糖尿病致認(rèn)知功能障礙的研究進展

韋舒婷 李娟

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見的病程長、難治愈、需長期用藥維持的終生疾病，是成人死亡的前十大原因之一。由于城市化進程的深入、人口老齡化的加劇及生活方式的不斷變化，DM 的患病率逐年上升。2019 年全世界DM 患者已達(dá)4.63 億人，預(yù)計到2030 年將總體增加25%。其中，1 型糖尿 病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）占比較少，90%以上的成年人DM 為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）。同時研究表明，在T2DM 患者中存在認(rèn)知功能障礙的人群遠(yuǎn)多于血糖正常者[1]。T2DM 是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的重要因素。有學(xué)者建議將糖尿病認(rèn)知功能障礙稱為“3 型糖尿病”[2]。

1 糖尿病認(rèn)知功能障礙的臨床表現(xiàn)

認(rèn)知功能障礙可由多種原因?qū)е拢饕憩F(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶、智力、理解力和執(zhí)行力的下降、注意力不集中等，同時還可伴有不同程度的精神癥狀。其中，不同類型DM 患者認(rèn)知領(lǐng)域的損傷也存在一定差異[3-4]，T1DM 和T2DM 都與注意力和執(zhí)行能力下降有關(guān)，但T2DM 患者經(jīng)常在學(xué)習(xí)和記憶方面表現(xiàn)不佳，而這些領(lǐng)域的缺陷在T1DM 中很少見。

2 糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病因素

2.1 血糖失調(diào) 血糖水平過高或過低都會引起大腦功能障礙。既往研究證實，當(dāng)反映近期血糖水平的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于較高水平時，其學(xué)習(xí)和記憶能力往往較差，二者呈負(fù)相關(guān)[5]。當(dāng)血糖水平過高時，機體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，體內(nèi)抗氧化物質(zhì)減少，清除氧自由基的各種酶的活性降低，產(chǎn)生大量的活性氧自由基，同時，由于腦組織抗氧化酶相對較少，從而加速神經(jīng)元的老化和壞死，加快了神經(jīng)元損傷的進程。有研究結(jié)果顯示，T2DM 患者體內(nèi)由于發(fā)生了非酶糖基化反應(yīng)而存積了大量的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs），AGEs 及其受體（RAGE）介導(dǎo)的活性氧（ROS）有直接損害神經(jīng)的作用[6]。此外，還會增加腦內(nèi)淀粉樣蛋白β（Aβ）的合成，從而導(dǎo)致Aβ的沉積和tau 的過度磷酸化，最終導(dǎo)致斑塊的形成和神經(jīng)纖維纏結(jié)，加重腦損傷[7]。

與高血糖水平相比，低血糖對認(rèn)知功能的損傷往往被忽略。雖然低血糖更常見于T1DM 的病程中，但是既往研究表明，在T2DM 的治療過程中低血糖的情況也常有出現(xiàn)[8]。葡萄糖是大腦組織的主要能源物質(zhì)，中度低血糖損害神經(jīng)功能，嚴(yán)重的低血糖會在易感神經(jīng)元中引發(fā)氧化應(yīng)激和聚ADP 核糖聚合酶-1（PARP-1）的激活，造成神經(jīng)元不可逆性損傷，進而出現(xiàn)認(rèn)知障礙，即使在血糖正?；笠部蓪?dǎo)致神經(jīng)元死亡[9-10]。一項動物實驗表明，低血糖造成的神經(jīng)損傷主要位于海馬體齒狀回、海馬體CA1 區(qū)和顆粒細(xì)胞區(qū)域，從而使學(xué)習(xí)及記憶功能受損[11]。因此，對于T2DM 的患者來說，控制血糖水平處于正常范圍是至關(guān)重要的。

2.2 胰島素抵抗和不足 既往研究表明，胰島素通過血腦屏障與腦組織中的胰島素受體結(jié)合，參與調(diào)控乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，從而影響認(rèn)知功能。一些研究表明，認(rèn)知功能障礙的患者顯示出以高胰島素血癥和胰島素抵抗為特征的外周血糖調(diào)節(jié)改變[12]。在許多與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的病理生理學(xué)過程中，當(dāng)組織對胰島素的作用無反應(yīng)并通常伴有代償性的外周高胰島素血癥時，就會發(fā)生胰島素抵抗綜合征，其具有獨立危害作用。更準(zhǔn)確地說，全身性高胰島素血癥或胰島素抵抗會影響胰島素受體和/或胰島素受體底物介導(dǎo)的Akt 信號傳導(dǎo)，從而使糖原合酶激酶-3（GSK-3）活化，通過使Aβ 升高和tau 磷酸化增加，最終促使神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成[13-14]。此外，胰島素還可通過與Aβ 競爭胰島素降解酶（insulin degrading enzyme，IDE）的降解，從而使Aβ 在腦內(nèi)蓄積。

胰島素不僅參與調(diào)解葡萄糖產(chǎn)生和利用之間的平衡，還與胰島素樣生長因子-1 結(jié)構(gòu)類似，對神經(jīng)細(xì)胞起到營養(yǎng)作用。因此當(dāng)胰島素分泌不足時，會加速神經(jīng)細(xì)胞的老化，發(fā)生認(rèn)知功能障礙[15-16]。

