而增加。為了避免意外情況的發(fā)生，及時對其做出診斷及治療是非常必要的。凝血四項、D-二聚體、血栓彈力圖、脂代謝水平、肝腎功等相關(guān)指標對子癇前期的預防、早期診斷、病情嚴重程度、治療及判斷病情預后具有一定的臨床價值。對上述凝血生化指標進行相關(guān)分析，盡早識別高危孕婦可改善母嬰預后。