2.3 其他因素

2.3.1 高血壓因素 高血壓是T2DM 患者發(fā)生心血管疾病的重要因素。Geijselaers 等[17]研究表明，T2DM 的患者中，與不患有高血壓的患者相比，高血壓共病的患者其學(xué)習(xí)和記憶功能損害更為嚴(yán)重。這可歸因于長期的血壓升高引起大腦毛細(xì)血管病變和粥樣硬化斑塊的形成，使大腦血流灌注降低，神經(jīng)元變性和死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。同時，Abdelkader 等[18]一項動物實驗表明，替米沙坦可以緩解大鼠的認(rèn)知功能障礙。Gao 等[19]研究表明，替米沙坦可以通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ預(yù)防學(xué)習(xí)和記憶缺陷的影響。

2.3.2 血脂異常因素 T2DM 患者伴有糖脂代謝紊亂，導(dǎo)致大量自由基在體內(nèi)產(chǎn)生及蓄積，此時機體氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯，抗氧化系統(tǒng)功能減弱，從而引起微血管病變和血液流變學(xué)改變，并使血管壁增厚，乃至閉塞，最終引起大腦組織缺血、缺氧及神經(jīng)髓鞘脫失改變等[20-21]。一項韓國全國性的隊列研究表明，總膽固醇濃度的變異性與認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險有關(guān)[22]。而一項來自中國的病例對照研究文獻[23]也同樣支持此觀點。

2.3.3 腦血管因素 T2DM 患者伴有慢性高血糖狀態(tài)和AGEs 的蓄積導(dǎo)致大腦血管形成動脈粥樣硬化斑塊、動脈內(nèi)膜增厚及鈣化，導(dǎo)致腦血管反應(yīng)性受損、腦血管狹窄、腦血流紊亂，造成大腦血流灌注不足及腦組織基礎(chǔ)代謝率減慢，引起腦皮質(zhì)萎縮、腦白質(zhì)纖維束的神經(jīng)髓鞘脫失等腦白質(zhì)病變，從而影響認(rèn)知功能。嚴(yán)重者形成多發(fā)性或局部缺血性腦梗死。有研究表明，認(rèn)知功能障礙受腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度的影響[24]。

2.3.4 炎癥因素 越來越多的證據(jù)表明認(rèn)知障礙與全身免疫激活有關(guān)。Sluiman 等[25]研究表明，血清促炎細(xì)胞因子水平升高，例如白細(xì)胞介素-6（IL-6），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）的升高導(dǎo)致整體認(rèn)知受損及特定功能的損害，例如處理速度和執(zhí)行功能及抽象推理能力均與炎癥改變特別相關(guān)。當(dāng)受到外周刺激時，大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞將被激活，產(chǎn)生大量的促炎細(xì)胞因子，并將其排送到神經(jīng)環(huán)境中，從而導(dǎo)致大腦的結(jié)構(gòu)和功能障礙，例如海馬萎縮和黑質(zhì)活性增加[26]，兩者都與認(rèn)知缺陷有關(guān)。

此外，年齡、性別、遺傳易感性、體重與T2DM 患者的認(rèn)知功能狀況有關(guān)。既往研究表明，老年、女性、超重或肥胖[27]、攜帶載脂蛋白Eε4（ApoEε4）等位基因[28]的T2DM 患者認(rèn)知功能較差的危險因素，其次，不良生活習(xí)慣例如吸煙、飲酒等也可導(dǎo)致糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生。同時，由于T2DM 是終生疾病，許多患者長期處于焦慮、抑郁狀態(tài)，有研究表明，抑郁也是T2DM 患者認(rèn)知障礙的常見影響因素[29]。

3 T2DM伴認(rèn)知功能障礙的防治

在T2DM 早期應(yīng)及時診斷，采取相關(guān)的干預(yù)措施，積極控制血糖、血脂、血壓，改善胰島素抵抗，降低氧化應(yīng)激。從生活方式上來看，應(yīng)戒煙限酒，堅持體育鍛煉，低鹽低脂科學(xué)飲食，增加葉酸的攝入，保持健康體重，不僅有助于改善血糖，同時也能預(yù)防認(rèn)知功能障礙。從藥物治療上來看，鈣離子拮抗劑可以通過下調(diào)胰島素水平，從而減少腦組織中超氧陰離子的產(chǎn)生，有效改善認(rèn)知功能障礙的癥狀；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可降低腦組織中的AGEs 含量，發(fā)揮其抗脂質(zhì)過氧化的作用，從而減少T2DM 患者發(fā)生腦損傷等。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，T2DM 導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的機制涉及血糖水平過高或過低、胰島素抵抗或胰島素不足、高血壓、脂代謝異常、腦血管損傷及血清促炎細(xì)胞因子水平過高等方面，引起認(rèn)知功能下降的神經(jīng)病理機制復(fù)雜，目前尚無根治的療法。據(jù)統(tǒng)計，DM患病率呈逐年增高的趨勢，糖尿病認(rèn)知功能障礙對人們生活質(zhì)量的影響及其給家庭帶來的沉重負(fù)擔(dān)不容小覷。應(yīng)在DM 早期就及時診斷，采取相關(guān)的干預(yù)措施，以實現(xiàn)預(yù)防或延緩DM 及糖尿病認(rèn)知功能障礙進展的最大可能性。